Utilisation de modèles mécanistiques pour lanalyse et la préparation des essais : exemple de limmunothérapie chez les patients infectés par le VIH Rodolphe.

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    03-Apr-2015

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  • Utilisation de modles mcanistiques pour lanalyse et la prparation des essais : exemple de limmunothrapie chez les patients infects par le VIH Rodolphe Thibaut INSERM U897 Epidmiologie et Biostatistique , Universit Bordeaux Segalen ISPED, CHU de Bordeaux USMR, Bordeaux, France
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  • Remerciements Biostatistique Julia Drylewicz Daniel Commenges Immunologie Yves Levy Michael Lederman Irini Sereti Cytheris Stphanie Beq Thrse Crough
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  • Contexte Restauration immunitaire chez les patients infects par le VIH-1 potentiellement incomplte et/ou lente Interventions immunologiques en complment du traitement antirtroviral Vaccins thrapeutiques Immunothrapies
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  • Contexte Chez les patients infects par le VIH Association entre immunodpression et IL-7 (e.g. Napolitano NM 2001) Association entre restauration et IL-7 (e.g. Rajasuriar JID 2010) Effets de lIL-7 de la thymopoise (Mackall Blood 2001) de la prolifration priphrique (Fry Blood 2001) de la survie (Seddon NI 2003)
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  • Contexte (Levy JCI 2009)
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  • Design Phase I/IIa randomized placebo controlled, single- blind inter-patient dose escalation study 8 patients to CYT107 (glycosylated rhIL-7) and 2 patients to placebo at each of 3 dose levels (10, 20, and 30 g/kg) = 30 patients x 11 measures/pt
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  • Evolution des T CD4+
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  • Evolution des T CD4+Ki67+
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  • Questions La dynamique des T CD4+ peut-elle tre explique seulement par laugmentation de prolifration priphrique? Quelle dose dIL-7 faut-il donner chez un patient ayant 300 CD4+/L pour passer >500 CD4+/L au bout de 12 mois? Combien de fois faudrait-il rpter les injections dIL-7 pour permettre un patient de rester avec des CD4+>500/L?
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  • Questions Dans un essai de phase II/III peut-on utiliser des injections de maintenance bases sur une seule injection plutt que trois? Quel est le nombre de sujets ncessaire pour un critre de temps pass au dessus de 500 CD4/L?
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  • Comment rpondre? Modle descriptif ? Rgression multivarie avec polynomes ou splines Mais interprtation? Validit externe? Une autre approche : Modle mcanistique
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  • Modle mathmatique IL-7
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  • Modle mathmatique
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  • Modification du taux de prolifration
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  • Modification du taux de survie
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  • Modle statistique Effets alatoires Modle dobservation
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  • Estimation des paramtres Principe Rsolution numrique du systme dquations diffrentielles Intgration sur les effets alatoires Optimisation Mthodes disponibles Marquardt (EMRODE pour Estimation in Models with Random effects based on Ordinary Differential Equations) SAEM (Monolix) Approche Baysienne (WinBugs) FOCE (NONMEM)
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  • Estimations avec une modification de la prolifration IL-7 =3.2 =1 =0.16= 0.03
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  • Effet linaire sur la prolifration
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  • Trajectoires prdites vs observes (prolifration modifie uniquement)
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  • Estimations avec une modification de la prolifration et survie IL-7 =12 =1 =0.22=0.063 (avt IL7) =0.057 (ap IL7)
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  • Trajectoires prdites vs observes (taux de prolifration et survie)
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  • Trajectoires prdites et observes : comparaison des modles Modification de la prolifration (AIC 168) Modification de la prolifration et survie (AIC 136)
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  • Conclusion 1 La dynamique des T CD4+ peut-elle tre explique seulement par laugmentation de prolifration priphrique? Non, diminution du taux de perte des CD4 aprs lIL-7 (augmentation de la survie) Rsultats confirms sur la population de cellules CD4 naives Rsultats confirms sur les donnes dun autre essai de phase 1 (rh-IL7)
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  • Prdictions Principe Utilisation des valeurs de paramtres obtenues dans la premire tape Simulation des trajectoires des marqueurs selon diffrents scnarios Calcul du nombre dinjections attendues et du temps pass au dessus de 500 CD4/L pour un futur essai Exploration de la possibilit de raliser une seule injection au lieu de trois lors de la rptition des injections
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  • Prdictions Prdictions pour une stratgie de maintenance >500 CD4/L pendant 24 mois: Nombre dinjections: 2 3 cures Temps pass au dessus de 500 CD4/L: 11 17 mois
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  • Prdictions Prdictions pour la rptition en une seule injection selon diffrents scnarios
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  • Limites Complexit des mthodes et des outils Amlioration de laccessibilit en cours Identifiabilit des paramtres Mais de plus en plus de donnes Importance des hypothses biologiques potentiellement trs fausses Pertinence de lapproche valuer en fonction du contexte
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  • Conclusion Modlisation mcanistique applique en pidmiologie clinique: Outil de comprhension et de quantification des effets IL-7 exogne = PROLIFERATION > SURVIE > THYMOPOIESE Outil de prdiction Individuel Population
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  • Merci

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