Über die Bedeutung der Bluteiweisse für die Senkungsreaktion der roten Blutkörperchen

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    26-Sep-2016

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  • Acta Medica Scandinavica. Vol. LXXXV, fasc. VI, 1935.

    Aus der inneren Abteilung des Allgemeinen Krankenhause s zu Jonkoping (Schwcden).

    Uber die Bedeutung der Bluteiweisse fur die Se nkungsreaktion der roten Blutkorperchen.'

    VOll

    E. K Y L I N .

    Schon Fahraeus, der 1917 die erhohte Senkungsgeschwiiidifkeit der roten Blutkorperchen ]lei gewissen krankhaften Zustanden wiederentdeckte, brachte diese Senkungsreaktion in Verbindung rnit dem Gehalt des Blutes an verschiedenen Eiweisspartikeln. In seiner grossartigen Arbeit im Jahre 1921 legt Fihraeus Unter- suchungen vor, die zeigen, dass die Senkungsreaktion in reincn Fihrinogenlosungen iiberaus schneller als in Globulinlosungen uncl in reinen Globulinlosungen bedeutend schneller als in reinen Albuminlosungen ist. Fihraeus ist geneigt, die erhohte Senkungs- geschwindigkeit bei krankhaften Zustanden auf eine, wie er es nennt, Globulinvermehrung zuruckzufiihren, womit er eine Zunahme des Fibrinogens und des Globulins ini Blute meint. Aus Fihraeus' Untersuchungen geht hervor, dass in reinen, durch Fallung rnit 27 %-iger Ammonsulfatlosung aus Pferdeserum gewonnenen Fibri- nogenlosungen die Senkungsreaktion in einer l X-igen Losung = 10 mm/l Stunde ist und in einer 2 %-igen Losung = 51 mm ist. In einer reinen, durch Fallung mit gleicher Menge gesattig- ter Amrnonsulfat gewonnenen Globulinlosung ist die Senkungs- geschwindigkeit in einer 3.2 %-igen Losung = 4 mm, in einer 4.2 yo-igen = 19 mm und in einer 5.3 %-igen = 48 mm. In reinen Albuminlosungen ist die l-stundige Senkungsreaktion erst in einer 5 %-igen Losung messbar, wo sie = 1 mm ist. In einer 6.3 %-igen Losung ergibt sie nach 1 Stunde 4 mm.

    1 Bei der Redaktion am 3. Mai 1935 eiiigegangen.

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    Wahrend der ersten Jahre nach der Veroffentlichung der epocheniachenden Arbeit Fhhraeus beschaftigten sich eine grosse Anzahl Forscher niit Untersuchungen iiber die Bedeutung der Bluteiweisse fur die Senkungsreaktion. Man beschaftigte sich zunachst mit Unlersuchungcn iiber den Gehalt des Blutes an Fibrinogen und Globulin bei Individuen mit verschiedener Geschwindigkcit dcr Senkungsreaktion. Hierbei konnten gewisse Forscher, wie Scki, Holzweissig, Murakami-Yamaguchi, Wester- gren, Theorcll und Widstrom u. a. m. eine gewisse Parallele zwischen der Senkungsgescliwindigkeit und der Fibrin-Globulin- zunahme des Blutes feststellen. Andere Forscher dagegen, wie Pinner-Knowlton-Kelly, leugneten das Vorkommen jeder Korrela- tion zwischen Senkungsgeschwindigkeit und Globulinvermehrung im Blute, oder pointierten besonders das Fehlen an Parallele zwischen den fraglichen Grossen. Gewisse andere Forscher, wie Musa, Salomon, Uyeno, Scheurlen, Hervig u. a. konnten zwar eine gewisse Parallele zwischen Globulinzunahme des Blutcs und der Senkungsreaktion feststellen, aber die Parallele war sehr unvoll- standig. Bodon fand einen gewissen Zusammenhang zwischen der Vermehrung der grobdispersen Eiweisspartikeln und der Senkungs- reaktion, die Parallele war jedoch mangelhaft. Reiche und Reiche- Fretwurst veroffentlichten umfangreiche Untersuchungen, worin sie die Auffassung aussern, dass vdie Fraktionen im Plasmaeiweiss und im Verhaltnis zu einander sind nicht fur die Erythrozythen- sedimentation in erster Linie massgebend)). Derselben Auffassung war Nitschke.

    Andere Forscher, die die letzten Jahre eine entgegengesetzte Auffassung vertreten, sind Greisheimer-Jonson-Ryan, welche einen deutlichen Zusammenhang zwischen Senkungsreaktion und Globulinzunahme fanden. Atzeni Tedesco, Tsunekawa, Jones stellten ein Verhaltnis zwischen Senkungsreaktion und Fibrinogen. fest, aber vermissten ein ahnliches zwischen Senkungsreaktion und Globulin. Hantschmann-Steube fanden bei Untersuchungen eines Tuberkulosematerials keine Parallele zwischen Senkungs- reaktion und Globulinzunahme, bei einem aus anderen Krankheiten hestehenden Material dagegen faiiden sie eine deutliche Parallele zwischen Senkungsreaktion und Fibrin-Globulinzunahme.

    Die wohl eingehendsten und weitreichendsten Untersuchungen, die wahrend der letzten Zeit auf diesem Gebiet ausgefiihrt worden

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    sind, sind diejenigen von Westergren, Theorell und Widstriim. Diese Forscher bestimniten in 100 Fallen verschiedener Krank- heiten die Senkungsreaktion, Hb., Zellenwolumen, Cholesterin und Phosphatiden, Plasniaeiweiss mit dessen verschiedenen Frak- tionen Fibrin, Albumin und Globulin. Diese Verfasser fanden nach eirier statistisclien Bearbeitung des Materials, mit Hilfe von Lin- ders ausgefiihrt, eine deutliche Korrelation zwischen Senkungs- reaktion und den verschiedenen Plasmaeiweissen. Diese Forscher versuchten, von dem Eiweissbilde ausgehend, die Senkungsreak- tion zu berechnen und fanden beim Vergleichen mit der dirckt Ahgelesenen einen Durschschnittsfehler ti 13.6 mm.

    Wie wir selien herrscht zwischen den Ansichten der verschiede- nen Forscher ein bedeutender Unterschied. Es schien mir deshalb von Wert zu sein, die Bedeutung dcr verschiedenen Bluteiweiss- d-aktionen fur die Senkungsreaktion nochmals zu untersuchcn.

    Eigene Untersuchungen. Technik.

    Bei diesen Untersuchungen glaubte ich, hesser gestellt zu sein als meine Vorganger, aus dem Grunde weil ich mit reinen Nativ- losungen der verschiedenen Bluteiweisse arbeiten konnte.

    Diese reinen nativen Losungen der verschiedenen Eiweissfrak- tionen gewann ich durch kataphoretische Entmischung der Blut- eiweisse. Reine Losungen von Alhumin und Globulin wurden durch Kataphoretisierung des Blutserums erhalten. Die Fibrinlosungen wurden durch Kataphorese von Plasma gewonnen. Dieses Plasma wurde nach Zusatz von Lithiumoxallat in Substanz erhalten. Voll- standig reine Fibrinlosungen konnte ich nicht durch Kataphorese gewinnen, erhielt jedoch Losungen, deren Fibringehalt etwas mehr als 0.3 "/b betrug. Diesen Losungen war eine gewisse Menge Globulin beigemischt, welches jedoch so geringgradig war, dass es unter 0.5 % lag und darum nicht quantitativ den Verlauf der Senkungs- reaktion hat erwahnenswert beeinflussen konnen.

    Zur Technik mag weiter angefiihrt sein:

    Bei Kataphorese wurde genau nach Bennholds Vorschriften verfahren. Die von Bennhold konstruierten Kataphoreseapparate wurden angewandt. Die reinen Albumin- resp. Globulinlosungen wurden durch Heizkapillar nach Bennholds Methodik aufgeholt.

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    Nur die albiiminfreien Globulinschichten und die globulinfreien Albuminscliichten kamen zur Verwendung. Die erhaltenen Primar- losungen wurden auf gewiinschte Konzentration eingedampft. Diirch Verdiinnung erhielt man dann verschiedene Konzentrationen dieser Losungen.

    Der Gehalt der Losungen an Albumin und Globulin wurde refrak- tometrisch nach Pulfrich bestimmt, wobei mit einem Brechungs- index fur eine 1 %-ige reine Albuminlosung nach Adler von 0.00177 und fur eine 1 %-ige reine Globulinlosung von 0.00229 gerechnet wurde. Durch friihere Untersuchungen, wobei die auf diese Weise erhaltenen Werte durch Eiweissbestimmung nach Kjeldahl kon- trolliert wurden, habe ich festgestellt, dass die refraktometrisch erhaltenen Werte wohl mit den Werten nach Kjeldahl ubereinstim- men.

    Die Fibrinlosungen wurden, wie erwahnt, durch Kataphore- tisierung von Plasma erhalten, wobei fibrinreiche Eiweisslosung unter dem urspriinglichen Ausgangsniveau des Serums an der Kathodseite aufgeholt wurde.

    Der Fibringehalt ist in diesen Fallen folgendermassen bestimmt worden: Der Eiweissgehalt der abpipettierten Losung ist nach Kjeldahl bestimmt worden. Mit gleicher Menge gesattigter NaC1- Losung wurde das Fibrin ausgefiillt und abfiltriert. Der Eiweiss- gehalt des Filtrates wurde bestimmt und von der urspriinglichen Eiweissnienge subtrahiert.

    Fur die Senkungsreaktion ist Westergrens Methodik mit 200 mm langen Rohren zur Anwendung gekommen. Die Senkungsreaktion ist nach 5-10-15-30-60 Min. und nach 24-7-15 und 24 Stunden abgelesen worden.

    Die Blutkorperchen sind fur die Ausfiihrung der Senkungs- reaktion gesunden, vollbliitigen Individuen mit normaler Senkungs- reaktion entnommen. 1.5 cm3 Citratblut ist 10 Min. zentrifugiert worden, wonach wenn moglich alles Plasma ahpipettiert wurde. Die Blutkorperchen sind in physiologischer NaC1-Losung gewaschen. Die Eiweisslosung, in der die Reaktion ausgefuhrt werden sollte, ist den Blutkorperchen in solcher Menge zugefiihrt worden, sodass die urspriinglichc Losungsmenge wiederhergestellt wurde.

    In diesein Zusammenhang sei bemerkt, dass samtliche Senkungs- reaktiorien betreffs des Globulins niit Blut von ein und demselben Individuum nusgefuhrt worden sind.

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    Was die Albumin- und Globulinlosungen anbelangt, sind die Senkungsreaktionen nicht nur in nativen Losungen, sondern aucli in durch Fallung gewonnenen Losungen ausgefuhrt worden. Serum ist abgetrennt worden, Globulin und Albumin rnit Animonsulfat in halb- und ganz gesattigter Losung durch fraktionierte Fallung ausgefallt worden. Die Fallungen sind xnit Aininonsulfatlosungen gewasclien und auskristallisiert, wieder gelost und wieder kristalli- siert worden. Das Albumin wurdc durch Dialyse von Salzcn befreit und auf 3.6 yo konzentriert und in einer Phosphatlosung mit pr3 aufbewahrt. Das Globulin ist zu 5.3 yo konzentriert und durch Phosphatpuffer auf pH 5.5 eingestellt worden.

    Irisgesanit wurden etwas iiber 200 Senkungsreaktioncn durch- ge fulir t .

    Ergebnisse. Was zuerst die Senkungsreaktion in reinen Albuminlikungcii

    lwtrifft, kann ich kurz die Angabe von FAhraeus bestatigen. Die Scnkungsreaktion in reinen Albuminliisungen ist so niedrig, dass ihr fur die Beurteilung der klinischcn Senkungsreaktion keine Bedeutung zukommt. Erst in 7-8 Yo-igen Albuminliisungen war die Senkungsreaktion messbar, bei hoheren Konzentrationen, 10-11 O h , stieg die Senkungsreaktion sehr langsam an und war nacli einer Stunde nocli nur ein paar Millimeter.

    Betreffs der Senkungsreaktionen in reinen Globulinlosungen konnte ich gewissermassen die Angaben von FAhraeus bestatigen. Die Senkungsreaktion stieg mit zunehmender Konzentration an. Rei zunehmender Konzentration war indessen die Steigerung der Sen- kungsreaktion bedeutend grosser als diejenige der Konzentration. Man findet hier also dasselbe Verhalfen wie betreffend den kolloid- osniotischen Druck bei zunehmender Konzentration einer Losung. Der kolloid-osmotische Druck steigt bei zunehmender Konzentra- tion schneller an als die Konzentration. Eine Kurve mit k.-o. D. als Funktion der Konzentration bildet, wie wir wissen, nicht, wie das vant Hoffsche Gesetz angibt, eine gerade Linie, sondern ergibt eine Kriimmung nach oben hin. Auf dieselbe Weise zeigt eine Kurve rnit der Senkungsreaktion als Funktion der Konzentration keine Gerade, sondern gibt eine Krunimung nach oben. In Abb. 1 zeige ich eine Kurve iiber die Senkungsreaktion nach einer Stunde in reinen Globulinlosungen mit verschiedener Konzentration. Die

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    einzelnen Kreuze geben die abgelesenen Senkungswerte bei ver- schiedener Konzentration an. Wie wir sehen steigt die Senkungs- geschwindigkeit bei Zunahme der Konzentration bis ungefahr 5 yo langsain an, danach folgt bis ungefahr 6.5 % eine sehr erhohte Steigerung. Nachher wird die Steigerung der Senkungsgeschwindig- keit wieder langsanier, was wohl durch die Begrenzung der Rohren- lange zu erklaren ist.

    Abb. 2 zeigt einige Kurven uber die Senkungsreaktion nach 13 und 30 Minuten und nach 1, 2 , 4 , 7,24 Stunden in verschiedenen Konzentrationen von reinen Globulinlosungen.

    Abb. 3 zcigt eine Kurve uber die Senkungsreaktion in meinen Iieinahc reinen Fibrinogenlosungen. Die Kurve ist der vorhergehen- den im grossen ganzen analog. Die Abweichungen durften durch die Fehlerquellen der Methoden zu erklaren sein.

    Vergleichen wir die beiden Kurven mit einander, finden wir, dass ungefahr dieselbe Senkungsgeschwindigkeii in einer gewissen Fibrinogenlosung wie in einer achtmal so konzentrierten Globulin- losung vorhanden isi.

    Westergren, Theorell und Widstrom haben, wie schon erwahnt ist, die Bedeutung der Bluteiweisse fur die Senkungsreaktion unter- sucht. Sie fanden dabei folgenden Korrelationskoeffizient: S.R. zum Fribrin = 0.82 2 0.04. 0.10. S.H. zum Albumin = 4 . 4 6 0.10. Als generellen Korrelations- koeffizient zwischen S.R. einerseits, Fibrin, Globulin und Albumin andercrseits fanden sie 0.87 0.03.

    Durch diese hier erwahnten Untersuchungen habe ich also feststellen konnen, dass fur Fibrinogen und Globulin ein senkungs- beschleunigender Faktor vorhanden ist, der sich fur Albumin dage- gen erst bei so hohen Konzentrationen geltend macht, dass er ohne Bedeutung fur das Menschenblut ist. Der senkungsbefordernde Faktor des Fibrinogens ist ungefahr achtmal so gross wie der des Globulines. Die Senkungsgeschwindigkeit des Fibrinogens und Globulins nimmt mit zunehrnender Konzentration der Losung zu. Fiir beide gilt indessen ein Gesetz, das dem enisprichi, das Wo. Ostwald beiref f s des kollnid-osmotisehen Druckes in Losungen fund. Der kolloid- osmotische Druck ebenso wie die Senkungsgeschwindigkeit steigt niii xnehmenrler Konzentraiion der Losung schneller an als die Iionreniration wnimmi.

    Unter diesen Verhaltnissen ist es selbstverstandlich, dass man

    S.R. zum Globulin = 0.50

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    keine reine Parallele zwischen Fibrinogen-Globulinzunalime des Blutes und Senkungsreaktion hat finden konnen. Es lasst sicli ferner dadurch erklaren, dass das Fibrinogen einen so vie1 kraftiger sen- kungsbeschleunigenden Faktor als das Globulin besitzt.

    Es scheint nach Nachweisen der erwalinten gesetzmassigen Vcrhaltnisse von Bedeutung sein zu konnen, zu untersuclien oh in einem klinischen Material die tatsachlichen Senkungsreaktionen dcncn entsprechen, die mit Hilfe der gefundenen Fibrinogen- Globulinwerte ausgerechnet werden.

    Ein klizisches Material, wo der Fibrinogen-Globulingehalt ebenso wie die Senkungsreaktion bestimmt sind, findet sich in der oben erwahnten Arbeit von Westergren, Theorell und WidstrBm. Ich hahe in dicsem Material folgende Berechnungen vorgenonimen: Wenn der senkungsbefordernde Faktor des Fibrinogens fur 1 ange- sehen wird, so ist der des Globulines = Ich habe die Globulin- wcrtc der erwahnten Verfasser durch 8 dividiert und dazu den gefundenen Fibrinogenwert addiert. Dadurch habe icli den gesani- ten senkungsbefordernden Faktor des Fihrinogens und Globulins erhalten, in den Faktor des Fibrinogens ausgedruckt. Diese Ziffer ist auf cinein millimeterkarierten Papier, wo an der x-Ache clas Fihrinogen in yo und an der y-Achse die Senkungsgeschwindigkeit in mm angegeben sind, marltiert. Die in dem gegebenen Fall erhaltene Senkungsreaktion ist dann auf ihrem Pla...

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