TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem. II 2014 – 2015 Curs 7. Chimia ...

  • Published on
    31-Jan-2017

  • View
    220

  • Download
    2

Transcript

TOXICOLOGIE ORGANIC Sem. II 2014 2015 Lector dr. Adriana Urd Curs 7. Chimia toxicologic a principalelor clase de compui organici - hidrocarburi Aspecte generale Muli dintre compuii organici toxici ntlnii n mediu intr n clasa solvenilor. Termenul solvent se refer la o categorie de compui organici lichizi, cu diferite solubiliti n lichide i diferite volatiliti. n general, solubilitatea n lipide a solvenilor crete cu masa molar, n timp ce volatilitatea scade. Oamenii intr n contact cu solvenii din mediul nconjurtor prin inhalare, ingestie sau contact cu pielea. Solvenii sunt utilizai pentru dizolvarea, diluarea sau dispersarea substanelor care nu sunt solubile n ap. Ca atare, sunt mult utilizai ca degresani i componeni ai vopselelor, lacurilor, cernelurilor, produselor cu aerosoli de tip spray, adezivilor etc. Alte utilizri sunt ca intermediari n sinteza chimic, combustibili i aditivi pentru combustibili. Cei mai muli solveni sunt obinui prin rafinarea petrolului. Muli sunt amestecuri complexe, deseori coninnd zeci sau chiar sute de compui. Solvenii sunt clasificai n funcie de structura moleculei sau gruparea funcional coninut. Clasele de solveni includ hidrocarburi alifatice, hidrocarburi aromatice, compui halogenai, alcooli, eteri, esteri/acetai, amide/amine, aldehide, cetone i amestecuri complexe. Factorii principali care determin toxicitatea inerent a unui solvent sunt: - numrul de atomi de carbon - dac este saturat sau are legturi duble sau triple - conformaia (caten ramificat, neramificat sau ciclic) - prezena grupelor funcionale. Aproape oricine este expus solvenilor n timpul activitilor obinuite din fiecare zi. De ex., degresarea prilor metalice (produce expunere la tricloroeten), consumul de alcool (expunere la etanol), fumat (expunere la benzen i stiren), alimentarea rezervorului cu benzin (expunere la benzen, toluen, 1,3-butadien), curarea chimic a hainelor (expunere la tetracloroeten), utilizarea de adezivi (expunere la toluen). Consumul de ap este, de asemenea, o surs de expunere la solveni, din cauza deversrilor de solveni i a prezenei produilor secundari de la dezinfectarea apei, cum sunt cloroformul (CHCl3), acizii tricloroacetic (CCl3COOH) i dicloroacetic (CHCl2COOH). Expunerea ocupaional la solveni implic situaii care merg de la folosirea fluidului corector pentru texte tiprite pn la alimentarea rezervoarelor vehiculelor cu combustibil. Cea mai larg utilizare industrial a solvenilor este la degresarea suprafeelor metalice. Mediul de lucru este, n mod obinuit, locul unde apare cea mai mare expunere la solveni, n special prin inhalare i contact cu pielea. Multe dintre expunerile severe la solveni apar n urma utilizrii lor n spaii nchise, fr ventilaie corespunztoare. Multe cazuri de expunere la solveni implic un amestec de compui chimici, mai degrab dect la un singur compus. Cunotinele despre toxicitatea amestecurilor de solveni sunt mult mai puin precise dect cele despre toxicitatea solvenilor individuali. Dei deseori se presupune c efectele toxice n cazul utilizrii mai multor solveni sunt aditive, solvenii pot interaciona sinergic sau antagonic. Un exemplu de antagonism al solvenilor este interaciunea dintre benzen i toluen. Co-expunerea la aceti compui conduce la scderea metabolizrii benzenului i a toxicitii acestuia fa de expunerea doar la benzen. Nu exist date suficiente privind toxicologia amestecurilor, ceea ce poate mpiedica stabilirea precis a riscurilor. Dei unii solveni sunt mai puin periculoi dect alii, toi solvenii pot produce efecte toxice. Dac doza este suficient de mare, toi au potenialul de a produce o stare de narcoz, i pot produce iritarea pielii i a mucoaselor. Mai muli solveni sunt cancerigeni pentru animale, iar civa dintre ei sunt recunoscui drept cancerigeni pentru om. Aceasta este una dintre problemele majore pentru toxicologie determinarea relevanei pentru om a tumorilor observate n studiile pe animale de laborator. Ca i n cazul altor compui chimici, apariia efectelor asupra sntii n urma expunerii la solveni depinde de mai muli factori: - toxicitatea solventului - calea de expunere - doza sau viteza de expunere - durata expunerii - sensibilitatea individual - interaciunea cu ali compui chimici. Efectele nedorite asupra sntii pot s apar acut i s fie observate imediat, sau pot fi efectul unei expuneri cronice, cu apariia trzie a simptomelor. Numeroase studii de epidemiologie au fost produse pentru solveni, dar stabilirea riscului pentru om se bazeaz n mare msur pe extrapolarea de la studiile pe animale de laborator. Abuzul de solveni. Muli solveni sunt inhalai intenionat pentru intoxicare. Inhalarea solvenilor poate produce rapid euforie, halucinaii i sedare. Abuzul de solveni este o situaie unic de expunere, n care participanii se supun repetat la concentraii de vapori suficient de ridicate pentru a produce efecte puternice, pn la pierderea cunotinei. Solvenii pot produce dependen i sunt utilizai deseori mpreun cu alte droguri, pentru perioade lungi de timp. Muli solveni sunt prezeni ntr-o varietate mare de produse casnice i comerciale, de ex. lipici, diluani pentru vopsele, aerosoli, fluid corector pentru tiprituri, lichide pentru curat haine, benzin. Aceste produse sunt relativ ieftine i uor disponibile pentru copii i adolesceni. Aproape toi solvenii produc depresia sistemului nervos central, dar daunele reziduale depind de compusul chimic. Este important s facem deosebirea ntre depresia reversibil a sistemului nervos central i neurotoxicitate. Aceasta din urm este considerat a fi daun rezidual (adic o disfuncie dup eliminarea solventului). Exist posibilitatea ca abuzul cronic de solveni s conduc la sechele neurologice i psihologice ndelungate. Contaminarea mediului. Utilizarea pe scar larg a solvenilor a condus la dispersarea lor n mediu. Aproape toi oamenii sunt expui zilnic la solveni, chiar dac doar n cantiti mici. Deoarece solvenii sunt volatili, cea mai mare parte a solvenilor care ajung n mediu ajung acolo prin evaporare. Majoritatea compuilor organici volatili (COV) se evapor atunci cnd sunt utilizate produsele care i conin (de ex., aerosoli, diluani pentru vopsele, soluii pentru curare etc.). Pierderi de solveni n atmosfer apar i n timpul producerii, stocrii sau transportului, ceea ce conduce la concentraii ridicate n aer n apropierea surselor. Vntul dilueaz i disperseaz vaporii de solveni. Concentraiile atmosferice ale celor mai muli COV sunt extrem de mici (de la nedetectabile la ng sau g/mm3 de aer). Concentraii mai ridicate din unii solveni (ex. benzen) au fost msurate n zonele urbane, n apropierea instalaiilor petrochimice i n vecintatea imediat a zonelor de depozitare a deeurilor. Contaminarea cu solveni a surselor de ap potabil a devenit o problem major. Dei majoritatea solvenilor mprtiai pe sol se evapor, o parte poate intra n sol i poate migra pn la stratul de ap freatic. n trecut, solvenii mai lipofili erau privii ca fiind insolubili n ap. Se recunoate acum c toi solvenii sunt parial solubili n ap. Unii (de ex. alcoolii, cetonele, glicolii) sunt foarte solubili. Solubilitile maxime ale unor solveni comuni variaz de la 10 mg/L (ppm) pentru n-hexan la 24000 mg/L pentru bromoclorometan. Concentraii ridicate de COV se gsesc uneori n efluenii din instalaii de producere a cauciucului, companii chimice, petrochimice i de la fabricarea hrtiei. Concentraiile scad rapid dup ce COV intr n ap, n primul rnd datorit dilurii i evaporrii. COV din apele freatice tind s rmn captive pn cnd apa ajunge la suprafa. Concentraiile din izvoarele de ap sunt rareori suficient de ridicate pentru a produce toxicitate acut sau subacut. CHCl3 este COV cel mai frecvent ntlnit n apa potabil n SUA. Acesta i ali trihalometani se formeaz prin reacia clorului introdus n ap pentru dezinfecie cu compuii organici prezeni n ap. Toxicocinetic. Volatilitatea i lipofilicitatea sunt dou dintre cele mai importante proprieti ale solvenilor, care controleaz absorbia i dispoziia n corp. Cei mai muli solveni sunt volatili n condiii normale de utilizare. Lipofilicitatea poate varia i ea substanial, de la solubili n ap (de ex. glicolii i alcoolii) la solubili n lipide (de ex. halocarbonii i hidrocarburile aromate). Muli dintre solveni sunt relativ solubili n lipide i volatili, de unde denumirea de COV. Aceti compui au o mas molar relativ mic i nu au sarcini (sunt neutri). Astfel, ei trec cu uurin prin membrane, prin difuzie pasiv de la zone cu concentraie mare la zone cu concentraie sczut. Absorbia. Majoritatea absorbiei sistemice a COV inhalai apare n alveolele pulmonare. Gazele din alveole se crede c ajung la echilibru aproape instantaneu cu sngele din capilarele pulmonare. Coeficienii de partiie snge:aer pentru COV sunt factori importani pentru cantitatea care este absorbit. Coeficientul de partiie este raportul dintre concentraia COV n snge fa de cea din aerul inhalat, la echilibru. Deoarece sngele este mediu apos, cu ct solvenii sunt mai hidrofili, cu att au coeficieni de partiie mai mari, ceea ce favorizeaz absorbia unor cantiti mari, dar timpul necesar pentru a ajunge la echilibru este mai lung. Cantitatea absorbit este iniial ridicat, dar apoi se absorb cantiti suplimentare din ce n ce mai mici pe msur ce compusul se acumuleaz n esuturi, iar cantitatea care se rentoarce cu sngele la plmni este din ce n ce mai mare (i va fi desorbit i expirat). Apropierea de concentraia de echilibru se face asimptotic, iar cantiti suplimentare vor fi absorbite doar dac are loc metabolizarea unei pri din compusul deja existent n esuturi. Solvenii sunt bine absorbii din tractul GI, iar nivele mari n snge se observ ntr-un interval de cteva minute de la ingerare, dei prezena hranei n tractul GI poate ntrzia absorbia. Cei mai muli dintre solveni sunt absorbii n proporie de 100% din tractul GI. Absorbia solvenilor prin piele poate conduce la efecte att sistemice, ct i locale. Contactul pielii cu vapori sau soluii concentrate de solveni este comun la multe locuri de munc, dar i n mediul casnic sau recreaional. Solvenii penetreaz stratul cornos prin difuzie pasiv, iar factorii importani n absorbie sunt concentraia compusului chimic, aria expus, durata expunerii, integritatea i grosimea stratului cornos, solubilitatea n lipide i masa molar a solventului. Transportul i distribuia. Solvenii sunt preluai/eliminai prin ficat i expiraie prin plmni. Acei solveni care sunt bine metabolizai i relativ volatili sunt eliminai cu eficien mai mare. Ficatul este capabil s ndeprteze practic ntreaga cantitate de COV, cu condiia ca metabolismul s nu fie saturat de o concentraie prea mare de compus n snge. Solvenii sunt transportai n snge la organe, unde se distribuie n funcie de cantitatea de snge care intr n organul respectiv i de coeficienii de partiie ntre snge i esut. Creierul este un exemplu de organ cu coninut mare de lipide, care este penetrat rapid. Solvenii lipofili se acumuleaz rapid n creier dup expunere, producnd efecte asupra sistemului nervos central care merg pn la anestezie chirurgical n 1-2 minute. Redistribuirea poate apoi s conduc la acumularea de COV n alte esuturi, de ex. cel adipos. Chimia toxicologic a hidrocarburilor Hidrocarburile alifatice Hidrocarburile care intr n snge prin plmni sau tractul GI (mai rar) devin toxice pentru sistemul nervos central. Unul din mecanismele majore ale toxicitii este atacul asupra componentei lipidice majoritare n esutul nervos. Deoarece hidrocarburile sunt solveni pentru lipide, vor degrada structura esutului nervos. Cele mai comune simptome sunt durerile de cap, vederea nceoat, ameeala, letargia, care se datoreaz expunerii acute la hidrocarburi. Persoanele expuse cronic, de ex. prin expunere ocupaional, prezint simptome mai serioase, care includ simptome neurocomportamentale i degradare intelectual. Este posibil discutarea toxicitii n funcie de modul de expunere. Dac hidrocarburile sunt ingerate, ele nu sunt, n mod obinuit, bine absorbite. Excepie sunt unele hidrocarburi aromatice, care sunt absorbite din stomac. Dei hidrocarburile alifatice sunt slab absorbite, ingestia unor cantiti mari conduce la absorbie sistemic, iar simptomele sunt observate rapid, n prima zi. Hidrocarburi aromatice Benzenul. Benzenul produs comercial se obine din prelucrarea petrolului. El este utilizat n special pentru sinteza altor compui chimici, dar i ca solvent, iar n benzin se gsete n proporie de 1-2 % (vol.). Principala cale de expunere n industrie sau n activitile zilnice este prin inhalare. Fumul de igar este principala surs de benzen n locuine. Fumtorii au concentraii de benzen n corp care ajung de 6-10 mai mari dect cele ale nefumtorilor. Pentru acetia din urm, fumatul pasiv este o surs semnificativ de expunere. Emisiile de vapori de benzin i de la automobile sunt alte surse importante pentru populaie. Cel mai important efect toxic al benzenului este cel de toxic pentru sistemul hematopoietic (care produce celulele sngelui). Expunerea cronic la benzen poate conduce la efecte negative asupra mduvei osoase, care se manifest iniial ca anemie (scderea numrului de hematii din snge) i leucopenie (scderea numrului de leucocite din snge), apoi leucemie. Ca urmare, benzenul este considerat un compus cancerigen pentru om i animale. Etapa iniial n metabolizarea benzenului, oxidarea la un epoxid (oxid al benzenului) este catalizat de citocromul P450 n ficat. Epoxid Conjugare cu glutation Fenol Dihidrodiol Catechol o-Benzochinon Hidrochinon P-Benzochinon P450 Muconaldehid Oxidul benzenului este apoi metabolizat n continuare pe trei ci: - conjugarea cu glutation GSH i excreia n urin; - rearanjarea ne-enzimatic la fenol; - hidratarea la benzendihidrodiol, care apoi poate fi oxidat la catechol. Dac fenolul este hidroxilat n poziia orto, va fi format mai mult catechol, care poate fi transformat la orto-hidrochinon. Dac benzenul este hidroxilat n poziia para, se formeaz p-hidrochinon, care poate fi oxidat la p-benzochinon. O- i p-benzochinona sunt cei mai toxici metabolii ai benzenului. Un alt metabolit toxic, muconaldehida, se poate forma prin deschiderea inelului oxidului de benzen. Toluenul. Toluenul este prezent n vopsele, lacuri, diluani, ageni de curare, adezivi i multe alte produse. Benzina, care conine 5-7 % (mas) toluen, este cea mai mare surs de emisii atmosferice i pentru expunerea populaiei. Inhalarea este principala cale de expunere, dar i contactul cu pielea este frecvent. Toluenul este utilizat i pentru inhalarea intenionat n cantiti mari ca drog recreaional. Toluenul se gsete frecvent ca poluant n ap, sol i aer. Toluenul este bine absorbit din plmni i tractul GI. El se acumuleaz rapid n creier, datorit cantitii mari de snge care ajunge aici i coninutului mare de lipide din acest organ. Apoi este redistribuit i n alte organe, n funcie de coninutul de lipide din acestea, cantitile cele mai mari fiind atinse n esutul adipos. Citocromul P450 din ficat catalizeaz metabolizarea toluenului la alcool benzilic i, n cantiti mai mici, la cresoli. Alcoolul benzilic este transformat de alcooldehidrogenaz (ADH) la acid benzoic, care este conjugat i eliminat n urin. Alcool benzilic Acid benzoic conjugare prin reacii din faza a II-a Principalul organ-int pentru toluen este sistemul nervos central, iar manifestrile n urma expunerii merg de la uoar ameeal i durere de cap, pn la pierderea cunotinei, ncetinirea ritmului respirator i deces. Benzenul i toluenul i inhib reciproc metabolismul la oameni. Xilenii i etilbenzenul. Ca i benzenul i toluenul, sunt componeni majori ai benzinei i altor combustibili. Principalele utilizri ale xilenilor sunt ca solveni i intermediari n sinteze. Cea mai mare parte a aromatelor eliminate n mediu se evapor n atmosfer, dar pot fi gsite i n apele freatice, n urma deversrilor de petrol i benzin etc. + Toxicitile acute ale toluenului, xilenilor i altor solveni aromatici sunt similare. Majoritatea alchilbenzenilor nu sunt genotoxici sau cancerigeni, cu excepia etilbenzenului i stirenului. Etilbenzenul produce leziuni renale i cancer al rinichilor la animalele de laborator. Stirenul. Stirenul este utilizat n producerea polistirenului, cauciucului sintetic, rinilor i izolatorilor. Stirenul este uneori gsit n aerul din interiorul cldirilor i locuinelor, sursele fiind fumul de igar i emisiile din materialele utilizate n locuin. Emisiile din industrie sunt principala surs de poluare pentru mediu. Stirenul este metabolizat n principal prin oxidarea la catena lateral, catalizat de citocromul P450, cu formarea de stiren oxid. Epoxidul este apoi transformat prin hidratare i conjugare cu glutation. conjugare prin reacii din faza a II-a Rezultatele privind potenialul mutagenic i cancerigen al stirenului sunt controversate. Unele studii au gsit modificri genetice n angajaii care sunt expui la stiren, alte studii au negat aceste modificri. Au fost raportate diferite tipuri de cancer la lucrtorii din industria cauciucului sintetic. Bibliografie 1. Casarett and Doulls Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen), McGraw-Hill, 2001, cap. 24 Toxic effects of solvents and vapors.