TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem. II 2014 – 2015 Curs 3 ...

  • Published on
    01-Feb-2017

  • View
    220

  • Download
    8

Transcript

TOXICOLOGIE ORGANIC Sem. II 2014 2015 Lector dr. Adriana Urd Curs 3. Transformarea compuilor organici n organismele vii: absorbia, distribuia i excreia compuilor xenobiotici organici ABSORBIA COMPUILOR XENOBIOTICI Procesul prin care compuii toxici traverseaz membranele celulare i intr n fluxul sanguin se numete absorbie i reprezint prima etap n transformarea compuilor chimici n organismele vii. Compuii xenobiotici penetreaz membranele n timpul absorbiei prin aceleai procese ca i substanele eseniale din punct de vedere biologic, cum sunt oxigenul, componentele hranei i ali nutrieni. Principalele ci de absorbie sunt tractul gastrointestinal, plmnii i pielea. Absorbia gastrointestinal Tractul gastrointestinal (GI) este unul din cele mai importante locuri unde sunt absorbii compuii toxici care ptrund n organism mpreun cu hrana. Tractul GI este un tub gol cptuit de un strat de celule i protejat de mucus. Acesta ofer o rezisten minim la penetrarea compuilor toxici. Distana de la exteriorul membranei (de fapt, interiorul tubului) la sistemul vascular este de aprox. 30-40 m, de unde transportul are loc cu uurin. Absorbia compuilor toxici poate avea loc aproape pe ntregul tract GI, chiar i n gur sau n rect. De aceea, medicamente ca nitroglicerina sunt administrate sublingual, iar altele sunt administrate rectal, n timp ce majoritatea sunt administrate oral. Influena pH-ului. Dac un compus toxic este un acid organic sau o baz organic, el tinde s fie absorbit prin difuzie simpl n acea parte a tractului GI n care se afl n forma cea mai solubil n lipide (neionizat). Deoarece sucul gastric este acid (pH-ul n stomac = 1-3), iar coninutul intestinal are pH aproape neutru (pH = 6), solubilitatea n lipide a acizilor sau bazelor organice slabe poate fi foarte diferit n aceste dou zone ale tractului GI. Aa cum am artat anterior, un acid organic slab este prezent mai ales n forma neionizat (solubil n lipide) n stomac i predominant n forma ionizat n intestin. De aceea, ne putem atepta ca acizii organici slabi s fie absorbii mai uor din stomac dect din intestin. Dimpotriv, bazele organice nu sunt n forma solubil n lipide n stomac, dar sunt n aceast form n intestin, sugernd c absorbia unor astfel de compui apare predominant n intestin i nu n stomac. Influena echilibrului chimic. Absorbia acizilor organici slabi sau a bazelor organice slabe este influenat de echilibrul chimic. De ex., doar 1% din acidul benzoic este prezent n form solubil n lipide n intestin (neionizat). De aceea s-ar putea trage concluzia c intestinul are o capacitate limitat de a absorbi acest acid organic. Totui, absorbia este un proces dinamic. Sngele ndeprteaz continuu acidul benzoic neionizat din membranele mucoasei intestinale, dar echilibrul va fi meninut ntotdeauna la 1% n forma neionizat, fcnd mereu acid benzoic disponibil pentru absorbie. n plus, absorbia prin difuzie simpl este proporional i cu suprafaa membranei. Deoarece intestinul subire are o suprafa a membranei foarte mare, capacitatea total a intestinului de a absorbi acid benzoic este destul de mare. Consideraii similare sunt valabile pentru absorbia tuturor acizilor organici slabi din intestin. Cea mai mare parte a absorbie n tractul GI apare prin difuzie pasiv, cu excepia nutrienilor; glucoza, aminoacizii i compuii care se aseamn cu acetia sunt preluai prin 2 transport activ. Pentru compuii toxici care au structur asemntoare cu compuii preluai prin transport activ, absorbia este intensificat. De ex., iar 5-bromouracilul este absorbit de sistemul de transport al pirimidinei. Influena modificrii prin reacii chimice. Compuii chimici pot fi modificai prin aciunea pH-ului acid din stomac, a enzimelor din stomac i din intestin, sau a florei intestinale. Un compus toxic poate fi hidrolizat de ctre acidul din stomac, sau poate fi biotransformat de enzimele microflorei intestinale n compui noi, cu o toxicitate mult diferit de cea a compusului iniial. De ex., veninul de arpe este mult mai puin toxic atunci cnd este administrat oral dect la administrare intravenoas, deoarece este degradat de enzimele digestive din tractul GI. Atunci cnd compusul toxic nu este transformat prin aceste reacii chimice i microbiene n stomac i intestinul subire, el este absorbit n tractul GI i transportat de snge la ficat, unde este sediul majoritar al metabolismului. Influena solubilitii n lipide. Absorbia unui compus toxic din tractul GI depinde de proprietile chimice ale compusului, cum ar fi solubilitatea n lipide i viteza de dizolvare. Dei se generalizeaz deseori c o cretere a solubilitii n lipide mrete absorbia compuilor chimici, un compus chimic foarte solubil n lipide nu se dizolv n fluidele din tractul GI, iar absorbia este lent. Aceti compui sunt prezeni ca emulsii i sunt adui n soluie prin aciunea acizilor biliari, care acioneaz pe principiul detergenilor. Un compus chimic trebuie s fie n soluie apoas pentru a fi absorbit in tractul GI. Atunci cnd compusul toxic este solid i este relativ insolubil n fluidele din tractul GI, el va avea un contact limitat cu membranele din mucoasa tractului GI, de aceea viteza lui de absorbie va fi sczut. Absorbia respiratorie Este cunoscut faptul c rspunsul toxic la compui chimici poate aprea dup absorbia lor prin inhalare. Cea mai frecvent cauz de deces prin otrvire inhalarea CO i probabil cea mai important boal profesional silicoza sunt datorate absorbiei sau depunerii de otrvuri n plmni. Acest centru de absorbie a fost folosit n rzboiul chimic (clorul i fosgenul, gazul mutar folosite ca arme chimice) i la execuii n camere de gazare (HCN). Compuii toxici absorbii prin plmni sunt n mod obinuit gaze (de ex. CO, NO2 i SO2), vapori de compui volatili (de ex. benzen i CCl4) i aerosoli. Absorbia gazelor i vaporilor este guvernat de aceleai principii, de aceea sunt denumite mpreun prin termenul gaze. Absorbia gazelor se produce n membrana alveolelor din plmni, care este foarte subire: 0,4-1,5 m, fa de 30-40 m la tractul GI, sau 100-200 m n piele. Aceast distan scurt permite schimbul rapid de gaze ntre alveole i snge. Exist o suprafa mare (de 50 de ori suprafaa pielii) disponibil pentru absorbie, ca i un flux sanguin semnificativ, ceea ce face posibil modificarea rapid a concentraiilor compuilor n snge. Gaze i vapori. Absorbia gazelor inhalate are loc mai ales n plmni. Totui, nainte ca un gaz s ajung la plmni el trece prin nas. Deoarece mucoasa nazal este acoperit cu un film de fluid, moleculele de gaz pot fi reinute n nas fr s ajung n plmni, dac sunt foarte solubile n ap, sau dac reacioneaz cu componenii celulelor de pe suprafa. De aceea, nasul acioneaz ca un curtor pentru gazele solubile n ap i gazele foarte reactive, protejnd parial plmnii de potenialele leziuni. Un astfel de caz este cel al formaldehidei. Un aspect negativ al al acestui mecanism de protecie este c un animal care este expus cronic la nivele mari de formaldehid prin inhalare va dezvolta tumori nazale. 3 Atunci cnd un gaz este inhalat n plmni, moleculele de gaz difuzeaz din spaiul alveolar nspre snge i apoi se dizolv. Cu excepia unor gaze cu afinitate special pentru anumite componente ale sngelui (de ex. legarea CO de hemoglobin), preluarea unui gaz de ctre un esut implic de obicei doar un proces fizic simplu de dizolvare. Rezultatul final este c moleculele de gaz se partiioneaz (se distribuie) ntre cele dou medii: aer i snge n cazul acesta de absorbie, apoi snge i alte esuturi n timpul fazei de distribuie. Deoarece contactul cu sngele al gazului inspirat continu n alveole, tot mai multe molecule se dizolv n snge, pn cnd se atinge echilibrul ntre moleculele de gaz din snge i cele din spaiul alveolar. La echilibru, raportul dintre concentraia compusului chimic n snge i n faza gazoas este constant. Raportul de solubilitate se numete coeficient de partiie snge-gaz. Aceast constant este unic pentru fiecare gaz. Trebuie reinut c numai raportul este constant, nu i concentraiile deoarece cantitatea de gaz dizolvat ntr-un lichid este proporional cu presiunea parial a gazului n faz gazoas. Astfel, cu ct concentraia inhalat a unui gaz este mai mare (adic cu ct presiunea lui parial este mai mare), cu att concentraia lui n snge va fi mai mare, dar raportul nu se modific pn cnd se produce saturaia. Atunci cnd este atins echilibrul, viteza de transfer a moleculelor de gaz din spaiul alveolar n snge devine egal cu viteza de ndeprtare de ctre snge. Figura 1. Sistemul circulator la om. Un coeficient de partiie snge-gaz ridicat indic faptul c sngele poate reine o cantitate mare de gaz. De ex., cloroformul (CHCl3) are un raport de partiie snge-gaz ridicat (15), iar etena unul sczut (0,14). Pentru o substan cu un raport de partiie sczut, cum este etena, doar un procent mic din gazul total din plmni este absorbit de ctre snge n timpul fiecrui ciclu de respiraie (perioada dintre dou inhalri), deoarece sngele se satureaz repede cu eten. De 4 aceea, o cretere a ritmului repirator nu modific transferul unui astfel de gaz la snge. Dimpotriv, o cretere a debitului de snge mrete mult viteza de preluare a unui compus cu raport de solubilitate sczut, datorit unei ndeprtri mai rapide de la centrul de echilibru, adic membranele alveolare. S-a calculat c timpul de atingere a echilibrului ntre snge i faza gazoas pentru un gaz relativ insolubil este de aprox. 8 21 minute. Cea mai mare parte a gazului care are un raport de partiie ridicat, cum este cloroformul, este transferat la snge n timpul fiecrui ciclu de respiraie, astfel nct n alveole rmne foarte puin (sau deloc) nainte de inhalarea urmtoare. Cu ct agentul toxic este mai solubil n snge, cu att este necesar o cantitate mai mare din acesta pentru a fi dizolvat n snge pn cnd se atinge echilibrul. n consecin, timpul necesar pentru a se atinge echilibrul cu sngele este mult mai lung pentru un gaz cu raport ridicat de solubilitate dect pentru un gaz cu raport sczut. S-a calculat c dureaz minimum o or pentru compuii cu raport de partiie ridicat, dei poate dura chiar mai mult dac gazul are afinitate ridicat pentru esut (de ex. solubilitate ridicat n grsimi). n cazul acestor gaze foarte solubile, factorul principal care limiteaz viteza de absorbie este ritmul de respiraie. Deoarece sngele deja ndeprteaz din plmni practic tot gazul cu raport de partiie ridicat, creterea debitului de snge nu mrete substanial viteza de absorbie. Totui, aceasta poate fi mult accelerat prin creterea ritmului de respiraie. Pentru gazele foarte solubile detoxifierea este un proces ndelungat. Pentru gazele mai puin solubile, concentraia (presiunea parial) n snge poate fi crecut mult mai uor, iar detoxifierea necesit un timp mai scurt dect pentru gazele mai solubile. Aerosoli i particule. n timp ce gazele traverseaz aproape liber traiectul respirator pn la alveole, trecerea particulelor i aerosolilor este influenat de partea superioar a traiectului respirator, care poate aciona ca un filtru eficient pentru a mpiedica particulele s ajung la alveolele pulmonare. Caracteristicile importante care afecteaz absorbia dup expunerea la aerosoli sunt mrimea aerosolului i solubilitatea n ap a unui compus chimic prezent n aerosol. Centrul de depunere a aerosolilor depinde n mare msur de mrimea particulelor. Particulele de 5 m sau mai mari se depun n mod obinuit n regiunea nasofaringian. Cele depuse n nri tind s rmn la centrul de depunere pn cnd sunt ndeprtate prin tergerea nasului, suflarea lui sau strnut. Stratul de mucus de pe suprafaa dintre nas i faringe mpinge particulele insolubile ctre faringe, prin micrile unor cili prezeni pe suprafa. Aceste particule, ca i cele inhalate prin gur, sunt nghiite n decurs de cteva minute. Particulele solubile se pot dizolva n mucus i sunt transportate ctre faringe, ca n cazul de mai sus, sau pot fi absorbite prin mucoasa nazal n snge. Particulele ntre 2 i 5 m sunt depozitate mai ales n regiunea traheei i bronhiilor, de unde sunt ndeprtate prin micarea invers (retrograd) a stratului de mucus n poriunile ciliate ale tractului respirator. Tusea i strnutul mresc mult micarea mucusului i a particulelor ctre gur. n final particulele pot fi nghiite i absorbite n tractul GI. Particulele de 1 m sau mai mici ajung pn n sacii alveolari ai plmnilor. Ele pot fi absorbite n snge sau ndeprtate cu ajutorul sistemului limfatic. ndeprtarea particulelor din alveolele pulmonare este relativ ineficient. Viteza de ndeprtare poate fi prezis de solubilitatea compusului n fluidele din plmni. Cu ct solubilitatea este mai sczut, cu att viteza de ndeprtare va fi mai mic. Unele particule pot rmne permanent (pe perioad nedefinit) n plmni. 5 Absorbia dermic Pielea uman intr n contact cu muli ageni toxici. Din fericire, pielea nu este foarte permeabil i, de aceea, este o barier bun pentru separarea organismelor de mediul nconjurtor. Totui, unii compui chimici pot fi absorbii de piele n cantiti seminificative pentru a produce efecte sistemice. De ex., CCl4 poate fi absorbit prin piele n cantiti suficiente pentru a produce leziuni ale ficatului. Diferite insecticide au produs decese la lucrtorii agricoli dup absorbia prin pielea intact. Figura 2. Structura pielii la om. n pielea mamiferelor exist trei straturi distincte: epiderma, derma i hipoderma sau stratul subcutanat de grsime. Pielea uman are aprox. 3 mm grosime, dar epiderma (0,1 0,8 mm) este cea care ofer cea mai mare rezisten la penetrarea compuilor toxici. Epiderma are, la rndul ei, mai multe straturi, dintre care la exterior se gsete stratul cornos, iar cel mai profund este stratul bazal. Celulele bazale ale epidermei se divid i se difereniaz pe msur ce migreaz spre suprafaa pielii. Este nevoie de 2-28 de zile pentru ca celulele s migreze din stratul bazal pn la stratul cornos, unde sunt ndeprtate prin exfoliere. Aceste celule moarte, keratinizate, sunt totui foarte hidrofile, o proprietate care menine pielea moale i supl. Sebumul, un ulei natural care acoper pielea, are funcia de a menine capacitatea de reinere a apei n epiderm. pH-ul pielii variaz ntre 4 i 7 i este puternic influenat de hidratare. Pentru a fi absorbit prin piele, un compus toxic trebuie s treac prin epiderm sau anexele ei (glandele sudoripare i sebacee, i foliculii de pr). Glandele sudoripare i foliculii de pr au o densitate variabil pe piele, dar aria lor total reprezint ntre 0,1 i 1% din aria total a pielii. Dei intrarea unor cantiti mici de compui toxici prin aceste anexe poate fi rapid, compuii chimici sunt absorbii mai ales prin epiderm, care constituie cea mai mare parte a suprafeei pielii. Compuii chimici care sunt absorbii prin piele trebuie s treac prin mai multe straturi de celule (n total apte) nainte de a intra n capilarele sanguine i limfatice ale pielii. Bariera care determin viteza de absorbie prin piele este epiderma, mai precis stratul cornos, stratul exterior al epidermei. Trecerea prin celelalte ase straturi de celule este mult mai rapid dect prin stratul cornos. De aceea, cele mai importante consideraii privind absorbia dermic a xenobioticelor se leag de tratul keratinizat. Prima faz a absorbiei la nivel cutanat este difuzia xenobioticelor prin bariera determinant de vitez, stratul cornos. Studiile arat c stratul cornos este remprosptat la fiecare 3-4 sptmni la aduli. Este clar c toi compuii toxici traverseaz stratul cornos prin 6 difuzie pasiv. Viteza de difuzie a compuilor toxici nepolari este proporional cu solubilitatea lor n lipide i este invers proporional cu masa lor molar. Totui, viteza de penetrare dermic a compuilor foarte lipofili, ca TCDD, este foarte limitat. Solubilitatea lor n trigliceride este destul de bun, dar nu n fosfolipide i n alte lipide cu capete polare. Deoarece stratul cornos conine o cantitate foarte sczut de trigliceride (0 % la oameni), absorbia compuilor toxici puternic lipofili prin piele rmne destul de limitat. Stratul cornos reprezint o barier aproape impenetrabil att pentru compuii foarte lipofili, ct i pentru cei foarte hidrofili, cu condiia ca aceti compui s nu produc leziuni ale stratului superior al pielii. O vitez mic de penetrare este posibil pentru aceste substane prin anexele pielii, cu condiia s rmn n contact cu o suprafa mare a pielii pentru o perioad suficient de lung. Stratul cornos uman prezint diferene semnificativede la o regiune a corpului la alta, iar aceste diferene afecteaz permeabilitatea pielii la chimicale. Permeabilitatea pielii depinde att de difuzivitate, ct i de grosimea stratului cornos. Pielea din regiunile plantare i palmare este foarte diferit de cea din alte zone ale corpului, prin faptul c stratul cornos al palmelor i tlpilor este foarte gros (400-600 m,adaptat pentru purtarea greutii i friciune), dar relativ mai uor de penetrat. Stratul cornos din restul suprafeei corpului este mai subire (8-15 m, adaptat pentru flexibilitate i simul tactil). n consecin, compuii toxici trec cu uurin prin pielea frunii, deoarece este extrem de subire i are difuzivitate mare; traverseaz pielea abdominal mai lent, deoarece este mai groas i are o difuzivitate mai mic; i traverseaz tlpile cu cea mai mare dificultate deoarece distana de traversat este cea mai mare, chiar dac difuzivitatea acolo este cea mai ridicat. Viteza de penetrare scade n ordinea: frunte > axil scalp > spate = abdomen > zona palmar sau plantar. A doua faz n absorbia cutanat const n difuzia compusului toxic prin straturile inferioare ale epidermei i dermei. Compuii chimici difuzeaz mai rapid prin aceste straturi de celule, prin difuzie, i intr n sistemul circulator prin numeroasele capilare venoase i limfatice din derm. Absorbia compuilor toxici prin piele variaz n funcie de starea pielii. Deoarece stratul cornos joac un rol critic n permeabilitatea cutanat, ndeprtarea acestui strat produce o cretere puternic n permeabilitatea epidermei pentru diferite molecule mari sau mici, att pentru cele solubile n lipide, ct i pentru cele solubile n ap. Compui cum sunt acizii i bazele, care produc rni n stratul cornos, i mresc permeabilitatea. Cel mai frecvent ntlnit tip de ran care produce creterea penetrrii n piele apare din arsuri i diferite boli ale pielii. Apa joac un rol extrem de important n permeabilitatea pielii. Cu ct stratul cornos este mai hidratat, cu att este mai permeabil (creterea poate fi de 10-15 ori). Exist diferene importante ntre specii n ceea ce privete absorbia compuilor xenobiotici prin piele. Pentru muli compui toxici pielea obolanilor i oarecilor este mai permeabil, n timp ce pielea pisicilor este de obicei mai puin permeabil, iar la porcuorii de Guineea, porci i maimue este similar cu cea observat la oameni. Diferenele dintre specii n privina absorbiei cutanate sunt rspunztoare pentru diferena de toxicitate a insecticidelor la insecte fa de oameni. De ex., DL50 pentru DDT injectat este aprox. egal la insecte i mamifere, dar DDT este mult mai puin toxic la mamifere fa de insecte atunci cnd este aplicat pe piele. Acest fapt pare s fie datorat faptului c DDT este slab absorbit de pielea mamiferelor, dar trece foarte uor prin exoscheletul chitinos al insectelor. n plus, insectele au un raport mult mai mare ntre suprafaa expus i masa corpului, n comparaie cu mamiferele. Deoarece stratul cornos este mult mai gros la oameni fa de animale, pielea uman este de obicei mai puin permeabil pentru xenobiotice dect cea animal. Totui, stratul cornos mai 7 subire de la animale este deseori compensat de un strat relativ gros de blan, care micoreaz contactul direct al pielii cu compusul xenobiotic. A treia etap important, potenial determinant de vitez n absorbia dermic a compuilor chimici, este trecerea n fluxul sanguin subcutanat. Datorit funciei de reglare termic, important la pielea uman fa de animalele cu blan, exist o vascularizare mult mai intens la oameni dect la majoritatea mamiferelor, iar trecerea este mai rapid. Absorbia compuilor toxici prin cile speciale de administrare Compuii toxici intr de obicei n fluxul sanguin dup absorbia prin piele, plmni sau tractul GI. Totui, n studiul agenilor chimici toxicologii i administreaz frecvent animalelor de laborator pe ci speciale. Cele mai comune sunt: - intravenos - intraperitoneal (n cavitatea abdominal) - subcutanat - intramuscular Calea intravenoas introduce compusul toxic direct n fluxul sanguin, eliminnd procesul de absorbie. Injectarea intraperitoneal a compuilor toxici la animalele de laborator este, de asemenea, o procedur uzual. Compuii toxici administrai subcutanat i intramuscular sunt absorbii mai lent, dar intr direct n circulaia general. Toxicitatea unui compus chimic poate (sau nu) s depind de calea de aministrare. Dac un compus toxic este injectat intraperitoneal, cea mai mare parte va intra n ficat nainte de a ajunge la sistemul general de circulaie. De aceea, un compus administrat intraperitoneal poate fi extras i biotransformat total de ctre ficat, cu excreia n bil, fr s ajung la sistemul circulator. Pentru compuii care nu sufer o biotransformare semnificativ n ficat, toxicitatea nu depinde de calea de administrare, dac vitezele de absorbie sunt egale. DISTRIBUIA Dup ce ptrunde n snge prin absorbie sau administrare intravenoas, compusul toxic este disponibil pentru distribuie n ntregul corp. De obicei, distribuia se produce rapid. Viteza de distribuie la organe sau esuturi este determinat de fluxul sanguin i de afinitatea pentru organe/esuturi, exprimat prin viteza de difuzie din capilare ctre celulele unui anumit organ sau esut. Penetrarea compuilor toxici n celule apare prin difuzie pasiv sau prin procese de transport specializat. Moleculele mici care sunt solubile n ap, precum i ionii, difuzeaz prin canalele apoase (porii apoi) din membrana celular. Moleculele solubile n lipide trec cu uurin prin partea lipidic a membranei. Moleculele foarte polare sau ionii cu mrime moderat (mas molar 50 sau mai mare) nu pot ptrunde cu uurin n celule dect prin mecanisme de transport specializat, deoarece sunt nconjurate de un strat de hidratare, care face ca mrimea lor real s fie mult mai mare. Stocarea compuilor toxici n esuturi. Deoarece doar fraciunea liber dintr-un compus este n echilibru n ntregul organism, legarea sau dizolvarea n anumii constitueni ai corpului modific mult distribuia unui xenobiotic. Compuii toxici sunt deseori concentrai ntr-un anumit esut, care nu este neaprat esutul int. Zona n care se concentreaz un compus toxic poate fi asemnat cu un depozit. Compuii toxici din aceste depozite sunt ntotdeauna n echilibru cu fraciunea liber din plasma sanguin. Atunci cnd un compus toxic este biotransformat sau excretat din corp, o nou cantitate este eliberat de la centrul de stocare. Ca rezultat, perioada de njumtire a compuilor stocai poate fi foarte lung. 8 Compuii toxici pot fi stocai n snge, ficat, rinichi, esutul adipos sau oase. Proteinele plasmatice ca depozit de stocare. Mai multe proteine plasmatice leag compui xenobiotici, ca i unii constitueni fiziologici ai corpului. De ex., albumina este cea mai abundent protein plasmatic i servete ca protein de depozitare i transport pentru muli compui endogeni i exogeni. Datorit masei lor moleculare ridicate, proteinele plasmatice i compuii toxici legai de ele nu pot trece prin pereii capilarelor sanguine. n consecin, deoarece interaciunea compuilor toxici cu proteinele plasmatice este un proces reversibil, compusul chimic disociaz de protein i poate traversa pereii capilarelor sanguine. Ficatul i rinichii ca depozite de stocare. Ficatul i rinichii au o capacitate ridicat de a lega o multitudine de compui chimici. Aceste dou organe concentreaz mai muli compui toxici dect toate celelalte organe mpreun, probabil prin transport activ sau legarea de componente ale esuturilor. Grsimea (esutul adipos) ca depozit de stocare. Muli compui organici din mediu sunt puternic lipofili. Aceast caracteristic permite penetrarea rapid a membranelor celulare i preluarea de ctre esuturi. De aceea, compuii toxici puternic lipofili sunt de obicei distribuii i concentrai n grsimea din corp. O astfel de acumulare n esutul adipos a fost demonstrat pentru mai muli compui chimici, inclusiv chlordan, DDT i bifenilii policlorurai sau polibromurai. Cantiti mari de compui toxici cu un coeficient de partiie lipide/ap ridicat pot fi stocate n grsimea din corp. Stocarea micoreaz concentraia compusului toxic n organul int; de aceea, toxicitatea unui astfel de compus este de ateptat s fie mai puin sever la o persoan obez dect la un individ slab. Totui, mobilizarea brusc a grsimii (slbire rapid) poate duce la creteri rapide ale concentraiei compusului chimic n snge i, deci, n organul int. Mai multe studii au artat c pot fi obinute semne de intoxicare prin nfometarea pe termen scurt a animalelor de laborator care fuseser anterior expuse la insecticide organoclorurate persistente. Oasele ca depozit de stocare. Compuii ca fluorul, plumbul sau stroniul pot fi ncorporai i stocai n matricea osoas. De ex., 90% din Pb din corp este regsit n schelet. Bariera snge-creier. Bariera snge-creier nu este impenetrabil la trecerea agenilor toxici n sistemul nervos central. Ea reprezint o zon mai puin permeabil dect multe alte zone din corp, i muli compui toxici nu ptrund n creier n cantiti mari datorit acestei bariere. Deoarece creierul este compus n principal din fosfolipide, cu ct solubilitatea n lipide este mai mare, cu att crete viteza de penetrare a compuilor toxici n sistemul nervos central, n timp ce ionizarea o micoreaz mult. Bariera snge-creier nu este complet dezvoltat la natere, acesta fiind unul din motivele pentru care unii compui sunt mai toxici la noii nscui dect la aduli. Trecerea compuilor toxici prin placent. Muli compui toxici trec prin placent prin difuzie simpl. Bariera placental const din mai multe straturi de celule interpuse ntre circulaia fetal i cea matern. Placenta are posibiliti de biotransformare, care pot mpiedica unii compui toxici s ajung la ft. Printre substanele care traverseaz placenta prin difuzie pasiv, cele mai solubile n lipide ating mai rapid echilibrul fetal-matern. Redistribuia compuilor toxici. Faza iniial a distribuiei este determinat n primul rnd de fluxul sanguin n diferitele pri ale corpului. De aceea, un organ bine irigat cum este ficatul poate atinge o concentraie iniial ridicat pentru un xenobiotic. Totui, afinitatea unor organe sau esuturi mai puin irigate poate fi mai mare pentru un anumit xenobiotic, producnd n timp 9 redistribuirea acestuia. De ex., la 5 min dup adminstrarea intravenoas a TCDD, aprox. 15% din doz este localizat n plmni i doar 1% n esutul adipos. Dup 24 ore, doar 0,3% din doza rmas se mai gsete n plmni, dar aprox. 20% n esutul adipos. EXCREIA Compuii toxici sunt eliminai din corp pe mai multe ci. Rinichii sunt cel mai important organ pentru excreia xenobioticelor, cea mai mare parte a compuilor chimici fiind eliminai din corp pe aceast cale. Multe substane xenobiotice trebuie, totui, s fie biotransformate n produi mai solubili n ap nainte de fi excretate n urin. A doua cale ca importan pentru eliminarea xenobioticelor este prin fecale, iar a treia, n primul rnd pentru gaze, este prin intermediul plmnilor. Toate secreiile corpului au capacitatea de a excreta compui chimici; acetia au fost gsii n transpiraie, saliv, lacrimi i lapte. Excreia urinar Rinichii sunt un organ foarte eficient pentru eliminarea compuilor toxici din corp. Compuii toxici sunt excretai cu urina prin aceleai mecanisme prin care rinichii ndeprteaz produii finali ai metabolismului. Rinichii primesc aprox. 25% din sngele care vine de la inim. Capilarele din rinichi au pori foarte largi (70 nm), prin care pot trece molecule mult mai mari dect prin porii altor celule ale corpului. Gradul de legare de proteinele plasmatice influeneaz viteza de filtrare, deoarece complecii protein-xenobiotic sunt prea mari pentru a putea trece prin pori. Un compus toxic filtrat poate fi excretat cu urina sau, n funcie de proprietile sale fizico-chimice, el poate fi reabsorbit n alte zone ale rinichiului napoi n fluxul sanguin. Astfel, compuii toxici cu un coeficient de partiie lipide/ap ridicat (solubili n lipide) sunt reabsorbii eficient, n timp ce compuii polari i ionii sunt excretai cu urina. Aa cum am vzut la influena pH-ului, bazele sunt excretate (deci nu sunt reabsorbite) n msur mai mare la valori mai sczute ale pH-ului, n timp ce acizii sunt excretai la valori mai mari. Deoarece multe dintre funciile rinichilor sunt incomplet dezvoltate la natere, unele xenobiotice sunt eliminate mai lent la nou-nscui dect la aduli i, deci, pot fi mai toxice pentru nou-nscui. Excreia fecal Excreia fecal este o alt cale major pentru eliminarea xenobioticelor din corp. Cteva surse importante i mai multe surse minore contribuie la excreia compuilor toxici prin fecale. Compui ingerai i neabsorbii. Pe lng materialul nedigerat, proporii variabile de nutrieni i xenobiotice care sunt prezente n hran sau sunt ingerate voluntar (medicamente) trec prin tractul gastrointestinal neabsorbite, contribuind la excreia fecal. Rareori se ntmpl ca un compus s fie absorbit 100%. De aceea, partea neabsorbit din xenobiotice va fi eliminat prin excreia fecal. Excreia biliar. Calea biliar de eliminare este, probabil, sursa cea mai important care contribuie la excreia fecal a xenobioticelor, i este chiar i mai important pentru excreia metaboliilor lor. Ficatul contribuie la ndeprtarea compuilor toxici din snge dup absorbia din tractul GI, deoarece sngele din tractul GI trece prin ficat nainte de a ajunge n circulaia general. Astfel, ficatul poate extrage compui din snge i poate preveni distribuia lor ctre alte pri ale corpului. n plus, ficatul este centrul principal al biotransformrii compuilor toxici, iar metaboliii lor formai astfel pot fi excretai direct n bil. Xenobioticele i/sau metaboliii lor care intr n intestin cu bila pot fi excretate prin fecale. 10 Flora intestinal. S-a estimat c 30-42% din materia fecal uscat provine din bacteriile din intestin. Compuii chimici care nu au fost absorbii dintr-o doz oral pot fi preluai de aceste microorganisme prin permeabilitatea membranei lor, deci o parte considerabil din xenobioticele excretate fecal sunt asociate cu bacteriile excretate. Totui, compuii chimici pot fi modificai n mare msur de bacterii nainte de excreia fecal, n special n intestinul gros, unde flora intestinal este cea mai abundent i coninutul intestinal rmne pentru cel puin 24 de ore. Excreia prin expiraie Substanele care exist predominant n faz gazoas la temperatura corpului sunt eliminate mai ales prin plmni. Deoarece lichidele volatile sunt n echilibru cu faza lor gazoas n alveole, ele pot fi excretate i prin plmni. Cantitatea de lichid volatil eliminat prin plmni este proporional cu presiunea lui de vapori. O aplicare practic a acestui principiu este utilizarea testului de analiz respiratorie pentru determinarea cantitii de etanol din corp. Lichidele cu volatilitate ridicat, cum este dietileterul, sunt excretate aproape exclusiv prin plmni. Aceste substane sunt eliminate prin difuzie simpl. Eliminarea gazelor este, n linii mari, invers proporional cu viteza lor de absorbie. De aceea, gazele cu solubilitate mic n snge, cum este etena, sunt excretate rapid, n timp ce cloroformul (care are o solubilitate mult mai mare n snge) este eliminat foarte lent prin plmni. Concentraii foarte mici de gaze anestetice foarte solubile n lipide, cum sunt halotanul i metoxifluranul, pot fi prezente n aerul expirat pentru 2-3 sptmni dup doar cteva ore de anestezie. Fr ndoial, aceast retenie prelungit este datorat depunerii n esutul adipos i mobilizrii lente din acesta a agenilor foarte solubili n lipide. Alte ci de eliminare Laptele. Secreia de compui toxici n lapte este extrem de important, deoarece (1) materialul toxic poate trece de la mam la copil, i (2) compuii pot trece de la vaci la oameni prin produsele lactate. Agenii toxici sunt excretai n lapte prin difuzie simpl. Deoarece laptele este mai acid (pH 6,5) dect plasma, compuii bazici pot fi concentrai n lapte, n timp ce compuii acizi pot avea concentraii mai sczute n lapte dect n plasm. n plus, aprox. 3-4% din lapte este format din lipide. Compuii xenobiotici liposolubili difuzeaz mpreun cu grsimile din plasm n glandele mamare i sunt excretai mpreun cu laptele n perioada lactaiei. Compuii ca DDT i bifenilii policlorurai sau polibromurai, dibenzo-p-dioxinele i furanii au fost observai n lapte, iar laptele poate fi o cale major pentru excreia lor. Exist diferene ntre specii n excreia xenobioticelor n lapte, deoarece concentraia de grsimi n lapte poate s difere foarte mult. Transpiraia i saliva. Excreia agenilor toxici n transpiraie i saliv are importan minor. Din nou, excreia depinde de difuzia formei neionizate, liposolubile a compusului. Compuii toxici excretai n transpiraie pot produce dermatite. Substanele excretate n saliv intr n gur, de unde sunt de obicei nghiite i, deci, sunt disponibile pentru absorbia GI. Bibliografie 1. E. Hodgson (editor) A textbook of modern toxicology, 3rd edition, Wiley Interscience, 2004 2. V. A. Voicu Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997 3. Casarett and Doulls Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen), McGraw-Hill, 2001, cap. 2. Principles of Toxicology