Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie

  • Published on
    28-Sep-2016

  • View
    221

  • Download
    6

Transcript

  • DOI: 10.1111/j.1610-0387.2012.07926.x Leitlinien 363

    Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005 JDDG | 52012 (Band 10)

    EinleitungMethotrexat (MTX) wurde ursprnglichals Antimetabolit fr die Therapie malig-ner Erkrankungen entwickelt. Schon1951 wurde ber die Therapie der Psoriasis mit MTX erstmalig berichtet.Die Substanz wurde zu Beginn der 70erJahre zur Behandlung der Psoriasis inden Vereinigten Staaten zugelassen. An-fang der 90er Jahre erfolgte die Zulas-sung zur Behandlung der Psoriasis inDeutschland. Wie auch fr Ciclosporinbenutzt der deutsche Zulassungstext dieals berholt anzusehende Formulierungeiner Behandlung von schweren undschwersten Formen der Psoriasis. MTXwird in der deutschen [1] und in der europischen S3-Leitlinie [2] als kon -ventionelle Standardtherapie insbeson-dere zur Langzeittherapie der mittel-schweren bis schweren Psoriasis vulgarisempfohlen. Nach einer Untersuchungaus dem Jahr 2005 ist MTX in Deutsch-land, nach Fumarsureestern, die amhufigsten von Dermatologen einge-setzte konventionelle Systemtherapie zurBehandlung der Psoriasis [3]. MTX wirdauch zur Therapie pustulser underythrodermatischer Formen der Psoria-sis, bei der Pustulosis palmoplantarisund der Acrodermatitis continua Hallo-peau verwendet.Methotrexat wird auerdem bei einerReihe von anderen dermatologischenKrankheiten eingesetzt, die durch einechronische entzndliche Infiltration vor

    allem von T-Zellen gekennzeichnet sind,so bei Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis lichenoides, schwerer atopischer Derma-titis, bei Kollagenosen sowie bei lympho-matoider Papulose und anderen primrkutanen, CD30-positiven lymphoproli-ferativen Erkrankungen.Zur antientzndlichen Therapie in derDermatologie wird MTX in niedrigerenDosierungen als in der Onkologie einge-setzt. Die bliche Dosis liegt bei 7,5 mg/Woche bis maximal 25 mg/ Woche.Methotrexat (4-Desoxy-4-Amino-10-Methylfolsure) wirkt als Folsure-Antagonist und hemmt die Aktivitt desEnzyms Dihydrofolatreduktase und damit letztlich die Synthese von wichti-gen Nukleosiden bei der DNS-Synthese.Neben einer so vermittelten Strung der Zellproliferation werden bei der Therapie chronisch entzndlicher Der-matosen zunehmend auch andere, im-munmodulatorische Wirkmechanismendiskutiert.Genetische Variationen im Folat-, Py-rimidin- und Purinstoffwechsel beein-flussen die individuelle Wirksamkeit undSicherheit der MTX-Therapie [4].Trotz der weltweit hufigen und jahr-zehntelangen Anwendung von MTX lie-gen vergleichsweise nur wenige qualitativhochwertige kontrollierte Studien vor, sodass ein groer Teil der Empfehlungenzur Therapie auf Erfahrung beruht. Inden letzten Jahren wurden bei Patientenmit Plaque-Psoriasis einige Vergleichs-

    studien durchgefhrt, so zwischen MTXund Ciclosporin [5], MTX und Adali-mumab [6] sowie MTX und Infliximabbzw. Briakinumab. Letztere zwei Studienliegen zum Zeitpunkt der Leitliniener-stellung noch nicht als Publikationen vor.Die Ergebnisse dieser Untersuchungenzeigen, dass mit einem klinisch relevan-ten Wirkungseintritt bei der Therapieder Psoriasis nach etwa acht bis zehnWochen zu rechnen ist, die maximaleWirksamkeit wird nach etwa 14 bis 16Wochen erreicht. Ein verstrktes Wie-derauftreten der mit MTX behandeltenErkrankungen im Sinne eines Reboundnach Absetzen der Therapie wurde bis-her nicht beobachtet. Ein deutlichesNachlassen der Wirkung unter andau-ernder Therapie (Tachyphylaxie) wurdefr MTX nicht beschrieben. hnlich wiebei der Behandlung mit anderen syste-mischen Therapien einschlielich derBiologics, kann es bei einem kleinen Teil der Patienten mit Psoriasis (510 %)in der Langzeittherapie zu einer Ab-schwchung der Wirksamkeit kommen(Verlust der PASI75 Antwort) (StudieM10-255, Reich et al., Abstrakt, EADVGteborg 2010).Die im Folgenden aufgefhrten Empfeh-lungen umfassen die wesentlichenAspekte der Therapie mit MTX in derDermatologie unter besonderer Berck-sichtigung der Behandlung der Psoriasis.Sie sind nach den aktuellen Erkenntnis-sen der wissenschaftlichen Literatur und

    Leitlinie

    Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie

    Methotrexate therapy in dermatology

    Kristian Reich1, Silja Domm2, Ulrich Mrowietz2

    (1) Dermatologikum Hamburg(2) Psoriasis-Zentrum an der Abt. Dermatologie, Universittsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

    RedaktionDr. Alexander Nast,

    Berlin

    English online version on Wiley Online Library

  • 364 Leitlinien

    JDDG | 52012 (Band 10) Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005

    der bisherigen therapeutischen Erfah-rung gestaltet.

    AnwendungsgebieteIn Deutschland ist Methotrexat fr dieBehandlung der juvenilen idiopathi-schen Arthritis (JIA), der rheumatoidenArthritis, der Psoriasis-Arthritis (PsA)und der Psoriasis zugelassen. Als immun-modulatorische/immunsuppressive The-rapie wird MTX darber hinaus beichronisch-entzndlichen Darmerkran-kungen eingesetzt. Eine breitere Erfah-rung bei Kindern und Jugendlichen liegtneben der Behandlung der JIA auch ausder Therapie von schwereren Formen der zirkumskripten Sklerodermie vor.Andere dermatologische Indikationen,bei denen positive Erfahrungen mitMTX berichtet wurden, sind Tabelle 1zu entnehmen.

    PsoriasisAbweichend von der Zulassung zur The-rapie der schweren und schwersten Pso-riasis wird Methotrexat in der deutschenS3-Leitlinie fr die Therapie der mittel-schweren bis schweren Plaque-Psoriasisund, aufgrund der Kinetik des Wir-kungseintritts, insbesondere fr dieLangzeittherapie empfohlen [1]. Gem

    neuerer kontrollierter Studien kann einemindestens 75%ige Verbesserung desPASI (PASI75 Antwort) bei etwa 40 %bis maximal 60 % der behandelten Patienten nach etwa 16 bis 24 Wochenerwartet werden. Bei der Mehrzahl derPatienten bleibt der Effekt in der Lang-zeittherapie erhalten (s. o.). Eine Wirk-samkeit von MTX bei Nagelpsoriasis istbislang nur vereinzelt dokumentiert [26,27]. In neueren Studien zeigt sich einemittlere Reduktion des Nail Psoriasis Se-verity Index (NAPSI) nach 24 Wochenum etwa 40 %, im Vergleich zu etwa 60 % bei Therapie mit Infliximab (StudieRESTORE von Schering-Plough jetztMSD; Reich et al., EADV Berlin 2009).Neben der Plaque-Psoriasis knnen auchdie psoriatische Erythrodermie, die Pu-stulosis palmoplantaris und die Akropu-stulosen erfolgreich mit MTX behandeltwerden.Bei der Therapie der Psoriasis-Arthritisist MTX die am hufigsten first-lineeingesetzte Basistherapie. Allerdings gibtes, im Gegensatz zu den TNF-Antagoni-sten, fr MTX keine Daten zu positivenEffekten auf den Progress radiologischerfassbarer kncherner Vernderungen.Eine deutliche Wirksamkeit von MTXin der Behandlung psoriatischer Spondyl -

    arthritis (Beteiligung von Wirbelsuleund Sakroiliakalfugen), Enthesitis undDaktylitis ist nicht zu erwarten [28].Verschiedene epidemiologische Untersu-chungen deuten auf eine Assoziation derPsoriasis mit dem metabolische Syndromund seinen Einzelkomponenten Hyper-lipidmie, bergewicht, Diabetesnei-gung und arterieller Hypertonie hin. Auf die Psoriasis selbst und auf die genannten Assoziationen wird das in ei-nigen Studien beobachtete vermehrteRisiko kardiovaskulrer Folgeerkrankun-gen einschlielich Herzinfarkt undSchlaganfall bei Patienten mit schwererPsoriasis zurckgefhrt. In einer groenretrospektiven Studie zeigte sich eine Abnahme des Risikos kardiovaskulrerErkrankungen bei mit MTX behandel-ten Patienten mit Psoriasis [29]. Einemgliche Erklrung ist ein protektiverEffekt der mittels MTX erreichten Kontrolle der psoriatischen Entzn-dungsreaktion.

    Auswahl von Patienten fr eineTherapie mit MethotrexatNicht mit Methotrexat behandelt wer-den sollten (absolute Gegenanzeigen): Frauen im gebrfhigen Alter ohne

    adquate Kontrazeption

    Tabelle 1: Andere dermatologische Indikationen fr MTX.

    Indikation Besonderheiten Referenzen Erwachsene Referenzen Kinder

    Pityriasis rubra pilarisSchlechter Therapieerfolg beiKindern!

    Dicken [7] Allison et al. [8]

    Pityriasis lichenoides acuta et chronica

    Said et al. [9] Lopez-Ferrer et al. [10]

    Lazaridou et al. [11]

    Atopische DermatitisLyakhovitsky et al. [12], Weatherhead et al. [13]

    Pustulosis palmoplantaris Adisen et al. [14]

    Lymphomatoide Papulose Yazawa et al. [15] Bories et al. [16]

    CD30+ lymphoproliferativeErkrankungen

    Kadin [17], Vonderheid et al. [18]

    Zirkumskripte Sklerodermie Kowal-Bielecka und Distler [19] Beltramelli et al. [20]

    Kutaner LE Kuhn et al. [21]

    Pemphigus und bullses Pem-phigoid

    Gurcan und Ahmed [22]

    Dermatomyositis Fendler und Braun [23]Kim et al. [24] Stringer et al. [25]

  • Leitlinien 365

    Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005 JDDG | 52012 (Band 10)

    Frauen in der Schwangerschaft undwhrend der Stillzeit

    Bekannte berempfindlichkeit gegenden Wirkstoff Methotrexat (z. B. Lun-gentoxizitt in der Anamnese)

    Lebererkrankungen mit Zeichen eineraktuellen, signifikanten Leberschdi-gung (z. B. Transaminasen > 23 obe-rer Normwert)

    Schwere, unkontrollierte Infektionen(z. B. unbehandelte Tuberkulose, fort-geschrittene HIV-Infektion)

    hmatologische Vernderungen (Leu-kozytopenie < 3000/l, Thrombozyto-penie < 100 000/l, Anmie)

    Schwere Niereninsuffizienz (Kreati-nin-Clearance < 20ml/min.)

    Besondere Vorsicht (einschlielich engma-schigerer berwachung der Laborwerte)bei der Anwendung von Methotrexat istgeboten bei (relative Gegenanzeigen): Bestehendem Alkoholabusus, Alko-

    hol-bedingter Hepatopathie Hepatitis (viral), nicht-alkoholische

    Steatosis hepatis (NASH), gleichzeitigeEinnahme potentiell lebertoxischerMedikamente (z. B. Leflunomid)

    Eingeschrnkte Nierenfunktion (Krea-tinin-Wert oberhalb des Normwertes!),besonders bei gleichzeitiger Einnahmepotentiell nephrotoxischer Medika-mente (z. B. nicht-steroidale Antiphlo-gistika). Diese Patienten sollten mitniedrigeren MTX-Dosen behandeltwerden (s. Fachinformation)

    Diabetes mellitus (z. B. erhhtes Risikoeiner Hepatopathie und eingeschrnk-ter Nierenfunktion)

    Adipositas (BMI > 30) (z. B. verstrkteHepatotoxizitt)

    Patienten mit Immundefekt- oder Immunmangelsyndrom

    Pathologischer Befund bei Rntgen-untersuchung der Lunge

    Hypoalbuminmie (erhhte Toxizitt) Alter > 70 Jahre

    Die Einnahme von MTX sollte vorber-gehend unterbrochen werden bei: Erbrechen Diarrhoen Akuten Infektionen Stomatitis, gastrointestinalen Ulzera Impfungen mit Lebendimpfstoffen

    (die Impfantwort gegenber Totimpf-stoffen kann eingeschrnkt sein);MTX sollte drei Monate vor einer Le-bendimpfung abgesetzt werden [30].Aktuellen Empfehlungen zufolge

    kann z. B. eine Impfung gegen Herpeszoster bei Patienten, die ber 60 Jahrealt sind, auch unter laufender MTX-Therapie erwogen werden [31].

    Arzneimittelinteraktionen beiMethotrexat-TherapieEine Reihe von Medikamenten knnendie Wirksamkeit und Sicherheit vonMTX durch unterschiedliche Mechanis-men beeinflussen (Tabelle 2). Dazuzhlen vor allem Medikamente, die diehepatotoxische Wirkung von MTX verstrken knnen. Eine Vernderungder Nierenfunktion unter Monotherapiemit MTX wurde nur in wenigen Einzel-fllen beobachtet [32]. Bei eingeschrnk-ter Nierenfunktion und gleichzeitigerGabe von Medikamenten mit potenziellnephrotoxischer Wirkung (z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika) sollten regel-mig entsprechende Kontrolluntersu-chungen erfolgen. Bei Kombination mitNSAID, wie in der Rheumatologie viel-fach eingesetzt, wird empfohlen, diesenur an MTX-freien Tagen zu geben [2, 33]. Die Wirkung von MTX kannbei bermigem Genuss von Kaffeeoder Tee herabgesetzt sein.

    Anwendung von Methotrexat bei KinderwunschFrauenMethotrexat hat teratogene Eigenschaften,die zu fetalen Anomalien am Skelettsy-stem, Herzen und zentralem Nervensy-stem fhren knnen [34, 35]. Dabei be-steht das grte Risiko bei Expositionzwischen der sechsten und achten Wochenach Konzeption.

    Frauen im gebrfhigen Alter mssen daher unter der MTX-Therapie sichereManahmen zur Empfngnisverhtunganwenden und diese bis drei Monate nachder letzten Gabe fortsetzen. Kommt es unter MTX-Therapie zu einer Schwanger-schaft, sollte eine genetische Beratung erfolgen. Nach aktueller Studienlage istdas Risiko fr kindliche Fehlbildungen beieiner unter MTX-Therapie eingetretenenSchwangerschaft offenbar nur gering er-hht [36]. Nach Absetzen von MTXwhrend der Schwangerschaft sollte biszum Ende der Schwangerschaft eineSubstitution mit Folsure erfolgen [37, 38].

    MnnerBis heute gibt es widersprchliche Emp-fehlungen zur MTX-Therapie bei Mn-nern mit aktuellem Kinderwunsch. Inder wissenschaftlichen Literatur gibt eskeine Hinweise auf Anomalien bei Kin-dern, die von Vtern unter MTX-Thera-pie gezeugt wurden [33, 39, 40].Dagegen sind Einschrnkungen der Ferti-litt von Mnnern unter MTX-Therapiedokumentiert. Oligospermie oder funk-tionelle Einschrnkungen der Spermienknnen zur Unfruchtbarkeit fhren.Diese Vernderungen sind reversibel. Da-her wird empfohlen, nach der Einnahmevon MTX bis zu einer geplanten Konzep-tion drei Monate abzuwarten, damit sichdie Spermatogenese normalisieren kann.

    Verhalten bei elektiven OperationenErfahrungen aus der Rheumatologie zei-gen, dass ein Absetzen von MTX beielektiven Operationen zum Gelenkersatznicht notwendig ist [41]. Fr andere

    Tabelle 2: Medikamente, die die Methotrexat-Toxizitt erhhen knnen.

    Nicht-steroidale Anti-phlogistika (nur beigrenzwertiger Nieren-funktionsleistung!)

    Antibiotika Andere

    Salizylate

    Naproxen Ibuprofen Indometacin

    Co-Trimoxazol (absoluteKontraindikation!)Sulfonamide Penicillin Tetracyclin Ciprofloxacin

    Barbiturate Colchicin Dipyridamol Phenytoin Probenecid (CAVE:vierfach hhere MTX-Spiegel bei gleichzeitigerTherapie mglich!)Thiazid-Diuretika Furosemid

  • 366 Leitlinien

    JDDG | 52012 (Band 10) Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005

    operative Eingriffe liegen keine Datenvor.

    Manahmen vor TherapiebeginnVor Beginn einer Therapie mit Metho -trexat sollten eine Reihe von Untersu-chungen durchgefhrt werden [42]. Da-bei steht die Erkennung mglicherRisikofaktoren im Vordergrund. Fol-gende Untersuchungen sind notwendig: Sorgfltige anamnestische und klini-

    sche Abschtzung von Risikofaktoren(z. B. Komedikation, Alkoholkonsum)

    Rntgen-Thorax (max. 1 Jahr alt) Serum-Transaminasen (ALT, AST) Serum-Albumin Blutbild einschl. Differentialblutbild Serum-Kreatinin ggf. Bestimmung von PIIINP (s. u.)

    Ergnzend werden bei entsprechenderIndikation folgende Untersuchungenempfohlen: Schwangerschafts-Test (bei Frauen im

    gebrfhigen Alter) HIV-Serologie Hepatitis B- und C-Serologie Zur Abschtzung von metabolischen

    Komorbiditten: Nchtern-Glukoseim Blut, Serum-Lipide, BMI, Taillen -umfang, Blutdruck

    Zustzlich wird vor Beginn jeder syste-mischen Therapie der Psoriasis dieDurchfhrung eines Interferon-gamma Release Assay

    (IGRA; z. B. Quantiferon-TB GoldTest)

    empfohlen, da das Ergebnis bei im Ver-lauf ggf. notwendiger Umstellung aufBiologics durch eine entsprechende Vor-therapie verflscht werden kann. Aller-dings wurde unter Therapie mit MTXbei Patienten mit rheumatoider Arthritiskeine vernderte Produktion von Inter-feron-gamma durch EBV-spezifische T-Zellen beobachtet [43].Mit Rntgen-Thorax und IGRA wirdden derzeitigen Empfehlungen zum Aus-schluss einer latenten Tuberkulose Rech-nung getragen.

    Manahmen unter Methotrexat-TherapieUnter einer laufenden MTX-Therapiesind regelmige Kontrolluntersuchun-gen notwendig. Die Leitlinien empfeh-len diese zu Therapiebeginn wchent-lich, bei guter Vertrglichkeit im zweitenund dritten Therapiemonat alle zwei bis

    vier Wochen und ab dem vierten Thera-piemonat alle acht bis zwlf Wochendurchzufhren [1]. Studien, die alsGrundlage fr diese sehr engmaschigenund im Praxisalltag schwierig umsetzbarenKontrollen dienen, gibt es allerdings nicht.Daher werden alternativ folgende Zeit-punkte fr Kontrolluntersuchungen vor-geschlagen:Erste Kontrolle eine Woche nach Thera-piebeginn mit MTX zur Erfassung vonNebenwirkungen infolge mglicherIdiosynkrasien. Weitere Kontrollen ei-nen und zwei Monate nach Therapiebe-ginn, im weiteren Therapieverlauf in 812-wchigen Abstnden.Die Kontrolluntersuchungen umfassendie folgenden Laborparameter: Serum-Transaminasen (ALT, AST) Serum-Albumin Blutbild einschl. Differentialblutbild Serum-Kreatinin ggf. PIIINP (s. u.)Bei entsprechender klinischer Indikationsind jeweils ergnzende Untersuchungennotwendig.

    Monitoring zur Erfassung vonLebervernderungen unterMethotrexat-TherapieDaten aus der wissenschaftlichen Litera-tur deuten darauf hin, dass Patienten mitPsoriasis im Vergleich zu Patienten mitrheumatoider Arthritis ein hheres Risiko fr Leberschden unter MTX-Therapie haben knnten [44]. MglicheUrsachen sind u. a. ein erhhter Alkoholkonsum, eine hhere Prvalenzdie Leber potenziell schdigender Komorbiditten, Begleitmedikamentesowie ein vermehrtes Auftreten einernicht- alkoholischen Fettleber (NASH) [45, 46]. Insgesamt wird daher ein erhhtes Risiko einer Leberfibrose disku-tiert. Allerdings ist die Hufigkeit einerfortgeschrittenen Leberfibrose unterMTX-Therapie seltener als bisher angenommen und weniger aggressiv verlaufend als andere Formen einer Leberfibrose [47, 48]. Zu beachten ist,dass bergewicht und Diabetes mellituswichtige Risikofaktoren fr MTX- assoziierte Leberschden darstellen (s. Voruntersuchungen und Therapie -berwachung) [49].Die routinemige Durchfhrung einerLeberbiopsie in Abhngigkeit der kumu-lativen Dosis von MTX (z. B. nach 1,5 gGesamtdosis) wird heute internationalnicht mehr empfohlen.

    In der wissenschaftlichen Literatur gibtes jedoch derzeit keinen Konsens dar-ber, welche Methode/Manahme am be-sten geeignet ist, frhe Lebervernderun-gen unter Therapie mit MTX zuverlssignachzuweisen. Aufgrund der Daten auseiner Metaanalyse empfiehlt die Task-Force der US-amerikanischen NationalPsoriasis-Foundation daher weiterhin dieDurchfhrung einer Leberbiopsie beiklinischem Verdacht auf Leberstruktur-schden oder zustzlichen Risikofakto-ren [33]. Auch bei hohen kumulativenGesamtdosen kann eine Leberbiopsieunter Umstnden gerechtfertigt sein[47].Die Empfehlungen der Britischen Der-matologischen Gesellschaft befrworteneine Leberbiopsie nur dann, wenn wie-derholt pathologische Werte fr das ami-noterminale Prokollagen-III-Peptid(PIIINP) im Serum gemessen wordensind [50].Beim PIIINP handelt es sich um einenMarker fr Fibrogenese, der jedochnicht organspezifisch ist. Obwohl eskeine systematischen Studien zur Wer-tigkeit der PIIINP-Bestimmung gibt,weisen vorliegende Daten darauf hin,dass das Risiko fr eine Leberfibrose beiwiederholt unaufflligen PIIINP-Wertenfr PIIINP gering ist [50, 51]. Bei Ver-wendung von PIIINP als Laborparame-ter zur Erfassung von Fibrosezeichenunter Therapie mit MTX ist es wichtig,vor Therapiebeginn mindestens eine Bestimmung durchgefhrt zu haben,um sptere Vernderungen an diesemindividuellen Ausgangswert zu orientie-ren [51, 52]. Die Manchester Guideli-nes empfehlen nach Bestimmung eines Ausgangswertes vor Therapie dieDurchfhrung der PIIINP-Messung alle23 Monate unter MTX-Therapie [50,53]. Eine weitere Abklrung z. B. durchLeberbiopsie wird empfohlen, wenn pathologische PIIINP-Werte bei minde-stens drei aufeinanderfolgenden Bestim-mungen im Verlauf eines Jahres aufge-treten sind. Bei Patienten mit aktiverPsoriasis-Arthritis knnen die PIIINP-Werte falsch positiv ausfallen und sindin solchen Fllen nur eingeschrnkt aus-wertbar [54].Fr andere Verfahren wie die hochaufl-sende Sonographie, Fibroscan/ Elasto-graphie, Fibrotest und die dynamischeLeberszintigraphie liegen bislang keineausreichenden Empfehlungen zum Nutzen unter MTX-Therapie vor.

  • Leitlinien 367

    Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005 JDDG | 52012 (Band 10)

    Dosierung und ApplikationsformDie Zieldosis von MTX bei entzndli-chen Dermatosen betrgt 15 mg/Woche.Da sich in aktuellen Studien bei Plaque-Psoriasis ein hnliches Sicherheitsprofilunabhngig davon gezeigt hat, ob dieTherapie mit einer Dosis von 5 mg/Woche,7,5 mg/Woche oder 15 mg/Woche begonnen wurde, kann ein Vorteil der in den Fachinformationen gegebenenEmpfehlung einer einschleichendenTherapie mit niedrigen Dosen nicht erkannt werden. Das gilt auch fr dieAufteilung der Wochendosis auf drei imAbstand von zwlf Stunden gegebeneEinzeldosen (so genanntes Weinstein-Schema), das weniger praktikabel und mit einer greren Gefahr einerFehldosierung behaftet zu sein scheint.Auch fr die Gabe einer anfnglichenTestdosis fehlt eine plausible Erklrung.Patienten, die wahrscheinlich aufgrundeiner genetischen Variabilitt eine gestei-gerte Empfindlichkeit fr eine MTX-be-dingte Toxizitt aufweisen, knnen ambesten durch eine frhe (z. B. vor derzweiten Gabe) und zu Therapiebeginnwiederholte Laborkontrolle (z. B. alle 14 Tage) erfasst werden und sollten beiLeukopenie ggf. mit hohen Dosen von Folinsure (Leucovorin) behandeltwerden.MTX stellt ein Prodrug dar; nach Auf-nahme in Krperzellen (z. B. Erythro-zyten) erfolgt eine sequentielle Kopp-lung mit Glutamin zu dem biologischaktiven MTX-Polyglutamin (MTX-PG). Es gibt Hinweise aus Studien beirheumatoider Arthritis, dass die Zahlder gekoppelten PG-Reste mit der klini-schen Wirksamkeit korreliert. Einsteady-state an MTX-PG stellt sich nachetwa acht bis 16 Wochen ein, dem Zeit-raum der maximalen klinischen Wirk-samkeit [55]. Grundstzlich kann MTXoral, intramuskulr, subkutan oder in-travens verabreicht werden. Aufgrundder besseren biologischen Verfgbarkeitzumindest bei einem Teil der Patientenund oft auch der besseren gastrointesti-nalen Vertrglichkeit, ist bei erwachse-nen Patienten der parenteralen (subku-tanen) Gabe der Vorzug zu geben. ErsteUntersuchungen bei rheumatoider Ar-thritis deuten auf eine bessere Wirksam-keit und hhere Konzentration anMTX-PG bei parenteraler versus oralerApplikation gleicher Dosen von MTXhin [56]. Sollte nach ca. acht Wochenmit 15 mg/Woche keine ausreichende

    klinische Wirksamkeit erreicht werden,wird eine Erhhung der Dosis auf 20 mg/Woche und im Verlauf ggf. aufmaximal 25 mg/Woche empfohlen. Studiendaten zur Therapie der Psoriasismit Methotrexat weisen jedoch daraufhin, dass mglicherweise nur ein kleinerTeil der mit 15 mg/Woche nach achtWochen nur unzureichend behandeltenPatienten von einer Dosiserhhung pro-fitiert [6].Bei eingeschrnkter Nierenfunktionoder bei Vorliegen anderer Risikofakto-ren (s. o.) sollte mit einer reduziertenDosis von MTX behandelt werden.Bei Kindern ist in der Regel der oralenDosierung der Vorzug zu geben. Die Do-sis richtet sich nach dem Krpergewichtoder der Krperoberflche [57]; die Dosisempfehlung lautet 1015 mg/m2

    KOF/Woche. In schweren Fllen kanndie Dosis auf 2030 mg/m2 KOF/Wocheerhht werden. Bei diesen hheren Do-sen ist die parenterale Gabe zu bevorzu-gen (s. S2-Leitlinie Juvenile IdiopathischeArthritis; http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-020.html)

    Substitution von FolsureDie Gabe von Folsure wird aufgrund einer besseren Lebervertrglichkeit derMTX-Therapie empfohlen. Eine neuereMetaanalyse berechnet eine um 36 %niedrigere Rate hepatotoxischer Wirkun-gen von MTX bei Folsuresubstitution[58], ohne Unterschiede zwischen Fol-sure und Folinsure. Ersterem sollte beideutlich niedrigerem Preis der Vorzuggegeben werden. Bei Patienten mit Pso-riasis liegt ferner ein latenter Folsure-mangel und damit eine pro-inflammato-rische Hyperhomocysteinmie vor [59].Daher erscheint eine Substitution vonFolsure im Rahmen einer MTX-Thera-pie auch aus diesem Grund sinnvoll. Inder wissenschaftlichen Literatur und inLeitlinien werden verschiedene Dosie-rungsempfehlungen zur Folsuresubsti-tution angegeben. Von den meistenFachgesellschaften wird die Gabe von 5 mg Folsure oral am Tag nach derMTX-Gabe empfohlen [2, 42, 60, 61].Bei hheren Folsure-Dosen von ca. 20 mg/Woche fand sich bei Patientenmit Psoriasis eine leicht verringerteWirksamkeit [55], bei Patienten mitrheumatoider Arthritis zeigte sich beiGabe von 5 mg/Woche eine verringerteHepatotoxizitt bei gleicher klinischerWirksamkeit [62, 63]. Insgesamt kann

    daher die Gabe von 5 mg Folsure ( z B.Folsan) 24 Stunden nach Gabe vonMTX empfohlen werden.

    Manahmen bei Methotrexat-berdosierung/Intoxikationberdosierungen von MTX kommenfast ausschlielich durch Einnahmefeh-ler zustande, selten auch durch die Gabezu hoher Dosen bei z. B. eingeschrnkterNierenfunktion.Bei Verdacht auf eine MTX-Intoxikationmuss schnellstmglich Calciumfolinat/Folinsure/Citrovorumfaktor (Leucovo-rin) in einer Dosis von mindestens 10 mg/m2 je nach MTX-Serumspiegel (s. Fachinfermation) parenteral (i. m., i.v.) verabreicht werden. Eine stationreberwachung insbesondere der Nieren-und Knochenmarksfunktion ist not-wendig. Diese Therapie wird alle sechs Stunden in gleicher Dosierung verab-reicht bis die MTX-Serumspiegel unter10-8 M gesunken sind [64].

    KombinationstherapieMTX kann mit allen topischen Thera-pien kombiniert werden [65]. In der The-rapie der PsA werden TNF-Antagonistenvielfach in Kombination mit niedrigenDosen MTX eingesetzt [66]. Es gibt Hin-weise, dass diese Kombination synergi-stisch wirkt und vor allem die Langzeit-wirksamkeit der Behandlung verbessert,indem einerseits die Bildung von Antikr-pern gegen die Biologika mit der entspre-chenden Gefahr eines Wirkungsverlustsvermindert wird. Andererseits scheintMTX auch zu einer verminderten Meta-bolisierung und hheren Blutspiegeln derBiologika zu fhren. Ohne dass es dafrbisher umfassende Studien gbe, wirdauch fr die Behandlung der Psoriasis einpositiver Effekt dieser Kombination ins-besondere mit MTX bei der Langzeitthe-rapie mit TNF-Antagonisten erwartet.Hierzu werden in der Regel MTX-Dosie-rungen von 7,510 mg/ Woche verwendet,die oral gegeben werden knnen. Von ei-ner Kombination von MTX mit Acitretinoder anderen Retinoiden wird abgeraten(Kontraindikation). Die Kombinationvon MTX mit Ciclosporin wurde beschrie-ben, auch eine Kasuistik zur Kombinationmit Fumarsureestern ist publiziert. Insge-samt wurden diese Kombinationen aberkaum untersucht und sollten daher nurin Ausnahmefllen unter Beachtung besonderer Vorsichtsmanahmen einge-setzt werden. Unter Einnahme von

  • 368 Leitlinien

    JDDG | 52012 (Band 10) Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005

    MTX knnen vermehrt phototoxischeReaktionen bei gleichzeitiger Therapiemit UVB oder PUVA auftreten.

    TherapiedauerIn der deutschen S3-Leitlinie wird Me-thotrexat vor allem zur Langzeittherapieder Psoriasis empfohlen, da der Wir-kungseintritt, hnlich wie bei Fumarsu-reestern, relativ langsam erfolgt und diemaximale Effektivitt erst nach 16 Wo-chen Therapie erreicht wird [1]. Jedochkann dies interindividuell unterschied-lich und bei subkutaner Gabe mgli-cherweise rascher sein. Prinzipiell eignetsich Methotrexat sowohl fr eine Induk-tions- als auch fr eine Langzeittherapie.Bei guter Vertrglichkeit kann die Be-handlung ber Jahre erfolgen.

    TherapieabbruchEin Therapieabbruch muss bei Eintretenvon schwerwiegenden unerwnschtenArzneimittelwirkungen und bei Eintreteneiner Schwangerschaft erfolgen. Bei Anzei-chen einer schweren Infektion (in der Re-gel Antibiotika-pflichtig) muss die MTX-Therapie abgebrochen oder vorbergehendausgesetzt werden. Eine Reduktion derDosis um die Hlfte oder ein Abbruch derTherapie muss erfolgen, wenn die Gren-zen fr Laborwertvernderungen ber-schritten werden (s. Auswahl von Patien-ten fr eine Therapie mit Methotrexat).

    Unerwnschte ArzneimittelwirkungenFolgende unerwnschten Arzneimittel-wirkungen sind unter einer Methotrexat-Therapie besonders zu beachten:Sehr hufig: Haarausfall (reversibel)Hufig: belkeit, Mdigkeit, Erbrechen,TransaminasenanstiegGelegentlich: Fieber, Kopfschmerzen,Depression, InfektionenSelten: Knochenmarksuppression mitLeukopenie, Thrombozytopenie, Agra-nulozytose, Panzytopenie, Leberfibroseund Leberzirrhose, gastrointestinale Ul-zerationen, NephrotoxizittSehr selten: interstitielle Pneumonie,Alveolitis

    Die MTX-induzierte Pneumonitis isteine sehr seltene Nebenwirkung. Nach ei-ner bersichtsarbeit, die alle Flle derenglischsprachigen Literatur bis 2001untersucht hat (n=189), trat eine Pneu-monitis vor allem bei Patienten mit rheu-matoider Arthritis auf (53 % der Pat.),nur 8 % der Flle waren MTX-behan-

    delte Psoriasis-Patienten [67]. Es bestehtkeine Abhngigkeit von der kumulativenDosis oder der Therapiedauer, eine Hu-fung besteht im ersten Therapiejahr.Bei Verdacht auf MTX-induzierte Pneu-monitis muss die Therapie abgebrochenwerden und eventuell eine Behandlungmit systemischen Glukokortikoiden inZusammenarbeit mit dem Pulmonolo-gen erfolgen [68].Folgende Kriterien werden fr die Dia-gnose einer MTX-induzierten Pneumo-nitis empfohlen [69]:1. Akutes Auftreten von Dyspnoe2. Fieber > 38C3. Tachypnoe > 28 pro Minute und

    trockener Husten4. Radiologische Zeichen interstitiel-

    ler oder alveolrer Infiltrate5. Leukozytose < 15 3 109

    6. Negative Blut- und Sputumkultur(Durchfhrung erforderlich!)

    7. Nachweis einer Restriktionsstrungin der Lungenfunktion und vermin-derte CO2-Diffusionskapazitt

    8. PO2 < 7,5 kPa9. Histologie vereinbar mit einer Bron-

    chiolitis oder interstitieller Pneumo-nitis mit Riesenzellen und fehlendemHinweis auf eine Infektion

    Eine MTX-induzierte Pneumonitis ist: sicher bei > 6 erfllten Kriterien wahrscheinlich bei 5/9 Kriterien mglich bei 4/9 Kriterien.

    Information von Patienten zumUmgang mit MethotrexatSelbstverstndlich mssen Patienten sorg-fltig ber die wichtigsten Aspekte derTherapie mit Methotrexat aufgeklrt werden. Zustzliche Hinweise sollten vorallem der besonderen Dosierung gelten(einmal pro Woche), einer Einschrn-kung des Alkoholkonsums und der Wich-tigkeit zur sofortigen Arztvorstellung beischweren Infektionen. Ferner sollte denPatienten empfohlen werden, whrendder Therapie mit MTX auf groflchigeUV-Exposition (Sonnenbder) und denBesuch von Solarien zu verzichten.

    Diagnosen nach ICD-10Psoriasis L40.0, Pustulse PsoriasisL40.1, Psoriasis pustulosa palmoplanta-ris L40.3, Psoriasis arthropathie L40.5,Pityriasis rubra pilaris L44.0, Pityriasislichenoides et varioliformis acuta(PLEVA) L41.0, lymphomatoide Papu-lose L41.2, juvenile Dermatomyositis

    M33.0, Systemischer Lupus erythemato-des (SLE) M32.1, kutane Vaskulitis L95.

    InteressenkonflikteSiehe online Version www.awmf.org

    Erstellungsdatum: 1. April 2011Stufe: 1Gltig bis: 31. Dezember 2014ICD-10 Ziffer: L40.0, L40.1, L40.3,L40.5, L44.0, L41.0, L41.2, M33.0,M32.1, L95

    Verfahren zur KonsensbildungAutoren: Prof. Dr. med. Kristian Reich,Dermatologikum Hamburg, Stephans-platz 5, D-20354 Hamburg; Dr. med.Silja Domm, Universitts-Hautklinik,Klinik fr Dermatologie, Venerologieund Allergologie, Schittenhelmstrae 7,D-24105 Kiel; Prof. Dr. med. UlrichMrowietz, Psoriasis-Zentrum an derAbt. Dermatologie, Universittsklini-kum SH, Campus Kiel Schittenhelmstr.7, D-24105 Kiel.

    KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Kristian Reich Dermatologikum HamburgStephansplatz 5D-20354 HamburgTel.: +49-40-35-10-75-79E-Mail: kreich@dermatologikum.de

    Literatur1 Nast A, Boehncke WH, Mrowietz U,

    Ockenfels HM, Philipp S, Reich K,Rosenbach T, Sammain A, SchlaegerM, Sebastian M, Sterry W, Streit V, Augustin M, Erdmann R, Klaus J, Koza J, Muller S, Orzechowski HD, Rosumeck S, Schmid-Ott G, Weberschock T, Rzany B. [S3-guide-lines for the treatment of psoriasis vul-garis Update 2011]. J Dtsch DermatolGes 2011; 9 Suppl 2: S1104.

    2 Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P,Smith C, Spuls PI, Nast A, Barker J,Bos JD, Burmester GR, Chimenti S,Dubertret L, Eberlein B, Erdmann R,Ferguson J, Girolomoni G, Gisondi P,Giunta A, Griffiths C, Honigsmann H,Hussain M, Jobling R, Karvonen SL,Kemeny L, Kopp I, Leonardi C, Maccarone M, Menter A, Mrowietz U, Naldi L, Nijsten T, Ortonne JP,Orzechowski HD, Rantanen T, ReichK, Reytan N, Richards H, Thio HB,

  • Leitlinien 369

    Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005 JDDG | 52012 (Band 10)

    van de Kerkhof P, Rzany B. EuropeanS3-guidelines on the systemic treat-ment of psoriasis vulgaris. J Eur AcadDermatol Venereol 2009; 23 Suppl 2:170.

    3 Augustin M, Kruger K, Radtke MA,Schwippl I, Reich K. Disease severity,quality of life and health care in plaque-type psoriasis: a multicenter cross-sec-tional study in Germany. Dermatology2008; 216: 36672.

    4 Campalani E, Arenas M, MarinakiAM, Lewis CM, Barker JN, Smith CH.Polymorphisms in folate, pyrimidine,and purine metabolism are associatedwith efficacy and toxicity of methotrex-ate in psoriasis. J Invest Dermatol2007; 127: 18607.

    5 Heydendael VM, Spuls PI, OpmeerBC, de Borgie CA, Reitsma JB, Goldschmidt WF, Bossuyt PM, BosJD, de Rie MA. Methotrexate versuscyclosporine in moderate-to-severechronic plaque psoriasis. N Engl J Med2003; 349: 65865.

    6 Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, PappK, Langley RG, Ortonne JP, Un-nebrink K, Kaul M, Camez A. Efficacyand safety results from the randomizedcontrolled comparative study of adali-mumab vs. methotrexate vs. placebo inpatients with psoriasis (CHAMPION).Br J Dermatol 2008; 158: 55866.

    7 Dicken CH. Treatment of classic pityr-iasis rubra pilaris. J Am Acad Dermatol1994; 31: 9979.

    8 Allison DS, El-Azhary RA, CalobrisiSD, Dicken CH. Pityriasis rubra pilarisin children. J Am Acad Dermatol 2002;47: 3869.

    9 Said BB, Kanitakis J, Graber I, NicolasJF, Saurin JC, Berard F. Pityriasislichenoides chronica induced by adali-mumab therapy for Crohn's disease: re-port of 2 cases successfully treated withmethotrexate. Inflamm Bowel Dis2010; 16: 9123.

    10 Lopez-Ferrer A, Puig L, Moreno G,Camps-Fresneda A, Palou J, Alomar A.Pityriasis lichenoides chronica inducedby infliximab, with response tomethotrexate. Eur J Dermatol 2010;20: 5112.

    11 Lazaridou E, Fotiadou C, Tsorova C,Trachana M, Trigoni A, Patsatsi A,Ioannides D. Resistant pityriasislichenoides et varioliformis acuta in a3-year-old boy: successful treatmentwith methotrexate. Int J Dermatol2010; 49: 2157.

    12 Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R,Baum S, Amichai B, Solomon M, Shpiro D, Trau H. Low-dosemethotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24: 439.

    13 Weatherhead SC, Wahie S, ReynoldsNJ, Meggitt SJ. An open-label, dose-ranging study of methotrexate for mod-erate-to-severe adult atopic eczema. BrJ Dermatol 2007; 156: 34651.

    14 Adisen E, Tekin O, Gulekon A, GurerMA. A retrospective analysis of treat-ment responses of palmoplantar psoria-sis in 114 patients. J Eur Acad Derma-tol Venereol 2009; 23: 8149.

    15 Yazawa N, Kondo S, Kagaya M, YazawaH, Minamitsuji Y, Jimbow K. Success-ful treatment of a patient with lym-phomatoid papulosis by methotrexate.J Dermatol 2001; 28: 3738.

    16 Bories N, Thomas L, Phan A, Balme B,Salameire D, Thurot-Guillou C, DalleS. [Lymphomatoid papulosis in child-hood: six case reports and a literaturereview]. Ann Dermatol Venereol 2008;135: 65762.

    17 Kadin ME. Current management ofprimary cutaneous CD30+ T-cell lym-phoproliferative disorders. Oncology(Williston Park) 2009; 23: 115864.

    18 Vonderheid EC, Sajjadian A, KadinME. Methotrexate is effective therapyfor lymphomatoid papulosis and otherprimary cutaneous CD30-positive lym-phoproliferative disorders. J Am AcadDermatol 1996; 34: 47081.

    19 Kowal-Bielecka O, Distler O. Use ofmethotrexate in patients with sclero-derma and mixed connective tissue dis-ease. Clin Exp Rheumatol 2010; 28:S1603.

    20 Beltramelli M, Vercellesi P, Frasin A,Gelmetti C, Corona F. Localized severescleroderma: a retrospective study of 26pediatric patients. Pediatr Dermatol2010; 27: 47680.

    21 Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cu-taneous lupus erythematosus: update oftherapeutic options part II. J Am AcadDermatol 2011; 65: e195213.

    22 Gurcan HM, Ahmed AR. Analysis ofcurrent data on the use of methotrexatein the treatment of pemphigus andpemphigoid. Br J Dermatol 2009; 161:72331.

    23 Fendler C, Braun J. Use of methotrex-ate in inflammatory myopathies. ClinExp Rheumatol 2010; 28: S1647.

    24 Kim S, El-Hallak M, Dedeoglu F, Zurakowski D, Fuhlbrigge RC, SundelRP. Complete and sustained remissionof juvenile dermatomyositis resultingfrom aggressive treatment. ArthritisRheum 2009; 60: 182530.

    25 Stringer E, Bohnsack J, Bowyer SL, Griffin TA, Huber AM, Lang B,Lindsley CB, Ota S, Pilkington C,Reed AM, Scuccimarri R, FeldmanBM. Treatment approaches to juveniledermatomyositis (JDM) across NorthAmerica: The Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance(CARRA) JDM Treatment Survey. J Rheumatol 2010; 37: 195361.

    26 Lee JY. Severe 20-nail psoriasis success-fully treated by low dose methotrexate.Dermatol Online J 2009; 15: 8.

    27 Nyfors A. Benefits and adverse drug ex-periences during long-term methotrex-ate treatment of 248 psoriatics. DanMed Bull 1978; 25: 20811.

    28 Ritchlin CT, Kavanaugh A, GladmanDD, Mease PJ, Helliwell P, BoehnckeWH, de Vlam K, Fiorentino D,Fitzgerald O, Gottlieb AB, McHughNJ, Nash P, Qureshi AA, Soriano ER,Taylor WJ. Treatment recommenda-tions for psoriatic arthritis. Ann RheumDis 2009; 68: 138794.

    29 Prodanovich S, Ma F, Taylor JR, PezonC, Fasihi T, Kirsner RS. Methotrexatereduces incidence of vascular diseases inveterans with psoriasis or rheumatoidarthritis. J Am Acad Dermatol 2005;52: 2627.

    30 Duchet-Niedziolka P, Launay O,Coutsinos Z, Ajana F, Arlet P, Barrou B, Beytout J, Bouchaud O, Brouqui P, Buzyn A, Chidiac C, Couderc LJ, Debord T, Dellamonica P, Dhote R, Duboust A, Durrbach A, Fain O, Fior R, Godeau B, Goujard C,Hachulla E, Marchou B, Mariette X, May T, Meyer O, Milpied N, Morlat P, Pouchot J, Tattevin P, Viard JP, Lortholary O, Hanslik T. Vaccination in adults with auto-immune disease and/or drug relatedimmune deficiency: results of theGEVACCIM Delphi survey. Vaccine2009; 27: 15239.

    31 Kavanaugh A. Infection prophylaxis inantirheumatic therapy: emphasis onvaccination. Curr Opin Rheumatol2009; 21: 41924.

    32 Izzedine H, Launay-Vacher V, Karie S,Caramella C, de Person F, Deray G. Islow-dose methotrexate nephrotoxic?

  • 370 Leitlinien

    JDDG | 52012 (Band 10) Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005

    Case report and review of the literature.Clin Nephrol 2005; 64: 3159.

    33 Kalb RE, Strober B, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate and psoriasis:2009 National Psoriasis FoundationConsensus Conference. J Am AcadDermatol 2009; 60: 82437.

    34 Nguyen C, Duhl AJ, Escallon CS,Blakemore KJ. Multiple anomalies in afetus exposed to low-dose methotrexatein the first trimester. Obstet Gynecol2002; 99: 599602.

    35 Buckley LM, Bullaboy CA, LeichtmanL, Marquez M. Multiple congenitalanomalies associated with weekly low-dose methotrexate treatment of themother. Arthritis Rheum 1997; 40:9713.

    36 Temprano KK, Bandlamudi R, MooreTL. Antirheumatic drugs in pregnancyand lactation. Semin Arthritis Rheum2005; 35: 11221.

    37 Ostensen M, Hartmann H, Salvesen K.Low dose weekly methotrexate in earlypregnancy. A case series and review ofthe literature. J Rheumatol 2000; 27:18725.

    38 Martinez Lopez JA, Loza E, CarmonaL. Systematic review on the safety ofmethotrexate in rheumatoid arthritisregarding the reproductive system (fer-tility, pregnancy, and breastfeeding).Clin Exp Rheumatol 2009; 27:67884.

    39 Grunewald S, Paasch U, Glander HJ.Systemic dermatological treatmentwith relevance for male fertility. J DtschDermatol Ges 2007; 5: 1521.

    40 Griggs LR, Schwartz DA. Successfulpaternity of a healthy child while takingmethotrexate for Crohn's disease. Am JGastroenterol 2006; 101: 28934.

    41 Pieringer H, Stuby U, Biesenbach G.The place of methotrexate periopera-tively in elective orthopedic surgeries inpatients with rheumatoid arthritis. ClinRheumatol 2008; 27: 121720.

    42 Visser K, Katchamart W, Loza E, Martinez-Lopez JA, Salliot C, TrudeauJ, Bombardier C, Carmona L, van derHeijde D, Bijlsma JW, Boumpas DT,Canhao H, Edwards CJ, HamuryudanV, Kvien TK, Leeb BF, Martin-MolaEM, Mielants H, Muller-Ladner U,Murphy G, Ostergaard M, Pereira IA, Ramos-Remus C, Valentini G,Zochling J, Dougados M. Multina-tional evidence-based recommenda-tions for the use of methotrexate inrheumatic disorders with a focus on

    rheumatoid arthritis: integrating sys-tematic literature research and expertopinion of a broad international panelof rheumatologists in the 3E Initiative.Ann Rheum Dis 2009; 68: 108693.

    43 Miceli-Richard C, Gestermann N,Amiel C, Sellam J, Ittah M, Pavy S, Urrutia A, Girauld I, Carcelain G,Venet A, Mariette X. Effect ofmethotrexate and anti-TNF on Epstein-Barr virus T-cell response andviral load in patients with rheumatoidarthritis or spondylarthropathies.Arthritis Res Ther 2009; 11: R77.

    44 Tilling L, Townsend S, David J.Methotrexate and hepatic toxicity inrheumatoid arthritis and psoriaticarthritis. Clin Drug Investig 2006; 26:5562.

    45 Miele L, Vallone S, Cefalo C, La TorreG, Di Stasi C, Vecchio FM, D'AgostinoM, Gabrieli ML, Vero V, Biolato M,Pompili M, Gasbarrini G, Rapaccini G,Amerio P, De Simone C, Grieco A.Prevalence, characteristics and severityof non-alcoholic fatty liver disease inpatients with chronic plaque psoriasis. J Hepatol 2009; 51: 77886.

    46 Berends MA, Snoek J, de Jong EM, vande Kerkhof PC, van Oijen MG, vanKrieken JH, Drenth JP. Liver injury inlong-term methotrexate treatment inpsoriasis is relatively infrequent. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:80511.

    47 Aithal GP, Haugk B, Das S, Card T,Burt AD, Record CO. Monitoringmethotrexate-induced hepatic fibrosisin patients with psoriasis: are serial liverbiopsies justified? Aliment PharmacolTher 2004; 19: 3919.

    48 Zachariae H, Sogaard H, HeickendorffL. Methotrexate-induced liver cirrho-sis. Clinical, histological and serologicalstudiesa further 10-year follow-up.Dermatology 1996; 192: 3436.

    49 Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A,Ros AM, Lindholm J, Kinnman N,Hultcrantz R. Psoriasis patients withdiabetes type 2 are at high risk of devel-oping liver fibrosis during methotrexatetreatment. J Hepatol 2007; 46:11118.

    50 Chalmers RJ, Kirby B, Smith A, Burrows P, Little R, Horan M, HextallJM, Smith CH, Klaber M, Rogers S.Replacement of routine liver biopsy byprocollagen III aminopeptide for mon-itoring patients with psoriasis receivinglong-term methotrexate: a multicentre

    audit and health economic analysis. BrJ Dermatol 2005; 152: 44450.

    51 Boffa MJ, Smith A, Chalmers RJ,Mitchell DM, Rowan B, Warnes TW,Shomaf M, Haboubi NY. Serum typeIII procollagen aminopeptide for as-sessing liver damage in methotrexate-treated psoriatic patients. Br J Derma-tol 1996; 135: 53844.

    52 Mitchell D, Smith A, Rowan B, WarnesTW, Haboubi NY, Lucas SB, ChalmersRJ. Serum type III procollagen peptide,dynamic liver function tests and he-patic fibrosis in psoriatic patients re-ceiving methotrexate. Br J Dermatol1990; 122: 17.

    53 Maurice PD, Maddox AJ, Green CA,Tatnall F, Schofield JK, Stott DJ. Mon-itoring patients on methotrexate: he-patic fibrosis not seen in patients withnormal serum assays of aminoterminalpeptide of type III procollagen. Br JDermatol 2005; 152: 4518.

    54 Lindsay K, Fraser AD, Layton A,Goodfield M, Gruss H, Gough A. Liverfibrosis in patients with psoriasis andpsoriatic arthritis on long-term, highcumulative dose methotrexate therapy.Rheumatology (Oxford) 2009; 48:56972.

    55 Dervieux T, Zablocki R, Kremer J. Redblood cell methotrexate polyglutamatesemerge as a function of dosage intensityand route of administration duringpulse methotrexate therapy in rheuma-toid arthritis. Rheumatology (Oxford)2010; 49: 233745.

    56 Chladek J, Simkova M, Vaneckova J,Hroch M, Chladkova J, Martinkova J,Vavrova J, Beranek M. The effect offolic acid supplementation on the phar-macokinetics and pharmacodynamicsof oral methotrexate during the remis-sion-induction period of treatment formoderate-to-severe plaque psoriasis.Eur J Clin Pharmacol 2008; 64:34755.

    57 de Jager ME, de Jong EM, van de Kerkhof PC, Seyger MM. Efficacy and safety of treatments for childhoodpsoriasis: a systematic literature review.J Am Acad Dermatol 2010; 62:101330.

    58 Prey S, Paul C. Effect of folic or folinicacid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflam-matory disease: a systematic review. Br JDermatol 2009; 160: 6228.

    59 Malerba M, Gisondi P, Radaeli A, SalaR, Calzavara Pinton PG, Girolomoni

  • Leitlinien 371

    Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005 JDDG | 52012 (Band 10)

    G. Plasma homocysteine and folate levels in patients with chronic plaquepsoriasis. Br J Dermatol 2006; 155:11659.

    60 Menter A, Korman NJ, Elmets CA,Feldman SR, Gelfand JM, Gordon KB,Gottlieb AB, Koo JY, Lebwohl M, LimHW, Van Voorhees AS, Beutner KR,Bhushan R. Guidelines of care for themanagement of psoriasis and psoriaticarthritis: section 4. Guidelines of carefor the management and treatment ofpsoriasis with traditional systemicagents. J Am Acad Dermatol 2009; 61:45185.

    61 Chakravarty K, McDonald H, Pullar T,Taggart A, Chalmers R, Oliver S,Mooney J, Somerville M, Bosworth A,Kennedy T. BSR/BHPR guideline fordisease-modifying anti-rheumatic drug(DMARD) therapy in consultation

    with the British Association of Derma-tologists. Rheumatology (Oxford)2008; 47: 9245.

    62 Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH,Austin JS, Veitch TA, Lee JY, KoopmanWJ, Krumdieck CL, Alarcon GS. Sup-plementation with folic acid duringmethotrexate therapy for rheumatoidarthritis. A double-blind, placebo-con-trolled trial. Ann Intern Med 1994;121: 83341.

    63 Said S, Jeffes EW, Weinstein GD.Methotrexate. Clin Dermatol 1997;15: 78197.

    64 van de Kerkhof PC. Therapeutic strate-gies: rotational therapy and combina-tions. Clin Exp Dermatol 2001; 26:35661.

    65 Morgan SL, Baggott JE. Folate supplementation during methotrexatetherapy for rheumatoid arthritis.

    Clin Exp Rheumatol 2010; 28:S1029.

    66 Daly M, Alikhan A, Armstrong AW.Combination systemic therapies inpsoriatic arthritis. J Dermatolog Treat2011; 22: 27684.

    67 Zisman DA, McCune WJ, Tino G,Lynch JP, 3rd. Drug-induced pneu-monitis: the role of methotrexate. Sar-coidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001;18: 24352.

    68 Albrecht K, Muller-Ladner U. Side effects and management of side effectsof methotrexate in rheumatoid arthri-tis. Clin Exp Rheumatol 2010; 28:S95101.

    69 Searles G, McKendry RJ. Methotrexatepneumonitis in rheumatoid arthritis:potential risk factors. Four case reportsand a review of the literature. J Rheuma-tol 1987; 14: 116471.

Recommended

View more >