Therapie mit Ciclosporin in der Dermatologie

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  • 474 Leitlinien DOI: 10.1111/j.1610-0387.2009.07077.x

    JDDG | 52009 (Band 7) Dt. Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2009/0705

    PrambelCiclosporin gehrt zu den wichtigenMedikamenten zur systemischen Thera-pie von entzndlichen Dermatosen. Ne-ben seiner Zulassung zur Behandlungschwerer Formen von Psoriasis und ato-pischer Dermatitis erstreckt sich die An-wendung auf viele andere Erkrankungender Haut, bei denen Ciclosporin meisteine hohe Effektivitt aufweist. Hierbeiist die Anwendung von Ciclosporin imoff-label use zu beachten.Nicht nur die Patienten mit Hauterkran-kungen, sondern auch die mit Ciclosporinbehandelten Empfnger von Spenderorga-nen und Patienten mit Autoimmuner-krankungen tragen wesentlich zur Ein-schtzung der therapeutischen Sicherheitbei.In der wissenschaftlichen Literatur wirdCiclosporin bis heute klinisch und expe-rimentell intensiv besprochen, daher istdas Wissen um die Charakteristika derSubstanz sehr gro.Die hier vorliegenden Empfehlungen zurBehandlung von dermatologischenKrankheitsbildern mit Ciclosporin sol-len als praktischer Leitfaden die behan-delnden rztinnen und rzte bei derAuswahl der Therapie und deren Durch-fhrung untersttzen.

    1 IndikationenFr Ciclosporin besteht im Bereich derDermatologie eine Zulassung zur Thera-

    pie der schweren atopischen Dermatitisund der schweren Psoriasis vulgaris imErwachsenenalter. Als schwer erkranktgelten allgemein Patienten mit einemgroflchigen Befall des Hautorgans, ho-her Rezidivneigung und/oder einem un-gengenden Ansprechen auf topischeTherapie. Auch eine starke Einschrn-kung der Lebensqualitt durch die Er-krankung kann eine Behandlung mitCiclosporin erforderlich machen.Ausreichende Erfahrungen liegen bei Pa-tienten vor, die lter als 18 Jahre sind.Besonders fr die schwere, therapiere-fraktre atopische Dermatitis liegen auchBerichte ber die erfolgreiche Behand-lung von Kindern mit Ciclosporin vor.Grundstzlich gilt, dass Ciclosporin auf-grund seiner guten und schnell einset-zenden Wirkung vor allem in der Induk-tionstherapie (bis zu 6 Monaten)verwendet wird. Der Einsatz in derLangzeittherapie ist aufgrund des Sicher-heitsprofils nur in besonderen Fllen(z. B. bei Fehlen wirksamer therapeuti-scher Alternativen) indiziert.

    1.1 PsoriasisIn der S3-Leitlinie Therapie der Psoria-sis vulgaris wird die Therapie mitCiclosporin ausfhrlich besprochen. DieBewertung erfolgte aufgrund der Beur-teilung von 15 Studien, die den Kriterienauf der Grundlage der Evidenz-basiertenMedizin entsprachen. Demnach zeich-

    net sich die Therapie der Psoriasis vulga-ris mit Ciclosporin durch eine hohe Effi-zienz aus, ein PASI 75 (mindestens75%ige Besserung des psoriasis area andseverity index im Vergleich zum Aus-gangswert) wird am Ende der Indukti-onstherapie (nach 12 Wochen) bei 5070 % der Patienten erreicht.Zusammenfassend wird beurteilt, dassCiclosporin eine wirksame Option zursystemischen Therapie der mittelschwe-ren und schweren Psoriasis vulgaris dar-stellt. Eine Langzeittherapie ist aufgrundder Vielzahl therapeutischer Alternativenbei Psoriasis weniger zu empfehlen.Die Kombination mit topischen Prpa-raten zur Behandlung ist mglich undsinnvoll, da die Dosis von Ciclosporindurch gleichzeitige Anwendung von to-pischen Vitamin D3-Analoga oder Kor-tikoiden reduziert werden kann.Ciclosporin kann in Einzelfllen auch zurTherapie einer schweren Psoriasis im Kin-des- und Jugendalter eingesetzt werden.Auch bei Psoriasis-Arthritis kann Ciclo -sporin mit Erfolg eingesetzt werden, eineexplizite Zulassung besteht jedoch nicht.

    1.2 Atopische DermatitisIm Rahmen der S2-Leitlinie zur Thera-pie der atopischen Dermatitis wurde inder Metaanalyse entsprechender rando-misierter, kontrollierter Studien eindeutlicher Therapieeffekt von Ciclospo-rin gesehen.

    Leitlinie

    Therapie mit Ciclosporin in der Dermatologie

    Cyclosporine therapy in dermatology

    Ulrich Mrowietz, C. Eberhard Klein, Kristian Reich, Thomas Rosenbach, Thomas Ruzicka, MichaelSebastian, Thomas Werfel

    RedaktionProf. Dr. Hans Christian Korting,

    Mnchen

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    Dt. Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2009/0705 JDDG | 52009 (Band 7)

    Die Dauer der Therapie richtet sich nachdem Behandlungserfolg und der Vertrg-lichkeit. Hierbei ist eine Kurzzeittherapiehufig ausreichend, d. h. die Dosis vonCiclosporin wird nach ausreichenderBesserung schrittweise reduziert (s. u.5. Dosierung). Bei Bedarf kann der Be-handlungszyklus wiederholt werden (In-tervalltherapie).Kommt es hierbei zu rasch auftretendenRezidiven, kann eine kontinuierlicheLangzeittherapie mit der individuell er-mittelten niedrigsten wirksamen Dosiserfolgen. Nach einer Dauer von zweiJahren sollte ein Auslassversuch unter-nommen werden.Ciclosporin ist auch bei Kindern und Ju-gendlichen mit atopischer Dermatitiswirksam. Hierzu liegen Daten von Stu-dien mit bis zu 40 Kindern im Alter von2 bis 16 Jahren vor.

    1.3 Weitere IndikationenBei den im Folgenden aufgefhrten Der-matosen kann Ciclosporin ebenfalls ein-gesetzt werden. Berichte ber eine er -folgreiche Therapie sind in derwissenschaftlichen Literatur in Einzelfl-len und kleinen Fallserien gut dokumen-tiert.Dabei wird ein sehr gutes Ansprechen be-sonders bei folgenden Erkrankungen be-richtet: Pustulse Psoriasis Pustulosis palmo-plantaris (PPP) Psoriatische Erythrodermie Pyoderma gangraenosum Schweres, therapierefraktres dyshi-

    drosiformes Hand- und Fuekzem

    Gutes Ansprechen auf eine Ciclosporin-Therapie: Chronische Urtikaria ausgedehnter Lichen ruber M. Behet* chronisch aktinische Dermatitis, akti-

    nisches Retikuloid

    Ciclosporin ist ebenfalls gut einsetzbar fr: Bullses Pemphigoid Pemphigus vulgaris Epidermolysis bullosa acquisita* Dermatomyositis therapierefraktre schwere generali-

    sierte Prurigo*Zur Behandlung des M. Behet undder Epidermolysis bullosa acquisita wur-den hhere Dosen Ciclosporin(> 5 mg/kg) als bei den anderen Indika-tionen eingesetzt.

    2 KontraindikationenFr die Therapie mit Ciclosporin geltenfolgende Einschrnkungen:

    Absolute Kontraindikationen: Relevante Nierenfunktionsstrungen

    (Ausnahme: nephrotisches Syndrom) Unkontrollierter Hypertonus Unkontrollierte Infektionen Relevante Malignome (auch anamnes-

    tisch; Ausnahme: Basalzellkarzinom) Gleichzeitige Lichttherapie

    Relative Kontraindikationen: Relevante Leberfunktionsstrungen Schwangerschaft und Stillzeit Gleichzeitige Anwendung von Sub-

    stanzen, die mit dem Metabolismusvon Ciclosporin interagieren

    Bei Patienten mit hoher kumulativerUV-Belastung und/oder stark lichtge-schdigter Haut sollte Ciclosporin nurunter Vorbehalt und engmaschigen kli-nischen Kontrollen eingesetzt werden.Der Patient ist zu Beginn der Therapieber ausreichende Lichtschutzmanah-men aufzuklren.

    3 ArzneimittelwechselwirkungenDie Therapie mit Ciclosporin kann zuverschiedenen Arzneimittelwechsel-wirkungen fhren. Die Entscheidungzur Therapie mit Ciclosporin bei einem Patienten, der mit den im Folgenden aufgefhrten Medikamen-ten behandelt wird, ist vom Arzt sorg-fltig abzuwgen. Eventuell verhinderteine Umstellung der Begleittherapie(z. B. Wechsel des Kalzium-Kanal-Blockers oder des Antibiotikums) das Risiko unkontrollierbarer Wechsel-wirkungen.Die Einnahme von Ciclosporin kannden Metabolismus anderer Medika-mente verzgern. Hierdurch kann dieToxizitt von Substanzen wie Digoxin,Colchicin, Lovastatin, Simvastatin undPrednisolon verstrkt werden.Je nach Art der Interaktionen mit Ciclo -sporin lassen sich drei Gruppen von Me-dikamenten unterscheiden, von denendie wichtigsten im Folgenden aufgefhrtsind:

    A. Auswahl von Medikamenten, die bereine Hemmung des Zytochrom-P-450-Sys-tems zu einer Erhhung des Ciclosporin-Spiegels fhren knnen: Kalzium-Kanal Blocker (Diltiazem,

    Nicardipin, Verapamil)

    Azol-Antimykotika (Ketokonazol,Fluconazol, Itraconazol)

    Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythro -mycin)

    Doxycyclin Allopurinol Orale Kontrazeptiva Metoclopramid Ranitidin

    B. Auswahl von Medikamenten, die bereine Stimulation des Zytochrom-P-450-Systems zu einer Verminderung des Ciclo -sporin-Spiegels fhren knnen: Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phe-

    nobarbital, Phenytoin) Rifampicin Metamizol Ticlopidin Octreotid Johanniskraut-haltige Prparate

    C. Auswahl von Medikamenten, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktionunter Ciclosporin-Therapie fhren knnen: Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B.

    Diclofenac) Antibiotika (Aminoglycoside, Cipro-

    floxacin, Cotrimoxazol) FibrateDurch Grapefruitsaft kann ber eineWechselwirkung mit dem Zytochrom-P-450-System der Abbau von Ciclosporingehemmt werden. Um unkontrollierbareAuswirkungen auf den Ciclosporin-Blut-spiegel zu vermeiden, sollte Grapefruit-saft whrend einer Therapie mit Ciclo -sporin nicht getrunken werden. Diemige Hemmung des Prednisolonab-baus durch Ciclosporin ist klinisch in derRegel nicht relevant.Eine Verstrkung der NebenwirkungMyopathie kann bei gleichzeitiger An-wendung von Statinen auftreten.

    4 UnerwnschteArzneimittelwirkungenUnter der Therapie mit Ciclosporin kn-nen folgende unerwnschte Arzneimit-telwirkungen (UAW) auftreten (Tabelle 1).Die Hufigkeit und die Ausprgung dieserUAW sind zumeist abhngig von der Do-sis und der Therapiedauer und nach Ab-setzen reversibel. Persistierende Nieren-strukturvernderungen knnen beilangzeitiger Anwendung auftreten. Patien-ten, die lter als 55 Jahre sind, entwickelnhufiger unerwnschte Arzneimittelwir-kungen wie Nierenfunktionsstrungenund Hypertonus.

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    Eine langdauernde Therapie mit im-munsuppressiven Medikamenten wieCiclosporin erhht das Risiko der Ent-wicklung vor allem kutaner Malignome(besonders Plattenepithelkarzinome).Aus der Therapie von organtransplan-tierten Patienten mit Ciclosporin istein erhhtes Lymphomrisiko bekannt.Jedoch wurde in einer Studie an ber1200 Psoriasis-Patienten mit einermittleren Behandlungsdauer von1,9 Jahren unter niedrig-dosierter(< 5 mg/kg) Ciclosporin-Therapie ineinem Nachbeobachtungszeitraum von5 Jahren zwar ein 6-fach erhhtesHautkrebsrisiko, zumeist Plattenepi -thelkarzinome, aber kein gehuftesAuftreten von malignen Lymphomenbeobachtet.

    5 DosierungStartdosisDie Startdosis sollte, je nach Schwere derErkrankung, zwischen 2,5 und 5 mg/kg/KG/Tag Ciclosporin (verteilt auf eine

    morgendliche und abendliche Gabe) be-tragen. Dies gilt auch fr die Behand-lung von Kindern.

    DosisanpassungEine Dosisanpassung kann aus folgen-den Grnden ntig werden: Erfolgreiches Ansprechen auf die

    Therapie Dosis-Reduktion auf eine individuelle

    Erhaltungsdosis. Hierzu kann dieCiclosporin-Dosis in Schritten von0,51,0 mg/kg KG/Tag in zweiwchi-gen Abstnden (alternativ um 50 mgalle 4 Wochen) reduziert werden.

    Ungengendes Ansprechen auf dieTherapieDosis-Erhhung (auf max. 5 mg/kgKG/Tag)

    Entwicklung eines HypertonusAntihypertensive Therapie (empfoh-len: Isradipin, Amlodipin; Cave! Ni-fedipin, Verapamil, Diltiazem); gege-benenfalls Dosis-Reduktion (initialz. B. um 25 %).

    Erhhung des Serum-Kreatininsvon mindestens 30 % ber den individuellen Ausgangswert beimindes tens zwei aufeinanderfol-genden Bestimmungen im Abstandvon 2 Wochen. Dosis-Reduktion(z. B. um 25 % fr mindestens4 Wochen)

    Normalisieren sich Blutdruck und/oderSerum-Kreatinin, kann mit der reduzier-ten Ciclosporin-Dosis weiterbehandeltwerden.Bleiben Blutdruck und/oder Serum-Kreatinin unter der reduzierten Dosisnach 4 Wochen erhht, muss Ciclospo-rin abgesetzt werden.

    6 TherapieberwachungVor Beginn der Ciclosporin-Therapiemssen individuelle Ausgangswerte be-stimmt werden (Tabelle 2).Die Voruntersuchung umfasst weiterhinfolgende Parameter: Anamnese in Bezug auf Organ-

    strungen und Malignome

    Tabelle 1: Unerwnschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Therapie mit Ciclosporin.

    OrgansystemNiere/Herz-Kreislauf

    Leber/DarmNervensystem/Muskulatur

    Stoffwechsel/Elektrolyte

    Haut Blutbild

    Sehr hufig> 10 %

    keine keine keine keine keine keine

    Hufig> 1 %, < 10 %

    Nierenfunktions-strungen, irrever-sible Nierensch-digung beiLangzeittherapie

    Gingivahyperplasie, Magen-Darm-Beschwer-den

    Tremor,Mdigkeit, Kopf-schmerzen, Bren-nen von Hndenund Fen

    Erhhung derBlutfette

    Hyper-trichose

    keine

    Gelegentlich> 0,1 %, < 1 %

    keine Magenulzera Konvulsionen

    Gewichtszunahme,Hyperglykmie,Hyperurikmie,Hyperkalimie,Hypomagnesi-mie

    Akne Anmie

    Selten > 0,01 %, < 0,1 %

    Ischmische Herz-krankheit

    Pankreatitis

    Motorische Poly -neuropathie, Myo-pathie, Seh-, Hr-und zentrale Bewe-gungsstrungen

    keine JuckreizLeukopenie,Thrombozyto-penie

    Sehr selten< 0,01 %

    keine keine keine keine keine

    Mikroangiopa-thische hmoly-tische Anmie,hmolytisch ur-misches Syn-drom

    Einzelflle Kolitis Papillendem

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    Krperliche Untersuchung mit In-spektion der Haut

    Hinweise auf bestehende Infektionen Blutdruckmessung (zwei unter-

    schiedliche Zeiten)Vor Therapiebeginn sollten Mollusken,Condylome und multiple Warzen abge-heilt sein.Whrend der Therapie mit Ciclosporinmssen die genannten Untersuchungennach Woche 2, Woche 4 und dann inmonatlichen Abstnden durchgefhrtwerden. Bei Langzeittherapie mitCiclosporin knnen die Kontrollinter-valle bei guter Vertrglichkeit 2 Monatebetragen. Die Untersuchung der Krea-tinin-Clearance in der Routinediagnos -tik bringt gegenber der Bestimmungdes Serum-Kreatinins keinen Vorteilhinsichtlich der Beurteilung der Nierenfunktion unter Ciclosporin-Therapie.Zur Einschtzung des therapeutischenAnsprechens ist bei Patienten mit derma-tologischen Erkrankungen die Bestim-mung der Ciclosporin-Tal-Blutspiegel inder Regel nicht erforderlich, da keineKorrelation zum therapeutischen An-sprechen und den Nierenfunktionspara-metern besteht.Eine Bestimmung der Spiegel kann er-folgen, um die tatschliche Einnahme(Compliance) oder die Auswirkung einermglichen Arzneimittelinteraktion ein-schtzen zu knnen.

    6.1 ImpfungenWhrend der Behandlung mit Ciclospo-rin wird aufgrund des mglichen Ausblei-bens/Abschwchens eines Impferfolgesvon Schutzimpfungen mit Totimpfstoffenabgeraten. Lebendimpfstoffe sind beifunktionell relevanter Immunsuppressionkontraindiziert. Fr die Durchfhrungvon Impfungen ist daher eine Therapie-pause von zwei Wochen vor und 46 Wo-chen nach der Impfung angeraten.

    7 TherapiestrategienEs werden heute besonders zwei Thera-pieregime unterschieden:Kurzzeit-Intervall-TherapieBei der Kurzzeit-Intervall-Therapie wirdmit Ciclosporin so lange behandelt, biseine weitgehende Besserung der Derma-tose erreicht worden ist. Anschlieendwird die Dosis schrittweise reduziert unddie Behandlung nach Absetzen vonCiclosporin mit anderen Medikamentenweitergefhrt. Bei einer mglichen Ver-schlechterung des Hautzustandes kanndie Therapie mit Ciclosporin erneut an-gesetzt werden.Langzeit-TherapieSchwer verlaufende Formen von Psoria-sis, atopischer Dermatitis oder anderenchronischen Dermatosen mit starker Re-zidivneigung knnen mit Ciclosporinber einen lngeren Zeitraum kontinu-ierlich behandelt werden. Hierbei ist dieindividuelle Anpassung der Dosis beson-

    ders wichtig, damit eine mglichst ge-ringe Dosis von Ciclosporin zur Thera-pie verwendet wird.Bei einer Langzeit-Therapie kommt derregelmigen Untersuchung der Nieren-funktionsparameter eine besondere Be-deutung zu. In der Langzeittherapie istmit einem Anstieg des Serumkreatininsum > 30 % bei bis zu 50 % der Patientenzu rechnen, der in der Regel dosisabhn-gig und nach Absetzen reversibel ist.Nach einer Therapiedauer von zwei Jah-ren sollte ein Auslassversuch unternom-men werden.

    8 TherapieendeDie Behandlung mit Ciclosporin kann ab-rupt ohne die Gefahr eines Rebound-Ph-nomens beendet werden. Eine schrittweiseReduktion (Ausschleichen) der Therapiekann unter Umstnden das rasche Wie-derauftreten eines Rezidivs verzgern.Unter folgenden Bedingungen kann einAbbruch der Ciclosporin-Therapie ange-zeigt sein: Ungengendes oder fehlendes An-

    sprechen auf die Therapie nach 1216 Wochen

    Auftreten von unerwnschten Arz-neimittelwirkungen, die auch unterDosis-Reduktion persistieren

    Auftreten schwerer Infektionen Auftreten von Malignomen Schwangerschaft unter der Therapie

    (nur in Ausnahmefllen, wenn

    Tabelle 2: (modifiziert nach Nast et al., 2006).

    Zeitraum (Wochen)

    Diagnostik vor Therapie 2 4 8 12 16

    Blutbild* x x x x x x

    Leberwerte** x x x x x x

    Elektrolyte*** x x x x x x

    Serumkreatinin x x x x x x

    Harnstoff x x x x x x

    Urinstatus x x x x x

    Harnsure x x x x x

    Cholesterin/Triglycereride **** x x x

    Magnesium***** x x x

    *Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten**Transaminasen, GT, AP, Bilirubin***Natrium, Kalium****nchtern!*****nur bei Muskelkrmpfen

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    Ciclosporin die einzige Thera-piemglichkeit darstellt und der posi-tive Nutzen die mglichen Risikenberwiegt, kann die Behandlungwhrend der Schwangerschaft fortge-setzt werden. Die Graviditt ist dannals Risikoschwangerschaft einzustu-fen und entsprechend interdisziplinrzu berwachen).

    Bei Kindern knnen besondere Um-stnde (geplante Impfungen, Expositiongegenber infektisen Kindern etc.) eineUnterbrechung oder einen Abbruch derTherapie mit Ciclosporin notwendigmachen.

    9 Umstellung von Ciclosporin aufandere TherapienNach Absetzen von Ciclosporin knnenin der Regel andere Medikamente oderTherapieverfahren ohne zeitlichen Zwi-schenraum eingesetzt werden.Bei Umstellung auf ein Biologicum auf-grund unzureichender Wirksamkeit vonCiclosporin kann eine berlappendeTherapie von einigen Wochen zur Ver-hinderung eines schnellen Rezidivs sinn-voll sein.Bei der Umstellung aufgrund uner-wnschter Arzneimittelwirkungen istdas spezifische Sicherheitsprofil vonCiclosporin zur Vermeidung einer ver-strkten Toxizitt des Folgemedikamentszu beachten.

    9.1 Umstellung von anderen Therapienauf CiclosporinCiclosporin sollte nicht vor Ablauf von4 Wochen nach Beendigung einer Aci-tretin-Therapie Anwendung finden.Nach langjhriger PUVA Therapie sollteCiclosporin nicht eingesetzt werden, damit dieser Kombination ein erhhtesHauttumorrisiko besteht.

    10 KombinationstherapieDie Therapie mit Ciclosporin kann gutmit topischen Behandlungsverfahrenkombiniert werden. Folgende Kombina-tionstherapien wirken synergistisch:Ciclosporin mit topischen Kortikosteroiden mit Anthralin (bei Psoriasis) mit Vitamin D3 Analoga (bei Psoriasis)

    Ferner kann Ciclosporin mit den folgendenTherapien kombiniert werden: Balneo-Therapie (ohne UV-Thera-

    pie, bei Psoriasis und atopischem Ek-zem)

    Salicylsure (bei Psoriasis) Harnstoff-haltige Externa Pflegende Externa

    Nicht mit Ciclosporin sollten folgende Me-dikamente oder Therapieverfahren kombi-niert werden: Photo- und Photochemotherapie AcitretinIn Einzelfllen kann eine Kombinationvon Ciclosporin mit Methotrexat, Myco-phenolatmofetil bzw. Mycophenolsureoder Fumarsureestern erfolgreich sein.Aufgrund mglicher Wechselwirkungenkann eine intensivere Therapieberwa-chung notwendig sein. ber eine lnger-fristige Kombination von Ciclosporinmit Biologika liegen keine ausreichendenErfahrungen vor.

    Verfahren zur KonsensbildungErarbeitet durch die Konsensus-Konfe-renz CiclosporinWissenschaftliche Leitung: Prof. Dr.med. Ulrich Mrowietz, KielTeilnehmer: Prof. Dr. med. C. EberhardKlein, Heidenheim; Prof. Dr. med. KristianReich, Hamburg; Priv. Doz. Dr. med.Thomas Rosenbach, Osnabrck; Prof. Dr.med. Thomas Ruzicka, Mnchen; Dr.med. Michael Sebastian, Mahlow; Prof.Dr. med. Thomas Werfel, HannoverErstellungsdatum: 09/2008Leitlinien-Niveau: S1Geltung: bis Oktober 2011

    KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Ulrich MrowietzAbt. Dermatologie, Venerologie und AllergologieUniversittsklinikum Schleswig-Holstein, Campus KielSchittenhelmstr. 7D-24105 KielTel.:+49-431-597-1508/1512Fax:+49-431-597-1543E-Mail: umrowietz@dermatology.uni-kiel.de

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