Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel

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    14-Aug-2016

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  • Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. u. exp. Path. 258, 391--408 (1967)

    StSrungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel*

    H. K. BARTELIIEIYIER**, W. LOSERT, G. SENFT'~ und R. SITT**

    Fharmakologisches Institut der Freien Universitgt Berlin

    Eingegangen am 23. Mai 1967

    Disturbances o/Carbohydrate Metabolism in Potassium De/iciency

    Summary. Feeding rats a low potassium diet over a period of 2--3 weeks produces a negative potassium balance the mean of which is 1445 4- 125 tzeq/animal.

    Blood glucose concentration has been found increased under this condition. Following intravenous loading with glucose there is a decrease in the elimination constant k~ of glucose. Cellular glucose uptake has also been found to be impaired in alloxan diabetic animals fed a low potassium diet. From this it is concluded that there is a reduction in basal glucose transport in potassium deficiency. L-arabinose distribution volume is also decreased, indicating that the impairment in cellular glucose uptake is not caused by a reduction in intracellular utilisation of glucose. Endogenous insulin has been found to accelerate impaired basal glucose transport to a smaller degree than the unimpaired glucose transport in normal rats. Insulin plasma concentration is elevated. The same applies to the pancreatic function to secrete insulin in response to an increase in blood glucose concentration. The increase in insulin secretion is considered to be the consequence of the diminished action of insulin. The same relation holds for experiments in which glueoeorticoids were given to rats at a pharmacological dose level: as glueocorticoids diminish basal glucose uptake, insulin secretion increases, apparently to compensate for the impaired peripheral action of endogenous insulin.

    The reduction in basal glucose transport as well as its consequences on insulin secretion in potassium deficient rats may partly be caused by an increase in glueo- cortieoid secretion. This has been concluded from an increase in suprarenal eorti- costerone concentration. An enhanced rate of corticosterone synthesis and output may be responsible for the increase in hepatic and renal glucose-6-phosphatase activity of potassium depleted rats.

    Lowering intracellular pH vMues has also been found to lead to an increase in hepatic glucose-6-phosphatase activity. Therefore, an intracellular acidosis in liver could contribute to the increase in glucose-6-phosphatase activity measured in the liver of potassium deficient rats. Cellular acidosis has been found to occur in skeletal muscles of potassium deficient animals, and this was explained by hydrogen ions partially replacing the decrease in intraeellular potassium concentration (CooK~,

    * Ein Teil der Ergebnisse wurde auf der 30. Tagung und der 8. Friihjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft vorgetragen (SITT, SmelT, LOSERT u. B~TEL~IMER, 1967a und b).

    ** Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft fiir die Unterstiitzung unserer Untersuehungen.

    Am 31. Oktober 1967 verstorben.

    27 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path., Bd. 258

  • 392 It. K. BARTELItEIi~:ER, W. LOSERT, G. SEN~T ~ und R. SrrT:

    S]~oA~, C~E~K, COVILLE, and DAR~OW, 1952 ; I~VI~, SAV~DE~S, M~L~E, and CR~W- ]~ORD, 1960). Cellular sodium and potassium concentration are, however, unaltered in the liver of potassium deficient rats. Thus, there is no indication for a compen- satery increase in intracellular hydrogen concentration in this tissue.

    In contrast to liver, besides the glucocorticoid induced effect a pH dependent increase in glucose-6-phosphatase activity may contribute to the increase in enzymic hydrolysis of glueose-6-phosphate observed in the kidneys of potassium depleted rats.

    In addition to the replacement of cellular potassium by hydrogen ions there is also a compensatory increase in intracellular sodium concentration of skeletal mus- cles. Sodium ions inhibit glycogen phosphorylase phosphatase thereby reducing the rate of conversion of active glycogen phosphorylase a into the inactive glycogen phosphorylase b. Consequently, the glycogenolytie action of epinephrine is increased in potassium deficiency.

    Key-Words: Glucose Basal Transport and Insulin Secretion -- Glucocorticoids and Insulin Secretion -- Corticosterone and Gluconeogenesis -- Glycogenolysis and Intraeellular Sodium Concentration -- Negative Potassium Balance and Tissue Electrolyte Content.

    SchliisselwSrter: Glucosebasaltransport und Insnlininkretion -- Glucocorticoide und Insu]ininkretion -- Corticosteron und Gluconeogenese -- Glykogenolyse und intracellul~re Natriumkonzentration -- Negative Kalinmbilanz und Elektro]yt- verbeilung zwischen dem intra- und extrace]lul~ren Raum.

    Bei Untersuchungen fiber den Mechanismus der Diazoxid-Hyper- glyk~mie (ScHvLTZ, S]~NFT, LOSEt~T U. SITT, 1966; LOSEt~T, SEFT, SITT, SCHULTZ U. KAESS, 1966) haben wir gefunden, da~ die glykogenolytische Wirkung dieses Benzothiadiazinderivats nach Erzeugung einer negativen Kaliumbflanz gesteigert ist. Die intracellul~tre 5~a+-Konzentration in der Skeletmuskulatur nimmt im Ka]iummangel zu. Natriumionen hemmen die Glykogen-Phosphory]ase-Phosphatase und verzSgern hierdurch die Umwandlung der aktiven Form der Glykogen-Phosphorylase in die inak- t ire (KA~ss, SF,~FT, LOS~, SITT u. SC~VLTZ, 1966). Dies hat zur Folge, dab Diazoxid im Kaliummangel bereits in einer Dosis zu einer Ityper- glyki~mie fiihrt, die bei ausgeglichener Kaliumbflanz keinen Effekt hat.

    Die Verstrkung der Diazoxid-Hyperglyk~mie nach Kaliumverlusten macht es verst~ndlich, dal~ auch Diuretica infolge ihrer K+-eliminieren- den Wirkung den glykogenolytischen Effekt dieses Pharmakons steigern (SITT, SE~T, LOS~RT u. KA~ss, 1966).

    Da auch diuretisch wirksame, sulfonamidierte Benzothiadiazin- derivate die Glykogenolyse beschleunigen kSnnen, ist es erkli~rlieh, dal~ der durch diese Verbindungen erzeugte Kaliumverlust am Zustande- kommen dieser Nebenwirkung beteiligt ist (SIgNeT, LOS]~RT, SCH~LTZ, SITT u. BA~TELn~Mn~, 1966; SWIFT, 1966).

    Es gibt aber auch Hinweise, dal~ aul~er einer gesteigerten Glykogeno- lyse noch weitere Veri~nderungen im Kohlenhydratstoffwechsel nach Kaliumverlusten auftreten. SAG~LD, A~Dw~SEN u. A~DREASEN (1961)

  • St6rungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 393

    sowie SAGILD U. ANDEBSEN (1964) haben aus dem pathologisehen Aus- fall eines Glueosetoleranztests bei erhaltener Wirkung von exogenem Insulin gesehlossen, dag die Insulininkretion im Kaliummangel erniedrigt ist. NAGANO, KLaTSCh, IImDLa~D U. HOC~mN (1963a und b) haben beriehtet, dag die Aktivit/~t der Glueose-6-Phosphatase in der Leber und Niere naeh Kaliumentzug ansteigt, ein Befund, der ffir eine Besehleuni- gung der Glueoneogenese spricht.

    Von den genannten Befunden ausgehend haben wit zungehst gepriif~, ob sieh die tIemmung der Glykogen-Phosphorylase-Phosphatase im Kaliummangel aueh in einer Verst/trkung kSrpereigener, die Glykogeno- lyse in der Skeletmuskulatur steigernder Verbindungen (z. B. des Adrena- ]ins) /~ugert, so dal~ sich das Gleiehgewieht zMsehen Glykogenauf- und -abbau bei einer erhShten Cateeholaminabgabe mehr zugunsten der Gly- kogenolyse ver/indert, wenn die intraeellulre Na+-Konzentration in diesem Organ zunimmt.

    Aul3erdem haben wit untersucht, ob die F/~higkeit der Inselzellen, eine Steigerung der Glueosekonzentration im Blur mit einer vermehrten Ab- gabe yon Insulin zu beantworten, vermindert ist, wie dies yon SAGILD U. AND~RSE~ angenommen wird. Tr/~fe dies zu, so k6nnte die als Folge der besehleunigten Glykogenolyse vermehrt im Blur auftretende Glucose sehleehter yon Zellen aufgenommen werden, an denen Insulin den Trans- port dieses Zuekers besehleunigt. Da das Itormon die Synthese der Glucose-6-Phosphatase als Repressor beeinfluBt (WEB]~R, SrNCEAL U. S~YVASTAV& 1965), k6nnte ein Aktivit&tsanstieg dieses Ferments eben- falls auf einen Mangel an Insulin zurfiekgeftihrt werden. Eine besehleunig- te Hydrolyse yon Glucose-6-Phosphat wiirde zu einem weiteren Anstieg der Glueosekonzentration im Blur beitragen, ohne dag dieser dureh ver- mehrte Abgabe yon Insulin kompensiert werden kann.

    Methodik Als Versuchstiere verwendeten wir m~nnliche Wistarratten mit einem Gewicht

    zwischen 200 und 250 g. Sie erhielten Leitungswasser und Altromin-R-Trocken- futter, das wir ihnen zu Beginn der Experimente entzogen.

    Untersuchungen an adrenalektomierten Ratten wurden 7 Tage nach der Opera- tion durchgeffihrt. Als Trinkflfissigkeit gaben wb" den Tieren physiologische Koch- salzlSsung. AuBerdem injizierten wir ihnen t~glich 2,5 ~g/kg d-Aldosteron (Aldo- corten-CIBA). Diabetische Ratten wurden 2 Tage nach i.v. Injektion yon 80 mg/kg Alloxan verwendet. Die Versuche wurden nur an solchen Tieren durchgeffihrt, deren Glucosekonzentration im Blur mindestens 200 mg-/0 betrug.

    Zur Erzeugung eines Kaliumdefizits wurden die Ratten in StoffwechselkEfigen 1 gehalten, die ein quantitatives Auffangen yon Stuhl und Urin ermSglichen, ohne dab die Ausscheidnngen durch Futter verunreinigt werden. Die Tiere erhielten eine nahezu kaliumfreie, sonst jedoch vollwertige Di~t (Low Potassium Diet-Complete

    1 Wir danken I-Ierrn 5iechanikermeister It. DIETZ fiir die Anfertigung dieser Kgfige.

    27*

  • 394 H.K. B~nTE~]~EI~ER, W. LOSER% G. SENFT # und 1%. S~TT:

    with Vitamins, Nutritional Bioehemieals Corp., Cleveland, Ohio, USA) und dest. W~sser ~ls Trinkfliissigkeit. Die mit dem Stuhl und Urin ausgeschiedenen Kalium- mengen wurden flammenphotometrisch gemessen.

    Die Verteflung der l~trium- und K~liumionen zwischen dem intra- und extra- eellul~ren Raum der Leber und Skeletmuskulatur bestimmten wir nach einem in friiheren Arbeiten angegebenen Verfahren (LosERT, SENFT U. SE~FT, 1964; SE~FT, LOS]~RT, SITT, I~IcEvoY u. K~]~ss, 1966).

    Die Gewinnung des Blutes sowie die Bestimmung der Glueosekonzentration im ]Mut sind ebenfa]ls in einer vorangegangenen VerSffentlichung besehrieben (Se~uLTZ, SE~FT, LOSE~T u. SITT, 1966). Als Ma~ ffir den cellul~ren Glucosetransport erreehneten wir aus dem Abfall der Glueosekonzentration im Blur die Eliminations- konstante k~. Sie nimmt ab, wenn die Aufnahme des Zuckers durch die Zellmembran eingeschr~inkt ist. Zum Studium des cellul~ren Transportes yon Monosaechariden verwendeten wit in einigen Versuchen auch 1-Arabinose. Diese Pentose gelangt durch den gleichen Mechanismus in den intracellul~ren l%aum wie Glucose, wird jedoch dort nicht phosphoryliert (RAI,~DLE, 1960). Eine St5rung des eellul~iren Glueosetrans- ports ~u~ert sich deshalb in einer Abnahme des Verteflungsvolumens yon 1-Ara- binose. Die Bestimmung der Plasmakonzentration der Pentose erfolgte naeh einem von ME~U~ (1939) angegebenen Verfahren. Die Insulinkonzentration ira Plasma wurde radioimmunologisch nach der yon MORGAN U. L~z~ow (1962, 1963) sowie Mo~G~, SOlid,soN u. Lnz~Row (1964) verSffentliehten Niethode gemessen.

    Die Aktivit~t der Glueose-6-Phosphatase in der Leber und in der Niere haben wir nach dem yon I - I~E~ (1962) publizierten Verfahren ira Uberst~nd eines 30 min bei t0000.g zentrifugierten Homogen~tes bestimmt. Start eines 0,1 1K Citrat- puffers verwendeten wir als InkubationslSsung einen 0,1 M Male~tpuffer, da nach den Angaben yon I~ORDUE U. LY~aE (1966) Citr~t die Aktivit~t der Glucose-6-Phospha- tase erniedrigt. Gewebsproben der Leber sowie die l~ieren der Versuchstiere wurden sofort naeh der Entnahme in fliissigem Stiekstoff eingefroren und bis zur 1Kessung der enzymatischen Aktivit~it bei -- 20C aufbewahrt.

    Zur Bestimmung des Cortieonsterongehaltes der !~ebennieren wurden die endo- krinen Organe nach dem yon GVrLL]~N, O.~TO~, L~SCO~B U. S~T~ (1959) angegebenen Verfahren aufbereitet. Das Gewebe wurde jedoeh nicht unter Verwen- dung yon Sees~nd zerrieben, sondern die d~rin enthaltenen Steroide mit Hilfe eines l~otter-Elvehjem-Homogenisators aufbereitet. Die ~essung der Corticosteron- konzentration in dem alkoholischen Extrakt erfolgte nach den yon ZE~K~R u. BE~S~E~ (1958) mitgeteilten Angaben.

    Ergebnisse

    Bei Verabfolgung einer kal iumarmen Diat tr i t t im Verlauf yon 2 bis 3 Woehen ein Kahumdefizit yon ungefahr 1500 #val/Tier auf. Zu diesem Zeitpunkt ist die Glucosekonzentration im Blur gegenfiber normal ern~thrten l~atten nm etwa 20 mg-/0 erhSht (Abb. 1). Gleichzeitig ist die intracellulare K+-Konzentrat ion in der Skeletmuskulatur erniedrigt, wah- rend die cellulare Na+-Konzentrat ion ansteigt (Abb. 2). g ierdurch ist eine Bedingung geschaffen, bei der die Akt iv i tat der Glykogen-Phosphorylase- Phosphatase abn immt und damit die l~iickfiihrung der aktiven Glykogen- Phosphorylase in die inaktive Form ersehwert ist (K~Ess, SENFT, LOSERr, SITT U. SCHCLTZ, 1966). Eine Aktivierung der Phosphorylase b-Kinase unter dem EinfluB yon Cateoholaminen aul~ert sich daher in einem star-

  • St6rungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 395

    keren glykogenolytischen Effekt als bei normaler intracellul~rer Na+- Konzentration. Infolgedessen fiihrt Adrenalin in einer Dosis, die unter den gew/~hlten Versuchsbedingungen bei normal ernghrten Tieren noeh keinen signifikanten Anstieg der Glueosekonzentration im Blur hervorruft, im Kaliummangel zu einer Steigerung der extraeellulgren Konzentration des

    rag% 120

    ~5

    .__. 110 t- o

    8100

    cD

    Kontrollen K+-Mange[ K + (,avcd/ml) Na + (,u.v~:l/ml) normo[e K+arme normcde K+-orme

    Ern~hrung Dial

    p

  • 396 H.K. BARTELHEIMWR, W. LOSERT, G. SEI~FT ~ und R. SITT:

    mit einem st~rkeren Anstieg der Insulinkonzentration im Plasma als normal ern~hrte Ratten. Als Ma~ fiir die Reaktionsfi~higkeit des Insel- organs berechneten wit die Steigung der Geraden (Regressionskoeffi- zient b), die bei halblogarithmischcr Darstellung die Zunahme der Insu- linkonzentration in Abh~ngigkeit yon der gesteigerten Glucosekonzentra- tion wiedergibt, b ist im Kaliummangel erhSht. Die Eliminationskonstante k s beschreib~ die Beschleunigung des Glucosetransports, die als Folge der

    3',5'-AMP- ATP Adenyt-Cyciase ~ Phosphodiestemse D 5'-AMP

    Phosphorylase b Phosphorylase-b-Kinctse Phosphory|ase a (in~k~i~l p"mhosphoryiq.~e _ ph osphat a s e [~ktiv)

    I NQ+

    normale ErnShrung KaliummangeidiSt KontroUen Adrenalin Kontro[[en Adrenalin

    (0,1 mg/kg,s.c.) (0.1mg/kg,s.cJ

    -a ~"6 E

    c ~ 351 FIT 30 - -Nc~ 2CC ~, o .- .__ 25 20

    ornco 15 T 10 -, o E c p>0,3 ~'-5 o

    n=18 n=17 n=20 n=19 Abb. 3. Steigerung des glykogenolytischen Effekts yon Adrenalin infolge Hemmung

    der Phosphorylase-Phosphataso dutch Natriumionen im K+-Mangel

    Insulininkretion (b) gemessen wird. k 2 ist im Kaliummangel kleiner, ob- wohl die Tiere sogar mehr Insulin abgeben. Der EinfluB des endogenen Insulins auf den Glucosenettotransport (Iw) kann durch die Beziehung k2 T anni~hernd beschrieben werden. Iw nimmt im Kaliummangel yon

    8,6 10 -a auf 2,8 10 -a ab. Dies bedeutet, dal3 Insulin schlechter wirkt (siehe Abb. 7).

    DaB dieser Wirkungsverlust des Insulins Ausdruck einer gestSrten cellul~ren Aufnahme der Glucose ist, geht aus Versuchen hervor, in deneu wir gleichzeitig mit der Glucose 1-Arabinose injizierten. Dieser Zucker wird nieht verstoffwechselt, gelangt aber durch dan gleichen Mechanis- mus in die Zellen wie Glucose. Das Verteilungsvolumen dieser Pentose, das wir als MaI~ ffir den cellul~ren Transport errechneten, ist bei den kaliumarm erni~hrten Ratten geringer und erreicht auch unter dem Einflu]3 des vermehrt abgegebenen Insulins nicht den bei den Kon- trollen gemessenen Wert.

  • St6rungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 397

    Die verminderte cellul~re Aufnahme der Zucker beruht offensicht- lich auf einer prim~ren St6rung des Glucosebasaltransports. Die Elimi- nationskonstante k 2 ist n/~mlich auch bei diabetischen Rat~en mit einem

    400 rag% 350

    rag'/ . . . . ~ 300

    630 r 0,2 mg/kg ~.::~fi E "o~ 250 ^../Adrenalin b=0,28 "0,03,...."

    ._e buur s.c. ) . . - " G .... ** o I I . - 200 ~ / " . - "1 p

  • 398 H.K. BA~T~En~, W. LOSER% G. SEN~ tund R. SI~r:

    mit derjenigen addiert, die als Folge eines Alloxandiabetes gemessen ~rd (siehe Abb.9).

    Bei dem Vex-such, den insulinunabh/~ngigen Anstieg der Gtucose-6- Phosphatase-Aktivit~t in der Leber und Niere zu erkl~ren, gingen wit

    Insutin d-Glucose

    800~" b= 8841e,1 / "--~ ~-M- 9-ng ~ 2=2,50,3 200

    ~6oo F / t \,, p

  • StSrungen des Kohlenhydr~tstoffwechsels im KMiummangel 399

    Na+-Gehalts ausgeglichen (siehe Abb.2). Die Differenz wird nach den Untersuchungen yon CooKs, SEGA~, CREEK, COV~L]S u. DA~ROW (1952) sowie IRWN]S, SA~rND]S~S, MILNE u. C~AWFO~D (1960) dureh eine Zunahme

    1200 mg/o 1100

    "5

    .F 1000

    _s c 900

    c o 800

    o

    700

    IR+-ar m ernShrte dJabetische Ratten n=31

    k2 :i,01+Jt

    Pi 0'4 ~.E 44 40

    L

    % as -~ 32

    diab~'sche ~ c~ 28 Rallen n=18 ~ -~ 24

    I E min 30

    Abb. 8

    KtMangel * K"-Mangel* Kontrollen Alloxan- +AIIoxan-

    55 Fff~T1 .E 5O "6 45

    40

    ~a5 ~, 30 O -6 25 E 20 Fin

    47

    diabetes**diabeteS *'x"

    46 34

    p

  • 400 ~I. K. ]]ARTELHEIlVlER, W. LOSERT, G. SEN~T $ und R. SI~r:

    Kaliumgehalt nach Erzeugung einer negativen Kaliumbilanz yon unge- f/~hr 1500 ~val trotz Erniedrigung der extracellul~ren Konzentration des Elektrolyten nich~ abnimmt (Abb. l l) . Die intracelluliire Na+-Konzen- tration bleibt ebenfalls nahezu unveriindert. Es besteht somit kein Grund, eine intracelluli~re Acidose in den Zellen der Leber anzunehmen, die den Anstieg der Glucose-6-Phosphatase-Aktivit&t in diesem Organ bei kaliumarm ern/ihrten Ratten erkl/~ren wfirde.

    K + (Fva[/mt) N8 + (Fval/m[} normale K+-arme normale K+--arme

    Ern~hrung Di~t Ern~hrung Di~t

    160 F 16

    -:0I 0 n=17 23 n=17 23

    1

  • StSrungen des Kohle~_hydratstoffwechsels im Ka.liummangel 401

    Adrenalektomierte Rat ten haben zwar eine etwas geringere Insulin- konzentrat ion im P lasma als normale Kontro]len, geben aber bei Er- hShung der Glucosekonzentrat ion im Blur nicht weniger Insul in ab als Tiere mi t Nebennieren. Werden die Rat ten nach Ausschaltung der endogenen Glucocort icoidinkretion mit 6-Methylprednisolon in einer

    Tabelle. Einflufi einer Behandlung adrenateEtomierter Ratten mit GlucocorHcoiden au/ die Insulinkonzentration im Plas~na

    Ratten ohne Ncbennieren

    Ratten mi~ + 6-Methylprednisolon* Nebennieren (7 Tage lang je 1 mg/kg

    und Tag, s.c.)

    n ~ 9 n .... 11 n ~ 17 ~E Insulin/ml 41,9 7,4 29,0 4- 4,0 169,9 =t= 21,8

    Plasma p < 0,0002

    * Urbason -Kristallsuspension.

    Ratten ohne Nebenn;eren Ratten ohne NebennJeren ?OC -- mit G[ucocort~coiden und .,'; mit G~.ucocorticoiden*

    Actinomydn D behandelt~*:~/behande[t h-L/.~13 60C b : +472,8 ,.~" 42/,

    1042 ; ;W Ratten mit Nebennieren 50C/ - ' "" / b=342,0 "JZ ,.7o, z 40C .-~ Ratten ohne Nebennieren 30C #~- - / / / b: 332,0

    / " / / / - Z84,2 ~_ 20C 8. / /

    -E 10C

    = I I I t I [

    "]0 -- Ratten ohne Nebennieren uJ _ mit G[ucocorticoiden* ~60C behandelt (Gtuc.}

    b = 339,5 50C - / z 3%8

    /~OC ~ / " p geg.C4,uc, 30C / " Ratten mJt Nebennieren

    -fb=!73,8

  • 402 H.K. BARTEI~EI~IER, W. LOSE~T, G. S]~NFT tund R. SITT:

    Dosis behandelt, welche die physiologische Abgabe fibertrifft, so ist die Insulinkonzentration im Plasma erhSht (Tabelle). AuBerdem beant- worten diese Tiere eine ErhShung der Glueosekonzentration im Blu~ mit einem sti~rkeren Anstieg des Plasmainsulins als Ratten, die entweder keine Glucocorticoide haben oder fiber eine physiologische Inkretion der Steroidhormone verffigen. Dieser Effekt tritt besonders deutlich her- vor, wenn den Ticrcn die zur Stimulation dcr Insulininkretion ver- wendete Glucose mehrfach injiziert wird (Abb. 13). Die unter dem EinfluB der Glucocortieoide gesteigerte Insulinabgabe wird dutch Vor- behandlung mit Actinomycin D nicht eingeschr~nkt.

    Diskussion Die Beobachtung, dab die hypcrglyk/~mischc Wirkung yon Adrenalin

    nach Erzeugung eines Kaliumdefizits vcrstgrkt wird, ist nicht ohne weite- res mit den Bcfunden yon SAGrLD u. A~DE~S~N (1964) zu vereinbaren, nach denen die kombinierte Anwendung yon Adrenalin und Glucagon bci Versuchspersoncn mit einem durch Gabe yon Kationenaustauschern erzeugten Kalinmmangel nich~ zu eincm st/~rkcren Ans~ieg der Glucose- konzentration im Blur ffihrt als bei KonSrollpersonen mit ausgeglichener Kaliumbilanz. Glucagon beschleunigt die Glykogenolyse in der Leber. In diesem Organ nimmt die intracellul~re Na+-Konzentra~ion im Kalium- mangel nicht zu, so dab eine Verst/~rkung des hormonalen Effekts durch Hemmung der Glykogen-Phosphorylase-Phosphatase nicht auftreten kann. Adrenalin stimuliert den Glykogenabbau in der Leber und der Skeletmuskulatur. Lediglich der in letztercm Organ lokalisierte Anteil an der Gesamtwirkung kann im Kaliummangel versti~rkt sein, da nut bier ein intracelluli~res Kaliumdefizit und damit ein Anstieg des cellul~ren Na +- Gehalts auftritt. AuBerdem ffihrt die Glykogenolyse in dcr Skeletmusku- latur nicht direkt zur Abgabe yon Glucose an das Blur, sondern es wird zun/ichst vermehrt Lactat gebildct, das fiber den Cori-Cyclus in die Leber gelangt und dort fiber Glucose-6-Phosphat entweder zu Glykogen oder Glucose umgewandelt wird. Eine deutliche Verstarkung der sich in einer Hyperglyk/imie/~uBernden Glykogenolyse ist infolgedessen nnr dann zu erwarten, wenn der Adrenalineffekt nicht durch die Wirkung des Gluca- gons fiberlagert wird. Hinzu kommt, dab das Kaliumdefizit untcr Berfick- sichtignng des K6rpergewichts in unseren Experimenten ungef/~hr doppelt so grog war wie das yon SAGILn u. AnDERSEn (1964) erzeugte.

    Wcsentlicher ffir das Zustandekommen der StSrung des Kohlenhydrat- stoffwechsels im Kaliummangel ist die Beeintri~chtigung des Glucose- ~ransports. Es handelt sich dabei nicht um die Folgen einer vcrmindcrten Insulinabgabe, wie es yon SAGILD, ANDERSEN u. ANn~AS~N (1961) sowie SAGrLD n. ANDg~SEN (1964) angenommen wird. Die Ursache liegt viel- mehr in einem gest6rten Glucosebasaltransport, der deshalb auch yon

  • StSrungen des Kohlenhydr~tstoffwechsels im Kaliummangel 403

    Insulin weniger beschleunigt werden kann. RUMMEL U. STUPI ) (1960) haben ebenfalls eine Abh/ingigkeit des Glucosetransports yon der Ka- liumkonzentration festgestellt. Sie fanden, dab die enterale Glucose- resorption bei Erniedrigung der K+-Konzentration im Darmlumen ab- nimmt. Auch an isolierten Fettzellen wurde eine Hemmung der Glucose- anfnahme beobachtet, wenn dem Inkubationsmedium keine Ka]ium- ionen zugesetzt wurden (RoDBEL, 1965). Neben der direkten Beein- flussung des Zuckertransports dutch die Erniedrigung der intraeellu- l~ren K+-Konzentration in der Skeletmuskulatur ist es wahrseheinlich, dab eine gesteigerte Glucocorticoidinkretion zu der StSrung der Glucose- aufnahme im Kalinmmangel beitr/tgt. Von den Glucocorticoiden ist n/imlich bekannt, dab sie den Glucosebasaltransport in verschiedenen Geweben in vitro hemmen (FAIN, 1964; MORITA U. MUNCK, 1964; BLECE]~, 1966; KATTWINKEL u. MUNCK, 1966; PLAGER U. MATSUI, 1966). Auch in vivo konnte eine derartige StSrung nach Verabfolgung yon Glucocorticoiden naehgewiesen werden (BAss~TT, MrLLS u. REID, 1966).

    Eine erhShte Glucoeorticoidinkretionsrate ist zwar yon uns im K+. Mangel nieht naehgewiesen worden, die Ver/~nderungen der stationiiren Konzentration des Hauptglucocorticoids der Ratte in den Nebennieren stellt j edoch ein besonders empfindliches MaB fiir eine Variation der ACTtt- Inkretion und damit der Synthese nnd Abgabe yon Corticosteron dar (ANDERSON, 1966 ; VERNIKos-DANELLIS, ANDERSON u. TRIGG, 1966). Eine ErhShung der ACTH-Dosis geht mit einem linearen Anstieg des Cortico- sterongehalts der Nebennieren einher. Eine gesteigerte Glucocorticoidin- kretion setzt also voraus, da$ diese Steroide auch vermehrt gebildet werden und dabei ihre Konzentration in den Nebennieren erhSht ist.

    DaB im Kaliummangel sogar mehr Insulin abgegeben wird, ist often- bar eine Folge der schlechteren YVirkung des Hormons. Dieser Zusammen- hang finder sich nicht nur nach Erzeugung eines Kaliumdefizits, sondern immer dann, wenn die periphere Wirkung des gormons beeintr~chtigt ist, wie z.B. naeh Injektion relativ hoher Glucocortieoiddosen, oder bei der Einschr/nkung des Glucosetransports nach Gabe von 6-Aminonicotin- s/iureamid (SITT, LOS~RT, SCHULTZ, KA]~SS u. SE~FT, 1966) bzw. yon Monomethylacetamid (PETERS, GUIDOUX u. GRASSI, 1966; SITT, S~NFT, OSERT u. BAI~TELHEIMER, 1966). Aueh eine Ausschaltung des Insulin- effekts durch Infusion von Insu]inantik5rpern ffihrt zu einer gesteigerten Abgabe des Hormons aus den Inselzel]en des Pankreas (LoGOTHETO- rOCLOS, DAWDSON, H~IST u. B~ST, 1965). Eine Ausnahme bfldet ledig- lich die Beobachtung von Co~N (1965), da$ die Insulinkonzentration im Plasma bei chroniseh erhShter Aldosteroninkretion und dem dadurch bedingten Kahummangel erniedrigt ist und auch nach Gabe yon Glucose geringer ansteigt. Diese StSrung scheint jedoch nicht die Folge der Ka- linmverluste zu sein, da man bei Menschen naeh Erzeugung einer negati-

  • 404 H.K. BARTEL]:][EmER, W. LOSERT, G. SENFT % und R. SITT:

    yen Kaliumbilanz ohne chroniseh gesteigerte Aldosteroninkretion keine verminderte Insulinabgabe findet (WEI~OEs, 1967).

    Der Anstieg der Glucose-6-Phosphatase-Aktivitat in der Niere kann zu einem Teil auf die erhShte Corticosteroninkretion zurfickgeffihrt werden, da die Synthese dieses Ferments durch Glucocorticoide induziert wird (WEBER, SINGHAL, STAMM, FISHER U. MENTENDIEK, 1964). Wahrschein- lich ist auch eine intracellul~re Acidose an der Zunahme der enzymatisehen

    ATP Skelet- Adeoyt-Cy~o~ 1 Muskutatur

    3',5LAMP l Glykogen

    Phosphory[c~se-b- I Gtykogen- , Kmase I. Glykogen- I

    IPhosphory[ase b q Phosphory[ase o. I [ (inmktiv} Phasphorytase- (aklivl [ i Phosphatose (~) ~, I t G-1-P

    intra.ce[I. ~ l I Na+-Konz.

    1 / ~ ) G-6-P" =Lctot K + - ~ .

    Mang I "~ intracetL bosctter Hexokinose t. G[ucose-

    I K(~Konz. ~' t ransprt~ I

    . . . . . ; / - - . . . . . . . . . I -- - Glucose I

    / r . . . . . t . . . . i - -

    / ! Gt,,~o,~- / G[ucoki . . . . I (~) I 6-Phosphotase / I

    Corticosteron i ~ ~) / I Loctot I G-6-P ,,, '- Pyruvctt I Leber I Oxaktcetat I Niere Glykogen G[utomcd L

    Abb. 14. StSrungen des Kohlenhydratstoffwechsels im K+-Mangel

    Aktivitgt beteiligt. GOODMAN, FUISZ U. CAHILL (1966) haben ngmlich berichtet, dab die Gluconeogenese in der Niere sowohl nach Erzeugung einer Acidose als auch im Ka]iummangel bei adrenalektomierten Ratten zunimmt, w~hrend die Synthese yon Glucose aus Glutamin, Glutamat und ~-Ketoglutarat nach Gabe yon Natriumbicarbonat erniedrigt ist. Dieser Befund stimmt mit unserer Beobachtung fiberein, dab die nach Injektion yon Alloxan auftretende Steigerung der Glucose-6-Phosphatase-Aktivit&t in der Leber geringer ist, wenn die diabetische Acidose durch Injektion yon NaHC03 vermindert wird. Dieses Resultat kann jedoch nieht damit erkl~rt werden, da6 hierdurch der intracellul~re pH auf einen Wert

  • StSrungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 405

    erh6ht wird, der oberhalb des yon NORDLIE U. LYtCGE (1966) gemessenen pH-Opt imums der Glucose-6-Phosphatase liegt. Wir haben n/imlich alle Messungen in einem Puffer durchgefiihrt, der die in vivo erzeugten pH- Veranderungen ausgteieht. Der Anstieg der Glucose-6-Phosphatase- Aktivit/~t in tier Leber kal iumarm ernahrter Rat ten 1/~Bt sich im Gegen- satz zu dem in der Niere gemessenen nur auf den Einflug des vermehrt abgegebenen Corticosterons zurtickf/ihren.

    Das durch die gesteigerte Glueoneogenese sowie als Folge der in der Skeletmuskulatur besehlemfigten Glykogenolyse vermehrt gebildeSe Glucose-6-Phosphat wird bei erhShter Aktivit/~t der Glueose-6-Phos- phatase in vermehrtem MaBe zu Glucose hydrolysiert und an das Blur abgegeben. Der hierdurch bedingte Anstieg tier Glucosekonzentration im Blur kaml infolge der StSrung des Basa]transports nicht vo]lstgndig durch Erh6hung der cellul/~ren GIucoseaufnahme ausgegliehen werden (Abb. 14).

    Anmerkung wdihrend der Korrektur. Aufgrund der Beobachtungen yon M~nAISSE, MAL~SSE-I~aGAE, MeCRAw u. WRIGm~: (1967) muB auch ein direkter EinfluB der im Kaliummangel gesteigerten Bildung und Abgabe yon Glucocorticoiden auf die erh6hte Insulininkretion diskutiert werden. Diese Autoren haben ngmlich ge- funden, dag die durch Glucose stimulierbare Insulinfreisetzung aus dem Pankreas yon l~atten in vitro erh6ht war, wenn das Gewebe yon Tieren gewonnen wurde, die mit Gtucocorticoiden behandelt worden waren, unabhgngig davon, ob es sich um adrenalektomierte I~atten oder um Tiere mit Nebermieren handelte. Aut~er- dem ist es m6glieh, dug an der im XMinmmangel gesteigerten Insulininka'etion eine Vergnderung der intracellulgren Elektrolytkonzentration in den fl-Zellen des Pankreas beteiligt ist. Mm~ER u. H~LES (1967) haben kiirzlich mitgeteilt, dab in vitro die dureh Glucose stimulierbare Insulinabgabe aus dem Pankreas unter Bedingungen erh6ht ist, die mit einer Zunahme der intraeellul~ren Na+-Konzen - tration einhergehen. Setzt man voraus, dab bei einer negativen K+-Bilanz im Inselorgan ein intracellul~res K+-Defizit besteht, das ghnlich wie in der Skelet- muskulatur zu einem Teil dutch einen Anstieg der cellulgren Na

  • 406 H.K. BARTELHEI~IER, W. LOSERT, G. S]~I~'T ~ und R. SIFT:

    FAx~, J. 5I.: Effect of puromycin on incubated adipose tissue and its response to dexamethasone, insulin and epinephrine. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 84, 636 (1964).

    GOOD~AN, A.D., R.E. FuIsz, and G.F. CAmeL jr.: Renal gluconeogenesis in acidosis, alkalosis and potassium deficiency: its possible role in regulation of renal ammonia production. J. clin. Invest. 45, 612 (1966).

    GUrLLE~I~, R., G. W. CLAT~TON, H.S. LIPSCO~B, and J. D. SMIT~: Fluorometric measurement of rat plasma and adrenal corticosterone concentration. J. Lab. elin. Med. 58, 830 (1959).

    tiPPER, A.E.: In H.U. BERGMErEg: ~/Iethoden der enzymatischen Analyse, S. 788. Weinheim: Verlag Chemic 1962.

    Inv~E, R. O. I-I., S. J. SAU~DERS, M. D. MZL~E, and M. A. Cg~WFORD : Gradients of potassium and hydrogen ion in potassium-deficient voluntary muscle. Clin. Sci. 20, 1 (1960).

    I~AESS, H., G. SENFT, W. LOSER% R. SITT u. G. SCEULTZ: Mechanismus der gestei- gerten glycogenolytischen Wirkung des Diazoxids im Kalinmmangel. Naunyn- Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 253, 395 (1966).

    KATTWI~:EL, J., and A. MUNCK: Actions in vitro of glucocorticoids and related steroids on glucose uptake by rat thymus cell suspensions. Endocrinology 79, 387 (1966).

    LOGOT~ETOPOVLOS, J., J. K. DAVII)SON, R. E. HAIST, and C. H. BEST: Dcgranula- tion of beta cells and loss of pancreatic insulin after infusions of insulin antibody or glucose. Diabetes 14, 493 (1965).

    L0Sm~T, W., C. S~NFT u. G. SENFT: Extrarenale Wirkungen des Aldosterons und der Spirolactone. 51aunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 248, 450 (1964).

    -- G. SE~FT, R. SI~, G. SC~ULTZ u. tt. KAESS : Die Beteiligung des Insulins an der Diazoxid-Hyperglyk~mie. Iqaunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 253, 388 (1966).

    M~ssE , W., F. MAL~SsE-LAGAE, E. F. McCiAw, and P. H. WRIGHT: Insulin secretion in vitro by pancreatic tissue from normal, adrenalectomized, and cortisol treated rats. Proc. Soc. exp. Biol. (N. .) 124, 924 (1967).

    MEJBAVM, W.: Uber die Bestimmung kleiner Pentosemengen, insbesondere in Derivaten der Adeny]s~ure. Hoppe-Seylers Z. physiol. Chem. 258, 117 (1939).

    MILNE]~, 1%. D. G., and C. 51. HALES: The sodium pump and insulin secretion. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 185, 375 (1967).

    MOI~GA~, C. R., and A. LAZA~0W: Immunoassay of insulin using a two-antibody system. Proe. Soc. exp. Biol. (~I.Y.) 111, 29 (1962).

    -- -- Immunoassay of insulin: two antibody system. Diabetes 12, 115 (1963). -- R.L. SORE~SO~, and A. LAZAROW: Further studies of an inhibitor of the two

    antibody immunoassay system. Diabetes 18, 579 (1964). MO~ITA, ., and A. Mv~c~:: Effect of glucocorticoids in vivo and in vitro on net

    glucose uptake and amino acid incorporation by rat thymus cells. Biochim. biophys. Acta (Amst.) 93, 150 (1964).

    NAGANO, M., K. KLUTSCH, A. HEIDL:ND U. H. HOC~EIN: Enzym~ktivit~ten in der l~iere bei akuter cxperimente]ler Itypokaliiimie. Klin. Wschr. 41, 605 (1963a).

    EnzymaktivitSten in der Leber bei akuter experimenteller Hypokali- ~mie. Z. ges. exp. Med. 137, 181 (1963b).

  • St6rungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 407

    NOI~DLIE, R. C., and D. G. LYRG]~: The inhibition by citrate of inorganic pyro- phosphate-glucose phosphotransferase and glucose-6-phosphatase. J. biol. Chem. 241, 3136 (1966).

    PETERS, G., R. GVIDOIIX U. L. GRASSI: Die diabetogene Wirkung yon N-Mono- methylaeetamid. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 58 (1966).

    PLAGm~, J. E., and N. MATSUI: An in vitro demonstration of anti-insulin action of cortisols on glucose metabolism. Endocrinology 78, 1154 (1966).

    RANDLE, P. J. : Monosaccharide transport in muscle and its regulation. In: Mem- brane Transport and Metabolism, p. 431, ed. by A. KLEI~ZELL]~I~ and A. KOTYK. London and ~ew York: Academic Press 1964.

    RODBEL, M. : The metabolism of isolated fat cells. In: Handbook of Physiology, Section 5: Adipose Tissue, ed. by A. E. RE,or,I) and G, F. CAmlm jr., Washing- ton: American Physiological Society 1965.

    R~m~l~, W., u. H. F. STm~P: Der Einflul~ yon Kalium und Calcium auf die Salz-, Glucose- und WasselTesorption des isolierten Dfilmdarms. Naunyn-Sehmiede- bergs Arch. exp. Path. Pharmak. 240, 79 (1960).

    SAGILD, U., and V. AN])m~SV.N: Further studies on glucose metabolism in experi- mental potassium depletion. Acta med. seand. 175, 681 (1964).

    - - -- and P. B. AWDREASE~: Glucose tolerance and insulin responsiveness in expe- rimental potassium depletion. Acta reed. scand. 169, 243 (1961).

    SCI~VLTz, G., G. S]~XFT, W. LOSERT u. t~. SITT: Biochemische Grnndlagen der Diaz- oxid-Hypcrglyk~mie. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 253, 372 (1966).

    SEI~FT, G. : Beeinfiussung hormonaler und enzymatischer Regulationen des Kohlen- hydratstoffwechsels bei Anwendung yon Benzothiadiazinen. Internist 7, 426 (1966).

    -- W. LOSERT, G. SCHVLTZ, R. SI~rT u. H. K. BAt~TELHEnVlER: Ursachen der StS- rungen im Kohlenhydratstoffweehsel miter dem Einflufl sulfonamidierter Diureti- ca. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 369 (1966).

    - - -- R. SITT, J. McEvoY u. H. KAESS: Vergleichende Untersuchungen fiber den EinfluB yon 6-Aminonicotins~ureamid and 2,4-Dinitrophenol auf den Natrinm- und Kaliumtranspor~ verschiedener Gewebe. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 388 (1966).

    SITT, l~., W. LOSERT, G. SOHULTZ, I-I. KAESS U. G. SENFT: Der EinfluB yon Insulin auf den Kaliumtransport in der Skeletmuskulatur. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 398 (1966).

    - - G. SEXFT, W. LOS~.I~T u. It. K. BAI~TELIZEI~ER: Wirkungsverlust des Insulins als Ursache der N-Monomethylacetamid-tIyperglyk~imie. Naunyn-Schmiede- bergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 383 (1966).

    Die Auswirkung einer negativen Kaliumbilanz auf hormonale und enzy- matische Regu]ationen des Kohlenhydratstoffwechsels. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 257, 66 (1967).

    Zum Mechanismus der gesteigerten Gluconeogenese nach renalen Kaliumverlusten. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 257, 337 (1967).

    -- -- -- u. H. I~a~ss: Der EinfluI~ yon I-Iydrochlorothiazid auf die blutzucker- steigernde Wirkung des Diazoxids. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 258, 402 (1966).

    VEI~IKOS-DANELLIS, J., E. A~DERSON, and L. TRIGG: Changes in adrenal cortico- sterone concentration in rats: method of bio-assay for ACTH, Endocrinology 79, 624 (1966).

    28 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path., Bd. 258

  • 408 BARTELI~E]:MER et al. : StSrungen des Kohlenhydratstoffw. im Kalinmmangel

    WEBER, G., 1~. L. SIlgGltAL, N. B. STAMM, E. A. FISHER, and M. A. MElgTElgDIEK: Regulation of enzymes involved in gluconeogenesis. In: Advances in Enzyme Regulation, vol. 2, p. 1 (1964), ed. by G. WEBER. Oxford-London-Edinburgh- New York-Paris-Frankfurt: Pergamon Press 1964.

    -- -- and S. K. SRIVASTAVA: Action of glucocorticoids as inducer and insulin as suppressor of biosynthesis of hepatic gluconeogenic enzymes. In: Advances in Enzyme Regulation, vol. 3, p. 43 (1965), ed. by G. WEBER. Oxford-London- Edinburgh-New York-Paris-Frankfurt: Pergamon Press 1965.

    WEINGES, K. F. : PersSnliche Mitteilung (1967). ZENKER, Ig., and D. E. BE~NSTEIN: The estimation of small amounts of cortico-

    sterone in plasma. J. biol. Chem. ~S1, 695 (1958).

    Prof. Dr. reed. G. SENFTT Lehrstuhl fiir Klinische Pharmakologie der Freien Universitiit Berlin

    Dr. W. LOSE~T Pharmakologisches Institut der Freien Universit~t Berlin 1000 Berlin 33, Thielallee 69/73

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