Prise en charge et prévention du paludisme ?· 1 Prise en charge et prévention du paludisme d’importation…

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    15-Aug-2018

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    Prise en charge et prvention du paludisme dimportation

    Misejour2017desRPC2007

    Organisation : Groupe recommandations de la Socit de Pathologie Infectieuse

    de Langue Franaise (SPILF)

    Avec la participation :

    Collge des Universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales (CMIT)

    Socit Franaise de Parasitologie (SFP)

    Socit de Mdecine des Voyages (SMV)

    Socit de Pathologie Exotique (SPE)

    Socit Franaise de Pdiatrie (SFP) (Groupe de Pdiatrie Tropicale)

    Socit de Ranimation de Langue Franaise (SRLF)

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    Comit dorganisation :

    O. Bouchaud, (Service des Maladies infectieuses et Tropicales, Universit Paris 13),

    F. Bruneel (Ranimation Mdico-Chirurgicale, CH de Versailles, Hpital Mignot, Le Chesnay),

    E. Caumes (Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU Piti-Salptrire, Paris), S. Houz

    (Service de Parasitologie, Centre National de Rfrence du Paludisme, CHU Bichat, APHP, UMR

    216, Mre et enfant face aux infections tropicales, Universit Paris Descartes, Paris), P. Imbert

    (Centre de vaccinations internationales, Hpital dinstruction des armes Bgin, Saint-Mand), B.

    Pradines (Unit Parasitologie et Entomologie, Institut de recherche biomdicale des armes,

    UMR7278, Aix-Marseille universit et Centre national de rfrence du paludisme, Marseille), C.

    Rapp (CMETE Paris, Service des Maladies infectieuses et Tropicales, Hpital Bgin, Saint-Mand),

    C. Strady (Groupe Recommandations SPILF - Cabinet d' Infectiologie , Groupe Courlancy, Reims)

    Groupe de travail n1 : Quelles sont les tendances pidmiologiques mondiales et

    nationales (coordination : B. Pradines)

    Rdacteurs : M. Cot (unit Mre et enfant face aux infections tropicales, UMR2016, Institut de

    recherche pour le dveloppement, Paris), L. Musset (Laboratoire de Parasitologie, Institut Pasteur

    de la Guyane et Centre national de rfrence du paludisme, Cayenne), , F. Simard (unit Maladies

    infectieuses et vecteurs : cologie, gntique, volution et contrle, Institut de recherche pour le

    dveloppement, Montpellier), M. Thellier (Service de Parasitologie-Mycologie, Hpital Piti-

    Salptrire, Centre dimmunologie et des maladies infectieuses, Universit Pierre et Marie Curie et

    Centre national de rfrence du paludisme, Paris)

    Relecteurs : Grard Duvallet (Centre dcologie fonctionnelle et volutive, UMR5175,

    Montpellier), Rmy Michel (Centre dpidmiologie et sant publique des armes, Marseille)

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    Groupe de travail n 2 : Diagnostic biologique (coordination : S. Houz)

    Rdacteurs : A. Berry (Service de Parasitologie-Mycologie, CHU Purpan, Toulouse), O. Fenneteau

    (Service dHmatologie Biologique, CHU Robert Debr, APHP, Paris), P. Gillet (Department of

    Clinical Sciences, Institute of Tropical Medicine, Anvers, Belgique).

    Bibliographes : C. Aug (Centre National de Rffence du Paludisme, Hpital Bichat, APHP,

    UMR 216, Mre et enfant face aux infections tropicales, Institut de recherche pour le

    dveloppement, Paris), M. Le Bouar (Service de Parasitologie-Mycologie, CHU Purpan, Toulouse).

    Relecteurs : E. Candolfi (Laboratoire de Parasitologie, Institut de Parasitologie et de Pathologie

    Tropicale, CHU Hpitaux Civils de Strasbourg, Strasbourg), N. Godineau (Service de

    Parasitologie, CH Delafontaine, Saint-Denis).

    Groupe de travail n3 : Modalits de prise en charge et traitement dune forme

    non complique de paludisme dimportation (adulte / enfant) (coordination : E.

    Caumes, P. Imbert et C. Rapp)

    Rdacteurs : JF. Faucher (Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Limoges, France), E.

    Bottieau (Institute of Tropical Medicine, Anvers, Belgique), N. de Suremain (Urgences

    pdiatriques, Hpital denfants A. Trousseau, Paris), F. Mechai (Service des Maladies Infectieuses

    et Tropicales, Hpital Avicenne, Bobigny, France), P. Minodier, (Urgence enfants, Hpital Nord,

    Marseille, France).

    Bibliographes : L. Epelboin (Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Cayenne, France), C.

    Leblanc, (Pdiatrie Gnrale et Maladies Infectieuses, CHU Robert Debr, Paris) C. Vasse (Service

    d'Accueil des Urgences pdiatriques, CHU Robert Debr, Paris).

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    Relecteurs : A. Faye (Pdiatrie Gnrale et Maladies Infectieuses, hpital Robert Debr, Paris,

    France), B. Quinet (Service de pdiatrie gnrale, Hpital denfants A. Trousseau, Paris), D. Malvy,

    (Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Bordeaux, France) S. Matheron (Service des

    Maladies Infectieuses et Tropicales, hpital Bichat, Paris, France), JY. Siriez, (Service d'Accueil

    des Urgences pdiatriques, Hpital Robert Debr, Paris, France).

    Groupe de travail n 4 : Modalits de prise en charge dune forme grave de

    paludisme (adulte/enfant) (coordination : F. Bruneel)

    Rdacteurs : P. Corne (Ranimation Mdicale, CHU de Montpellier), S. Jaurguiberry (Maladies

    Infectieuses et Tropicales, CHU Piti-Salptrire, Paris), V. Laurent (Ranimation Mdico-

    Chirurgicale, CH de Versailles, Hpital Mignot, Le Chesnay), B. Mourvillier (Ranimation

    Mdicale et Infectieuse, CHU Bichat Claude Bernard, Paris), J. Naudin (Ranimation Pdiatrique,

    CHU Robert Debr, Paris).

    Bibliographes : JF. Llitjos (Ranimation Mdicale, CHU Cochin, Paris), A. Raffetin (Mdecine

    Interne, Maladies Infectieuses et Tropicales, CHI Villeneuve Saint Georges).

    Relecteurs : L. Argaud, (Ranimation Mdicale, CHU Edouard Herriot, Lyon), M. Wolff

    (Ranimation Mdicale et Infectieuse, CHU Bichat Claude Bernard, Paris)

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    Groupe de travail n5 : Comment prvenir le paludisme dimportation ?

    (coordination : O. Bouchaud et C. Strady)

    Rdacteurs : PH Consigny (centre mdical de lInstitut Pasteur, Paris), P. Gautret (URMITE, Aix

    Marseille Universit, UMR63, CNRS 7278, IRD 198, INSERM 1095, IHU - Mditerrane

    Infection, Marseille), L. de Gentile (Laboratoire de Parasitologie-Mycologie, CHU dAngers), E.

    dOrtenzio, (Inserm, IAME, UMR 1137, Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, AP-HP,

    Hpital Bichat-Claude Bernard, , Paris), F. Sorge, (service de pdiatrie, Hpital Necker, CHU Paris

    5).

    Bibliographes : S. Delaigue (service de maladies infectieuses et tropicales, CHU de Cayenne), I.

    Signolet, (Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie, pharmacovigilance CHU dAngers).

    Relecteurs : Z. Bisoffi (Centre for Tropical Diseases, Negrar Verona, Italie), D. Tessier (Clinique

    Sant Voyage, Montral, Canada)

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    Question 1 : Quelles sont les tendances pidmiologiques mondiales et

    nationales ?

    Points forts

    3,2 milliards de personnes exposes au niveau mondial,

    2015 : transmission dans 91 pays ou territoires, 212 millions de cas et 429 000

    dcs au niveau mondial,

    2000-2015 : diminution de lincidence mondiale (-41%) et des dcs (-62%),

    Emergence danophles rsistants aux insecticides,

    Emergence de parasites rsistants aux antipaludiques, mme aux derniers mis sur

    le march comme les associations base dartmisinine,

    2011-2015 : augmentation du nombre de paludisme dimportation et des formes

    graves sur le territoire mtropolitain (2000 : 6,4% - 2015 : 12,4%),

    95% du paludisme dimportation mtropolitain en provenance dAfrique

    subsaharienne, essentiellement Plasmodium falciparum (85%),

    Ile de Mayotte : paludisme en phase dlimination en 2015 (moins de 15 cas par

    an),

    Guyane : moins de 500 cas par an (-85% depuis 2003) mais prvalence

    importante dans certaines rgions minires (jusqu 46%).

    Tendance au niveau mondial depuis 2000

    Au dbut de lanne 2000, lOMS valuait le nombre de personnes risque de paludisme dans le

    monde 3,2 milliards dindividus et le nombre de nouveaux cas pendant lanne coule 350

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    millions, causant 839 000 morts, essentiellement chez les enfants de moins de cinq ans et en

    Afrique sub-saharienne. En 2015, le paludisme tait endmique dans 91 pays dont 43 pays

    dAfrique sub-saharienne, 212 millions de nouveaux cas taient rpertoris, causant 429 000 morts.

    En 2015, 90% des cas de paludisme et 92% des dcs sont survenus en Afrique subsaharienne. Plus

    de 90 % des dcs dans le monde taient dus Plasmodium falciparum (99 % en Afrique), et 7,2%

    Plasmodium vivax. En 2015, 57 pays ont rduit de plus de 75 % le nombre de cas de paludisme

    par rapport 2000. La stratgie mondiale de lutte contre le paludisme 2016-2030, approuve par

    lAssemble mondiale de la Sant en mai 2015, dfinit des objectifs pour 2030, notamment rduire

    dau moins 90% lincidence du paludisme et la mortalit associe. Cependant, les disparits

    gographiques sont importantes : en effet, treize pays africains regroupent 80% des cas et 75% des

    dcs dclars. LOMS estime la rduction de nouveaux cas entre 2000 et 2015 41% pour

    lensemble du monde. Les dcs dus au paludisme ont chut paralllement de 62% dans le monde et

    de 71% en Afrique. Cependant, les estimations de lincidence fournies par les organismes

    correspondants du rseau de surveillance de lOMS (qui recueillent 10-14 % des cas estims

    l'chelle mondiale) ne sont pas suffisamment documentes pour tablir des tendances dans les

    principaux pays dAfrique sub-saharienne. Plus proccupant, lOMS sous-estimerait de manire

    importante le nombre de cas de paludisme et les dcs pour les sujets de plus de 5 ans.

    La baisse de morbidit et de mortalit est gnralement attribue la lutte anti-vectorielle

    (moustiquaires imprgnes dinsecticides et aspersions intra-domiciliaires dinsecticides),

    lamlioration du diagnostic du paludisme par les tests de diagnostic rapide (TDR), laccs

    gnralis des traitements efficaces (combinaisons thrapeutiques base dartmisinine ou

    artemisinin-based combination therapy ou ACT) et lefficacit de la prvention du paludisme

    gestationnel par le traitement prventif intermittent (TPI).

    Dans nombre de pays touchs, essentiellement en Afrique, les troubles sociaux, les conflits et les

    catastrophes humanitaires sont des obstacles majeurs la ralisation des objectifs fixs. La lutte

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    contre les insectes vecteurs est en perte de vitesse. En Afrique subsaharienne, 278 millions de

    personnes sur une population totale risque de 840 millions vivent dans un foyer sans moustiquaire.

    En 2015, moins de la moiti des femmes enceintes prenait une dose de TPI et moins du quart

    prenait les deux doses minimales recommandes par lOMS.

    De plus, les anophles, insectes vecteurs de la maladie dveloppent des rsistances contre la plupart

    des insecticides. Les parasites du paludisme rsistent la plupart des antipaludiques utiliss en

    prvention ou en traitement, mme aux dernires associations commercialises comme les ACT. En

    effet, une forme de rsistance aux ACT, se traduisant par une diminution de clairance parasitaire, a

    merge en 2007 la frontire de la Thalande et du Cambodge pour stendre en 2011 tout le

    Cambodge et la Thalande puis en 2014 au Vietnam et au Laos. Une deuxime mergence a eu

    lieu en 2014 au Myanmar.

    Une espce de paludisme dorigine simienne, Plasmodium knowlesi, est lorigine dune pidmie

    en voie dextension chez lhomme en Asie et est responsable daccs graves et de dcs.

    Evolution de lincidence du paludisme dimportation en France mtropolitaine de 2000 2015

    Si le paludisme nest plus endmique dans de nombreux pays industrialiss, il continue de poser des

    dfis en matire de diagnostic et de prise en charge. La maladie est essentiellement importe par des

    voyageurs ou des migrants en provenance de zones endmiques, essentiellement dAfrique

    subsaharienne (95%) pour la France mtropolitaine qui est le pays industrialis recensant le plus

    grand nombre de cas de paludisme dimportation : environ 82 000 pour la priode 2000-2015. On

    distingue 3 phases volutives : une diminution trs importante des cas, -53%, entre 2000 (8060 cas

    estims/an) et 2007 (4400 cas estims/an), un plateau aux alentours des 4000 cas de 2008 2010

    puis une augmentation significative de plus de 30% les 5 dernires annes entre 2011 (3600 cas

    estims/an) et 2015 (4750 cas estims/an). Les pays de contamination sont majoritairement situs en

    Afrique subsaharienne (95%), stables sur la priode (principalement Cte dIvoire, Cameroun, Mali

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    et Sngal). Ces cas surviennent principalement chez des sujets dorigine africaine, rsidant en

    France ou arrivant dAfrique, en augmentation marque entre 2000 (63%) et 2015 (79%) et sont dus

    en majorit lespce P. falciparum (85 %). Pour les autres espces, Plasmodium ovale vient en

    seconde position (7 %), puis P. vivax (5%) et enfin P. malariae. On note galement deux accs

    P. knowlesi, tous les 2 traits avec succs par la chloroquine. Lincidence dclare (2733 cas) et la

    proportion des formes graves (6,4 %) sont en augmentation sur la priode, passant de 84 cas (2,1%)

    en 2000 295 cas (12,4%) en 2015. Un total de 172 dcs est dclar, soit une ltalit de 0,4%

    (essentiellement des adultes), stable sur la priode. Le traitement par artsunate intraveineux est

    maintenant le traitement le plus prescrit pour la prise en charge des accs graves, dans plus de 75 %

    des cas.

    Il est aussi observ de temps en temps des cas de paludisme autochtone en Grce mais aussi en

    Italie et en France mtropolitaine. De plus, il est rgulirement observ en France des cas de

    paludisme aroportuaire ou dus une transmission accidentelle (paludisme post-transfusionnel,

    paludisme post-greffe).

    Evolution de lincidence du paludisme dimportation en France non mtropolitaine

    Aux Antilles, ce paludisme dimportation inclus de manire assez stable, aux environs de 10 cas par

    an en Martinique et autant en Guadeloupe. Ces cas sont essentiellement imports dAfrique

    Centrale et de lOuest (42% des cas), de Guyane (32%) et dHati (23%). Du fait de la prsence des

    vecteurs dans cette rgion des Carabes, ces cas doivent tre dclars aux autorits sanitaires afin de

    mettre en place la plus rapidement une action de lutte anti-vectorielle autour de ces cas permettant

    dviter de nouveaux foyers de transmission autochtone. P. falciparum est lespce majoritairement

    identifie (74%) suivi de P. vivax (17%). Des cas imports sont galement recenss sur lIle de la

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    Runion (40 cas en 2013, 19 cas en 2014 et 26 cas en 2015 en provenance de Madagascar et des

    Comores) et en Nouvelle Caldonie (environ 20 cas par an en provenance du Vanuatu).

    Paludisme endmique franais : situations sur lIle de Mayotte et en Guyane

    Parmi les territoires franais outre-mer, lIle de Mayotte et la Guyane sont des zones de

    transmission du paludisme.

    Confronte une augmentation rgulire de la morbidit et de la mortalit dues au paludisme

    Mayotte, les autorits sanitaires ont renforc depuis 2001 les actions de lutte. Toutes ces actions ont

    permis de rduire fortement le nombre daccs palustres Mayotte, passant de plus de 500 cas en

    2006-2007 moins de 15 cas depuis 2014. Par ailleurs, le nombre de cas de paludisme

    dimportation a commenc diminuer en 2010 pour passer en dessous des 15 cas annuels en 2014.

    La transmission du paludisme a nettement diminu depuis 2013 avec moins de 5 cas par an. Depuis

    2011, Mayotte est en phase dlimination du paludisme. Cependant, 11 cas de paludisme

    autochtones ont t observs Mayotte en 2016. Ces donnes nous montrent que mme sur une ile

    avec des moyens consquents de lutte et de contrle, il est difficile dliminer totalement le

    paludisme autochtone lorsque les mouvements dindividus depuis des zones de transmission sont

    importants.

    En Guyane, historiquement, le paludisme se transmettait le long des fleuves frontires avec le Brsil

    et le Suriname. Cette maladie a caus jusqu plus de 5000 cas par an dans les annes 80 avec un

    taux dincidence compris entre 360 et 485 cas pour 1000 habitants. Depuis 2005, P. vivax est

    lespce la plus reprsente (70% des cas en 2015) et le nombre de cas de paludisme ne cesse de

    dcroitre pour atteindre 418 cas dclars en 2015. Lessentiel de la transmission du paludisme en

    Guyane est aujourdhui intimement li lorpaillage clandestin conduit sur les communes de

    Maripa Soula et de Sal. Dans ces zones, la prvalence du portage de plasmodies peut atteindre plus

    de 40%. Cependant, mme si le nombre de cas dclars permet un suivi des tendances, il sous-

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    estime le nombre de cas de paludisme en Guyane puisque bon nombre des personnes infectes

    travaillant dans les mines sautomdiquent ou vont se faire diagnostiquer dans les pays frontaliers

    par peur des autorits. Au-del du paludisme dans les zones dorpaillage, des zones de transmission

    dites autochtones subsistent dans la rgion du bas lOyapock et du Haut Maroni touchant

    essentiellement des populations amrindiennes.

    Evolution des vecteurs du paludisme

    Parmi les 3500 espces de moustiques actuellement recenses dans le monde, seule une soixante

    despces, appartenant toutes au genre Anopheles sont capables de transmettre les plasmodies (ou

    parasites) responsables des paludismes humains. Et parmi celles-ci, moins dune dizaine seulement

    est responsable de plus de 99% de la transmission au niveau mondial. Les anophles ne sont pas des

    insectes invasifs, et chaque continent hberge sa propre biodiversit anophlienne. En Afrique, les

    espces du complexe Anopheles gambiae et Anopheles funestus sont les vecteurs majeurs. Trs

    anthropophiles (ils piquent prfrentiellement lhomme plutt que lanimal), ces moustiques

    piquent la nuit et suivent lhomme jusqu lintrieur des habitations. A lorigine essentiellement

    rurales, certaines de ces espces colonisent aujourdhui les priphries des grandes mtropoles

    africaines, simplantant jusquau cur des villes, dans des environnements pollus do elles taient

    traditionnellement absentes.

    Les progrs importants, en termes de nombre de cas de paludisme grave vits, ont t attribus, en

    grande partie, lintensification du contrle des vecteurs dans de nombreux pays (moustiquaires

    imprgnes longue dure daction, pulvrisation intra-domiciliaire dinsecticides rmanents).

    Lutilisation massive, en sant publique comme en agriculture et dans le marachage, dune gamme

    de plus en plus restreinte de molcules insecticides a favoris lmergence de phnomnes de

    rsistances chez les vecteurs. Cest aujourdhui un problme majeur, qui touche la plupart des pays

  • 12

    les plus affects par le paludisme. Or, trs peu dalternatives existent aujourdhui, et la plupart des

    populations de vecteurs testes sur le terrain montrent dj une sensibilit rduite, voire une absence

    de sensibilit, aux insecticides utiliss pour leur contrle. Cest notamment le cas pour les

    pyrthrinodes, seuls insecticides autoriss pour limprgnation des MILDA. La perte defficacit

    de cet outil majeur de lutte contre le paludisme aurait des consquences dsastreuses et des

    stratgies de gestion des rsistances sont aujourdhui ncessaires.

    Certains mcanismes de rsistance ainsi slectionns par les insecticides au fil des gnrations de

    moustiques permettent aux insectes de mieux tolrer dautres molcules toxiques, tels que les

    polluants urbains, et favoriser ainsi ladaptation des moustiques ces nouveaux environnements

    crs par lhomme. Des changements de comportement des vecteurs sont observs de plus en plus

    frquemment. Ainsi, alors que le pic dagressivit des anophles est gnralement observ en milieu

    de nuit, des dcalages dactivit au crpuscule ou laube, un moment o lhomme nest pas

    protg par la moustiquaire, sont de plus en plus frquemment rapports. Lpidmiologie de la

    transmission du paludisme volue : il est maintenant observ des anophles urbains, diurnes et

    piquants lextrieur.

  • 13

    Question 2 : Diagnostic biologique

    Points forts

    Le diagnostic du paludisme dimportation devrait associer une technique sensible (goutte

    paisse, QBC ou technique de biologie molculaire rponse rapide) un frottis mince

    (valuation de la parasitmie et identification des espces) afin de rendre un diagnostic dans

    les deux heures.

    En pratique, lassociation dun frottis mince et dun TDR (test de diagnostic rapide) est une

    alternative quand cet algorithme ne peut tre mis en uvre.

    Le TDR doit imprativement dtecter lantigne HRP2 pour le diagnostic spcifique du

    paludisme P. falciparum

    Lassociation frottis mince et TDR na cependant pas une sensibilit optimale et en cas de

    premier rsultat ngatif ou douteux, il est ncessaire de ritrer le diagnostic 12h 24h plus

    tard. Un contrle par PCR peut galement tre ralis dans une structure de rfrence

    (pauci-infection, identification despce ou recherche dassociation despces).

    Orientation diagnostique

    Le diagnostic du paludisme est une urgence en lien avec la gravit potentielle de cette infection et la

    rapidit avec laquelle ltat du patient peut se dgrader. Un diagnostic parasitologique rapide est

    donc essentiel une prise en charge optimale.

    La confirmation dune suspicion de paludisme dimportation repose sur la mise en vidence directe

    et/ou indirecte du parasite sur un prlvement sanguin qui doit tre fait ds que possible, sans

    attendre un frisson ou un pic thermique. Le prlvement doit tre accompagn des renseignements

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    pidmiologiques et cliniques indispensables : pays endmique de sjour, date de retour, traitement

    antipaludique prophylactique ou curatif antrieur.

    Objectifs du diagnostic

    1. dterminer la prsence ou non de Plasmodium dans un chantillon sanguin qui doit tre

    achemin rapidement (dlai maximum de 4 h entre le prlvement et le rendu du rsultat) avec un

    rsultat rendu dans un dlai de 2h rception du prlvement.

    2. en cas de diagnostic positif, dterminer sil sagit dun accs P. falciparum, espce

    responsable de la plupart des accs graves (et des dcs) et des checs thrapeutiques (rsistance

    certains antipaludiques).

    3. lidentification de P. falciparum doit saccompagner de la recherche de signes biologiques

    de gravit (dont la parasitmie). Lidentification spcifique des espces non falciparum ne relve

    pas de lurgence, la prise en charge initiale tant commune pour toutes ces espces. En cas de

    difficults diagnostiques, les prlvements peuvent tre transmis une structure de rfrence.

    4. En cas de rsultats positifs, il est recommand de prendre contact directement avec le

    clinicien, cette action devant tre trace par le laboratoire.

    Elments biologiques dorientation

    Une thrombopnie

  • 15

    Diagnostic microscopique

    Lobservation microscopique dun prlvement sanguin permet didentifier lespce plasmodiale

    incrimine et de quantifier la densit parasitaire ncessaire une prise en charge adapte et au suivi

    de lefficacit thrapeutique. De plus, cette technique a lavantage de permettre lobservation

    dautres parasites ou pathognes tels que les babsias, les trypanosomes, les Borrelia ou les

    microfilaires dont la recherche spcifique a pu tre omise par le clinicien.

    A partir dun prlvement sanguin (2 tubes - si possible - sur anticoagulant type EDTA ou ACD, un

    tube pouvant tre transmis au CNR), il est recommand dobserver un frottis mince sanguin

    color. La coloration de Giemsa dilue en solution tampone pH=7,2 est prfrable car elle permet

    la coloration des granulations de Schffner et des taches de Maurer spcifiques despces; les

    colorations de May-Grnwald-Giemsa, Wright, ou de Wright-Giemsa ou dautres colorations

    rapides peuvent galement tre utilises aprs validation mthodologique. La lecture dun frottis

    mince sur 200 champs microscopiques (40 000 hmaties ou 10 minutes en moyenne selon la

    comptence du biologiste) permet la dtection des parasites avec une sensibilit de 0,002% (environ

    100 parasites/l) de globules rouges infectes. A titre de comparaison, une parasitmie de 1%

    correspond une charge parasitaire denviron 50 000 parasites/l. En cas de frottis mince ngatif,

    on recommandera de complter lexamen par une technique de concentration telle que la goutte

    paisse ou le QBC Malaria Test (marquage fluorescent des parasites). Lobservation limmersion

    (X1000) de 100 champs microscopiques contenant 15-20 globules blancs par champ de la goutte

    paisse, (ou 10 min) permet un diagnostic avec un seuil de dtection de 0,0002% (environ 10

    parasites/l). En labsence de lecture dune goutte paisse, lobservation de 800 champs sur

    plusieurs frottis mince (ou 40 minutes) permet darriver une sensibilit similaire.

    La quantification de la densit parasitaire est obligatoire pour P. falciparum car elle participe la

    dfinition de laccs grave et elle est aussi recommande pour les autres espces afin de permettre le

  • 16

    suivi de lefficacit thrapeutique sur les prlvements J3, et au-del. Aprs un traitement bien

    conduit, la prsence de gamtocytes de Plasmodium falciparum ne signe pas un chec

    thrapeutique, ces formes tant non pathognes.

    Les tests de diagnostic rapide du paludisme

    Les tests de diagnostic rapide (TDR) du paludisme, peu couteux et simples utiliser, permettent

    dobtenir un rsultat en moins de 30 minutes par la mise en vidence, sur un faible volume de sang

    total, de protines parasitaires. Ces ractifs reposent sur la dtection immunochromatographique

    dantignes plasmodiaux : lHistidine Rich Protein-2 (HRP2) spcifique de P. falciparum, les

    lactates dshydrognases (pLDH) soit spcifiques de P. falciparum (Pf-pLDH) ou de P. vivax (Pv-

    pLDH), soit communes toutes les espces de Plasmodium humains (pan-pLDH) ou encore

    laldolase (commune toutes les espces).

    Performances

    Les performances varient dun ractif lautre. Les meilleures performances sont obtenues pour la

    dtection de P. falciparum, avec des sensibilits proches de 100 % pour des parasitmies

    suprieures 0,002% (environ 100 parasites/l), la dtection par HRP2 tant plus performante que

    par Pf-pLDH. Pour la dtection de P. vivax, la sensibilit est de lordre de 85 % pour des

    parasitmies suprieures 0,01% (environ 500 parasites/l). La sensibilit pour la dtection de P.

    ovale, P. malariae ou P. knowlesi est dcevante.

    Limitations

    Les TDR ne permettent pas dvaluer la parasitmie.

  • 17

    Outre les problmes de sensibilit pour la dtection des faibles parasitmies ou des espces autre

    que P.falciparum, un phnomne peu frquent de prozone (faux ngatif en cas dexcs dantignes

    li une forte parasitmie) peut survenir pour des tests dtectant lHRP2. Par ailleurs, certaines

    souches de P. falciparum dficitaires en HRP2 (gnralement limites la rgion amazonienne du

    Prou) peuvent tre indtectables avec un test bas exclusivement sur la dtection de cet antigne.

    Les rsultats faussement positifs des TDR sont rares. La persistance de lantigne HRP2 dans le

    sang durant plusieurs semaines (2 6 semaines) aprs un traitement efficace en raison de la faible

    clairance de cet antigne en serait la principale raison. La production dHRP2 par les gamtocytes

    en est une autre. Des rsultats faussement positifs ont aussi t observs pour tous les antignes,

    chez des patients souffrant de troubles immunologiques (maladies auto-immunes avec prsence de

    facteur rhumatode ou danticorps anti-nuclaires) ou infectieux (dengue, hpatite C, toxoplasmose,

    tuberculose, trypanosomose ou schistosomose).

    Choix du TDR et contrle de qualit

    Un test avec la prsence de trois ou quatre bandes permettant la dtection HRP2 pour P.

    falciparum, et une dtection pan- pLDH ou aldolase (pour toutes les espces humaines), associe

    ventuellement une dtection Pv-pLDH devrait tre utilis.

    Des variations de performance en fonction des ractifs ont t observes. Le choix du test par le

    biologiste devrait se baser sur les rsultats dvaluations ralises en zone non endmique. Des

    variations de performance inter-lots ont aussi t rapportes. Une validation de chaque lot et le suivi

    dvnements critiques (pourcentage de tests invalides, proportion de bandes de test de faible

    intensit, faux positifs ou ngatifs) devrait tre implmente.

    Auto-tests

  • 18

    Lusage dun traitement de rserve pour le paludisme, en association avec un autotest rapide nest

    pas recommand et ne peut tre envisag que dans des situations exceptionnelles (cf. chapitre sur la

    prvention du paludisme) et ce aprs une formation pratique portant sur le bon usage du test et des

    traitements.

    Immunodiagnostic

    La recherche danticorps spcifiques, quelle quen soit la technique, na pas sa place dans le

    diagnostic de laccs palustre, et dans ce contexte, sa prescription en premire intention constitue

    une faute. En revanche, la srologie conserve un intrt pour le diagnostic du paludisme viscral

    volutif, de la splnomgalie tropicale hyperimmune, et pour le diagnostic rtrospectif dun accs

    palustre non prouv biologiquement.

    Biologie molculaire

    Ces dernires annes la PCR sest impose comme la technique la plus sensible et spcifique dans

    le diagnostic du paludisme dimportation. Dans ce contexte, la PCR se positionne actuellement

    comme la mthode de rfrence pour le diagnostic de recours en cas de difficults diagnostiques

    avec des PCR ciblant les diffrentes espces qui assurent une sensibilit et une spcificit optimale

    dans la dtermination de lespce ou des espces impliques dans laccs palustre. Sur le plan de la

    sensibilit, cette PCR de rfrence permet de gagner 1 3 Log10 par rapport la goutte paisse ou

    au QBC Malaria Test. De nombreux systme de PCR revendiquent un seuil de sensibilit de 1

    0,005 parasite/L (parasitmie de 2x10-5 % 1x10-7 %) pour la dtection de P. falciparum. Pour les

    4 autres espces plasmodiales, la PCR apparait aussi plus sensible que les techniques

    microscopiques, mais les donnes bibliographiques restent peu abondantes.

    Sur le plan de la spcificit, compare aux autres techniques, la PCR a des performances trs

    suprieures pour lidentification des espces, surtout utile pour les espces autres que P. falciparum

  • 19

    et dans le cas dinfections mixtes, mais elle ne permet pas de diffrentier les formes asexues des

    formes sexues. Linterprtation dune PCR positive peut tre dlicate : en effet du fait de sa grande

    sensibilit, la PCR peut mettre en vidence des charges parasitaires trs faibles qui ne sont pas

    forcment responsables des symptmes prsents par le patient. La positivit dune PCR, associe

    une parasitmie faible ou nulle, doit faire rechercher les autres causes possibles de fivre. Comme

    pour les TDR, la PCR nest pas utile pour le suivi thrapeutique car le dlai de clairance de lADN

    est long ; en effet, elle peut rester positive jusqu plus de 30 jours aprs un traitement bien conduit.

    Lapport essentiel de la PCR tient sa valeur prdictive ngative leve, venant de son excellente

    dtectabilit : un rsultat ngatif permet ainsi dcarter un accs palustre volutif au moment du

    prlvement.

    Les dlais dexcution actuels de la plupart des PCR ne sont pas compatibles avec le diagnostic

    durgence, et la PCR doit tre utilise alors comme une technique de recours. Cependant, des

    techniques de biologie molculaire rapides avec un dlai de rendu de rsultat infrieur 1h sont

    disponibles et seraient compatibles avec le diagnostic durgence, avec une sensibilit qui permet

    dexclure en cas de rsultat ngatif, un accs volutif sur le prlvement analys : leur

    positionnement doit tre discut localement en fonction de lorganisation des laboratoires.

    Contrle de qualit

    Le laboratoire doit tre inscrit un programme dEEQ (valuation externe de la qualit) proposant 4

    chantillons/an pour les diffrentes techniques utilises selon les recommandations du COFRAC.

    Pour les techniques microscopiques, le personnel doit tre habilit et le maintien de ses

    comptences doit reposer sur la lecture des EEQ, et la lecture dun nombre suffisant de lames de

    diagnostic qui sont dterminer localement.

  • 20

    Goutte paisse ou QBC ou Frottis/Goutte paisse ou

    Technique de biologie molculaire rapide

    Frottis positif et TDR ngatif

    Absence de Plasmodium

    Diagnostic de paludisme rfut sur ce prlvement, ritrer 12h 24h plus tard

    si un doute persiste sur ltiologie palustre des

    symptmes

    Positive

    Dtermination de lespce et de la

    parasitmie (frottis mince ou

    GE si faible parasitmie)

    Infection Plasmodium A prendre en charge selon

    recommandations

    Frottis sanguin et

    TDR

    Non applicable

    Ngative

    Frottis ngatif et TDR ngatif

    Transfert un centre expert ou

    de rfrence

    Dlaisderendu2heures

    Frottis positif et TDR positif

    Frottis ngatif et TDR positif

    Logigramme du diagnostic biologique du paludisme

    Discordance (BM positive

    Frottis/GE ngatifs)

    Transfert un centre expert ou

    de rfrence

  • 21

    Question 3 : Modalits de prise en charge et traitement dune forme non complique de paludisme dimportation (adulte / enfant)

    Points forts :

    En labsence de spcificit des manifestations cliniques, le diagnostic de paludisme doit tre

    voqu devant toute fivre ou histoire de fivre, isole ou associe des symptmes

    gnraux, digestifs, respiratoires, aprs un sjour en zone dendmie, mme en cas de prise

    de chimioprophylaxie.

    La prise en charge ambulatoire dun paludisme non compliqu P. falciparum est possible

    sous rserve de critres cliniques et biologiques prcis et de la possibilit dun suivi mdical.

    Chez le jeune enfant et les autres personnes risque de complication (ge avanc,

    comorbidits, grossesse, splnectomie ), une hospitalisation initiale est recommande.

    Le paludisme non compliqu P. falciparum de ladulte doit tre trait en premire

    intention par une combinaison base de drivs de lartmisinine (ACT). Latovaquone -

    proguanil est une alternative en cas dindisponibilit, dintolrance, de contre-indication,

    dinteraction avec un traitement concomitant ou en cas dchec dun traitement par ACT.

    Le paludisme non compliqu P. falciparum de lenfant doit tre trait en premire

    intention par une combinaison base de drivs de lartmisinine (ACT). Latovaquone -

    proguanil et la mfloquine sont des mdicaments de seconde intention.

    Chez la femme enceinte, le paludisme non compliqu P. falciparum justifie une

    hospitalisation et peut tre trait par la quinine ou latovaquone-proguanil lors du 1er

    trimestre. A partir du 2me trimestre, lartmether-lumfantrine doit tre privilgi.

    Le traitement du paludisme non compliqu P. non falciparum (P. vivax, P. ovale, P.

    malariae, P. knowlesi) repose sur la chloroquine ou un ACT. Ce dernier sera prfr en cas

  • 22

    dinfection mixte ou de paludisme P. vivax survenant au retour dune zone de rsistance

    la chloroquine.

    La prvention des accs de reviviscence P. vivax et P. ovale repose sur lradication des

    formes quiescentes hpatiques par la primaquine, disponible en autorisation temporaire

    dutilisation (ATU) partir de lge de 6 mois et aprs limination dune contre-indication

    (dficit en glucose 6 phosphate deshydrognase (G6PD), grossesse, allaitement).

    Paludisme Plasmodium falciparum

    1. Dfinition

    Une forme non complique de paludisme P. falciparum est un pisode aigu de paludisme, sans

    signe de gravit. Les accs palustres survenant sur un terrain particulier (femme enceinte, jeune

    enfant, sujet g, maladie sous-jacente, splnectomie, terrain socio-ducatif dfavorable) sont

    risque de forme complique et justifient une surveillance plus troite que celle des accs non

    compliqus en population gnrale.

    2. Circonstances de dcouverte

    Evoquer le diagnostic cest poser la question dun sjour en zone endmique de paludisme chez tout

    voyageur fbrile. Mme si lAfrique subsaharienne est de trs loin la principale source de paludisme

    dimportation en Europe, toute fivre dans les mois suivant le retour dune zone endmique pour le

    paludisme doit faire rechercher en urgence un paludisme, quel que soient les symptmes associs et

    mme si un foyer infectieux ou une co-infection (dengue) est identifi.

    Aprs une priode dincubation minimale dau moins six jours, le paludisme P. falciparum se

    manifeste principalement par une fivre. Celle-ci peut tre absente au moment de la consultation et,

    en labsence de prise de temprature, lallgation de fivre ou la notion de corps chaud , doit

  • 23

    faire voquer le diagnostic. Les signes cliniques associs ne sont pas spcifiques mais les cphales

    sont frquentes. Les symptmes digestifs (nauses, diarrhe, troubles du transit) et la toux sont

    souvent prsents, quel que soit lge.

    Lexamen clinique est en gnral peu contributif. Il est cependant essentiel pour rechercher des

    signes de gravit et une co-infection bactrienne. Il doit tre rpt pendant la prise en charge pour

    dtecter les symptmes vocateurs dune forme grave dbutante : somnolence, troubles de la

    vigilance mme minimes, subictre conjonctival, troubles hmodynamiques, dyspne.

    Dautres voyageurs, vivant en zone dendmie et exposs de faon prolonge P. falciparum,

    peuvent se prsenter au cours dun sjour en France avec des signes gnraux (asthnie, anorexie,

    perte de poids, fivre), une splnomgalie souvent volumineuse et sensible, et des signes danmie,

    vocateurs de paludisme viscral volutif dont le diagnostic peut tre confirm par la srologie.

    Enfin, le paludisme nonatal, trs rare en France mtropolitaine, survient en moyenne 15 20 jours

    aprs la naissance. Il se prsente comme une infection nonatale bactrienne, le plus souvent de

    gravit modre, qui peut dailleurs lui tre associe. Il faut lvoquer si la mre a voyag en zone

    dendmie palustre durant sa grossesse, voire mme plusieurs annes auparavant.

    Le paludisme transfusionnel est exceptionnel mais doit tre systmatiquement voqu devant toute

    fivre dans les suites dune transfusion sanguine.

    Sur le plan biologique, la thrombopnie est lanomalie la plus frquemment observe et sa valeur

    prdictive positive est leve. Associe une anmie hmolytique modre et une

    hyperbilirubinmie libre, elle oriente le diagnostic. Labsence dhyperleucocytose, voire une

    leucopnie, sont galement vocatrices. La CRP est augmente ce qui permet dans une certaine

    mesure de distinguer le paludisme des arboviroses.

  • 24

    3. Critres de prise en charge en ambulatoire

    3.1 Chez ladulte

    Les situations o, chez un adulte, un traitement ambulatoire peut tre prescrit par un mdecin

    gnraliste ou un praticien hospitalier sont les suivantes, tous les critres devant tre vrifis et

    prsents:

    disponibilit dun diagnostic parasitologique fiable et rapide (contact direct entre le mdecin et

    le biologiste),

    absence de situation dchec dun premier traitement

    paludisme non compliqu, sans aucun signe de gravit clinique ou biologique,

    absence de trouble digestif (vomissements, diarrhe abondante), qui pourrait compromettre le

    succs dun traitement par voie orale,

    parasitmie infrieure 2%,

    plaquettes > 50 G/L, hmoglobine > 100g/L, cratininmie < 150 mol/L,

    absence de facteur de risque de gravit : ge physiologique avanc, pathologie sous-jacente,

    notamment cardiopathie, splnectomie,

    absence de grossesse (risque de gravit plus lev pour la mre),

    disponibilit de lentourage du patient (caractre anxiogne de laccs fbrile palustre et pas de

    possibilit dalerte en cas dvolution dfavorable si le patient est isol),

    garantie dune bonne observance et dune bonne comprhension des modalits du traitement

    (dficit intellectuel, difficults linguistiques),

    dlivrance immdiate et supervise possible du traitement dans les services durgences ou les

    consultations de mdecine tropicale sans rendez-vous, avec une priode dobservation minimale

    de deux heures aprs la premire prise dantipaludique, en fournissant aux patients le reste du

    traitement. Ces pratiques doivent saccompagner dexplications dtailles sur les modalits de la

  • 25

    totalit du traitement, en sassurant de leur bonne comprhension, et dun rendez-vous ferme de

    consultation planifi H72 (J3).

    rsidence proximit dun tablissement hospitalier (rfrence possible en cas dvolution

    dfavorable aprs information du patient et de son entourage),

    possibilit dune consultation de suivi H72 (J3), J7 et J28 dans un service spcialis.

    3.2 Chez lenfant

    Chez lenfant et particulirement chez le jeune enfant, lvolution vers la gravit est plus

    imprvisible que chez ladulte. La frquence leve des troubles digestifs peut compliquer la prise

    orale. Une hospitalisation initiale est le plus souvent recommande. Toutefois, aprs une prise en

    charge initiale dans une unit dhospitalisation de courte dure, la suite du traitement peut tre

    effectue domicile si les conditions suivantes sont runies : quipe mdicale et paramdicale

    habitue la prise en charge du paludisme dimportation de lenfant, bon droulement de la ou des

    premire(s) prise (s) de traitement, fiabilit du milieu familial, possibilit dune consultation de

    suivi H72 (J3), J7 si ncessaire et J28 dans un service spcialis, et respect des critres de prise

    en charge ambulatoire de ladulte, en labsence de critres valids chez lenfant.

    4. Schmas thrapeutiques

    Le traitement du paludisme est une urgence thrapeutique.

    Le choix du traitement est orient par :

    - les caractristiques du patient : ge, terrain (pathologie pr-existante ; anomalies cliniques,

    biologiques, lectrocardiographiques, et traitements associs contre-indiquant la prise de certains

    antipaludiques ou susceptibles dinteractions)

    - la zone de provenance gographique

  • 26

    - les caractristiques de laccs : prsence ou non de vomissements ou diarrhe abondante, de signes

    de gravit

    - lespce plasmodiale en cause

    - la notion de chimioprophylaxie et/ou de traitements curatifs antipaludiques antrieurs

    4.1 Chez ladulte

    4.1.1 Molcules recommandes en dehors de la grossesse et de lallaitement

    Quatre antipaludiques appartenant trois classes thrapeutiques diffrentes sont recommands de

    faon courante chez ladulte :

    - Lartnimol - pipraquine ou lartmther - lumfantrine en premire ligne

    - latovaquone - proguanil en 2me ligne

    - la quinine en troisime ligne.

    La mfloquine nest plus retenue en raison de sa mauvaise tolrance clinique, en particulier

    neuropsychique. La chloroquine nest pas indique dans le paludisme P. falciparum quelle que

    soit la rgion de contamination. Lhalofantrine nest plus commercialise.

    On vitera dutiliser en curatif un traitement qui a t pris titre prventif (ex : atovaquone -

    proguanil) ou rcemment en curatif.

    4.1.2 Drivs de lartmisinine

    Selon les recommandations de lorganisation mondiale de la sant (OMS), les combinaisons base

    de drivs de lartmisinine (ACT) sont indiques en 1re intention dans le paludisme non

    compliqu dimportation P. falciparum. En France, depuis 2012, deux associations fixes

    (artnimol - pipraquine, artmther - lumfantrine) sont disponibles lhpital et en officine de

  • 27

    ville. Elles sont caractrises par la rapidit de la clairance parasitaire. Leur tolrance gnrale est

    bonne.

    Sur le plan cardiaque, ces deux associations peuvent tre responsables dun allongement du QT sans

    consquence clinique (en termes darythmie) dans les tudes ralises. Elles partagent les contre-

    indications suivantes : antcdents familiaux de mort subite ou dallongement de lintervalle QT,

    antcdents personnels dallongement de cet intervalle, prdispositions cardiaques darythmie,

    dsordres lectrolytiques (hypokalimie, hypomagnsmie), association avec (ou dutilisation

    rcente) dautres mdicaments connus pour augmenter lintervalle QT (antiarythmiques,

    macrolides, fluroquinolones, azols, antiH1, neuroleptiques) et insuffisance hpatique svre.

    Chez les patients prsentant un risque plus lev de dvelopper une arythmie cardiaque associe

    un allongement de lintervalle QTc, une surveillance lectrocardiographique (ECG) est

    recommande. Les intervalles QTc de plus de 500 ms sont associs un risque de tachyarythmie

    ventriculaire. Un contrle par ECG au cours des 24 48 heures suivantes doit donc tre effectu en

    cas dallongement suprieur cette valeur. Ladministration dune autre dose dACT est contre-

    indique dans ces cas, qui justifient de mettre en place un autre traitement antipaludique.

    Des traitements concomitants sont susceptibles de diminuer la concentration de ces antipaludiques

    (rifampicine, carbamazpine, phnytone, phnobarbital, millepertuis).

    Artnimol - pipraquine

    Lassociation artnimol - pipraquine dispose dune autorisation de mise sur le march (AMM)

    dans le traitement du paludisme non compliqu de ladulte et de lenfant g dau moins six mois et

    pesant au moins cinq kilos. Lartnimol - pipraquine sadministre en une prise unique par jour,

    adapte au poids, 3 jours de suite (H0, H24, H48), avec de leau, jeun strict depuis au moins 3 h.

  • 28

    En thorie, le jene doit tre maintenu 3 heures aprs la prise. Cette disposition vise diminuer le

    risque de toxicit cardiaque de la pipraquine.

    Le plan de gestion des risques mis en place par le laboratoire prcise les modalits de surveillance

    de la toxicit cardiaque lorsque cela est cliniquement pertinent. Dans ces situations, il faut envisager

    de faire un ECG aux patients avant traitement, avant la prise de la dernire des 3 doses quotidiennes

    et 4 6 heures environ aprs la dernire dose, car le risque dallongement de lintervalle QTc peut

    tre plus lev pendant cette priode.

    Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures dartnimol - pipraquine par an et il faut

    respecter un intervalle minimal de deux mois entre les cures du fait de la longue demi-vie de la

    pipraquine.

    Artmther - lumfantrine

    Lartmther - lumfantrine dispose dune autorisation de mise sur le march (AMM) dans le

    traitement du paludisme non compliqu de ladulte et de lenfant g dau moins six mois et pesant

    au moins cinq kilos. Il sadministre en 6 prises rparties en 3 jours (H0, H8, H24, H36, H48, H60).

    Son absorption digestive tant variable, ce mdicament doit tre pris avec un repas ou une collation

    lacte. La prise jeun expose un risque dinefficacit (concentrations sanguines de lumfantrine

    insuffisantes). Chez les patients prsentant un risque plus lev de dvelopper une arythmie

    cardiaque associe un allongement de lintervalle QTc, et en cas dadministration en relais de la

    quinine une surveillance lectrocardiographique (ECG) est recommande.

  • 29

    4.1.3 Autres antipaludiques

    Atovaquone - proguanil

    Latovaquone - proguanil est un traitement efficace du paludisme de ladulte et de lenfant pesant 5

    kilos ou plus. Il est caractris par une clairance parasitaire moins rapide que celle obtenue avec

    les drivs de lartmisinine. Latovaquone - proguanil sadministre en une prise unique par jour,

    adapte au poids chez lenfant, trois jours de suite, avec un repas ou une boisson riche en graisses,

    la biodisponibilit de latovaquone tant mdiocre jeun. Sa tolrance est bonne, avec cependant

    des troubles digestifs frquents (nauses, vomissements). Latovaquone - proguanil est dsormais

    un mdicament de deuxime intention, indiqu en cas dintolrance, de contre-indication ou dchec

    dun traitement par une association base de drivs de lartmisinine, ou de traitement

    concomitant risquant den diminuer lefficacit. Son utilisation est contre-indique en cas

    dinsuffisance rnale svre.

    Quinine

    La quinine orale est devenue un mdicament de troisime intention. En cas de vomissements, en

    labsence de donnes concernant lartsunate dans cette indication, le recours initial la quinine en

    perfusion IV sans dose de charge (8mg/kg toutes les 8h) est ncessaire, relaye ds que possible (24

    48 heures) par une cure complte dun antipaludique oral, soit un driv de lartmisinine, soit

    latovaquone - proguanil en fonction des lments cliniques, biologiques et lectrocardiographiques,

    latovaquone-proguanil tant cense viter le cumul deffets indsirables cardiaques.

  • 30

    Figure 3-1. Conduite tenir devant un paludisme dimportation chez ladulte

    ACT : Combinaison base de drivs de lartmisinine

    A/PQ : Artnimol-Pipraquine

    A/L : Artmther-Lumfantrine

    Avis du ranimateur pour Hospitalisation en urgence en : Ranimation Unit de surveillance continue Units spcialises

    Traitement par artsunate IV : Au moins 3 premires doses

    Recherche de signes de gravit

    Suivi avec frottis - goutte paisse J3, J7, J28 NFS J7, J14,J21 et J28 si accs grave

    - Troubles de la conscience, convulsions - choc, dfaillance respiratoire - Syndrome hmorragique - Ictre ou bilirubine totale > 50 mol/L - Hmoglobine < 7 g/dL - Cratininmie > 265 mol/L - Glycmie < 2,2mmol/L - Parasitmie > 4 % - Hyperlactatmie, acidose mtabolique

    OUI

    NON

    - Diagnostic parasitologique fiable, absence dchec dun premier traitement - Absence de facteur de risque de mauvaise observance - Absence de facteur de risque associ (isolement, grossesse, splnectomie,

    immunodpression) - Mise disposition de lantipaludique (pharmacie hospitalire ou service) - Proximit dun hpital, n de tlphone fourni - Suivi possible J3 et J7 - Plaquettes > 50.000/mm3, hmoglobine > 10 g/dL, cratininmie < 150 mol/L - Parasitmie < 2 %

    Si tous les critres sont vrifis Traitement ambulatoire possible En 1 re intention ACT (A/PQ ou A/L) Atovaquone-proguanil Quinine (3 me intention)

    Si 1 seul critre pas vrifi Hospitalisation ACT (A/PQ ou A/L) Atovaquone-proguanil Quinine (3 me intention)

    Vomissements ? OUi Hospitalisation en urgence Quinine IV

    NON

    Prise en charge en ambulatoire ?

    Ds lamlioration

  • 31

    Tableau 3-1. Principaux antipaludiques utilisables chez ladulte pour le traitement du paludisme non compliqu dimportation P. falciparum avec critres de choix

    *ilestncessairederaliserunlectrocardiogramme(ECG)pourlimineruntroubledeconductionavant linstaurationdutraitement.

    **lasurvenueduncinchonismeetnotammentdacouphnesnestpasunsignedesurdosagemaisunsigne dimprgnationparquinine:ellenedoitpasentrainerunerductiondeposologie.

  • 32

    4.2 Chez la femme enceinte

    En raison de lembryotoxicit et de la tratognicit des drivs de lartmisinine chez lanimal, les

    ACT doivent tre vits au premier trimestre de la grossesse. Lors de la grossesse, le traitement du

    paludisme non compliqu P. falciparum repose sur la quinine ou dfaut latovaquone -

    proguanil lors du premier trimestre. A partir du second semestre, lartmther -lumfantrine doit

    tre privilgie.

    La survenue dun accs palustre pendant la grossesse justifie une hospitalisation de prfrence en

    service de mdecine ou de maladies infectieuses aux 1er et 2me trimestres, et en milieu obsttrical au

    3me trimestre, tant donn le risque daccouchement prmatur. Dans tous les cas, une valuation

    de la vitalit ftale doit tre effectue au dcours de laccs palustre.

    4.3 Allaitement

    Les ACT et latovaquone - proguanil sont dconseills lors de lallaitement. Lallaitement est

    possible lors dun traitement par quinine, mfloquine et chloroquine.

    4.4 Chez lenfant

    Le traitement de premire ligne est une combinaison base de drivs de lartmisinine (ACT):

    artmther - lumfantrine ou artnimol-pipraquine. La mfloquine et latovaquone - proguanil sont

    des mdicaments de deuxime intention, indiqus par exemple en cas dintolrance, de contre-

    indication ou dchec dun traitement par ACT. La quinine orale est devenue un mdicament de

    troisime intention. En cas de vomissements incoercibles, la pose dune sonde naso-gastrique, pour

    administration dune solution sucre puis du traitement antipaludique oral, permet gnralement

    dviter le recours la quinine intraveineuse. Si la quinine est ncessaire, elle doit tre administre

    sans dose de charge, avec un relais ds larrt des vomissements par une cure complte d'un

    antipaludique oral. Lartsunate IV nest pas autorise dans cette situation.

  • 33

    Figure 3-2. : Conduite tenir devant un paludisme dimportation chez lenfant

    Recherchedesignesdegravit

    -Troublesdelaconscience,convulsions,prostra4on

    -Dtresserespiratoireouoedmepulmonaire

    -Dfaillancecirculatoireouchoc

    -Syndromehmorragique

    -Ictreoubilirubinmietotale>50mol/L

    -Hypoglycmie( 20kg

    La posologie prconise est de 2,4 mg/kg H0, H12, H24 puis toutes les 24 heures pendant 7 jours

    (maximum : 9 doses). Le traitement IV est poursuivre au minimum pendant 24 heures (3 doses),

    ou jusqu amendement du/des critre(s) de gravit. Alors, lorsquune prise orale est possible

    (prsence dun transit digestif et absence de vomissements), un relais per os par un traitement

    complet de 1re intention du paludisme simple est recommand : artnimol/pipraquine (A/PQ) ou

    artmther/lumfantine (A/L) (voir question 3 et texte long). Un dlai de 8 12 heures est propos

    par lOMS entre la fin du traitement IV et le dbut du traitement per os, mais il convient surtout de

    choisir un horaire compatible avec le confort du patient.

    *Schma posologique chez lenfant 20kg

    Le traitement consiste en ladministration de 3 mg/kg H0, H12, H24 puis toutes les 24 heures

    pendant 7 jours (maximum : 9 doses). Il conviendra darrondir la quantit totale (en mg) au nombre

    entier suprieur. Le traitement IV est poursuivre au minimum pendant 24 heures (3 doses), ou

    jusqu amendement du/des critre(s) de gravit. Le relais per os est possible chez lenfant selon les

    mmes modalits que celles exposes ci-dessus pour ladulte.

    *Traitement de laccs palustre grave sur terrains particuliers

    Femme enceinte

    La grossesse est un facteur surajout de gravit au cours du paludisme grave, et le risque

    dinterruption de grossesse est augment tout au long de la grossesse. Lartsunate est donc

    recommand tous les stades de la grossesse en cas daccs grave. Une rserve de principe

    demeure sur lembryotoxicit potentielle de lartsunate au cours du premier trimestre mais le

    bnfice attendu dpasse nettement ce risque potentiel. Un suivi spcifique et une information la

    patiente doivent tre institus.

  • 46

    Retour dune zone risque de rsistance lartsunate

    En cas daccs palustre grave en provenance dune zone de rsistance (voir question 1), le

    traitement associera lartsunate la quinine aux doses habituelles, associs dans certains cas la

    doxycycline.

    *Effets indsirables et surveillance

    Lallergie type dangio-dme est estime 1/3000. Les principaux effets secondaires de

    lartsunate sont : neutropnie (1%), rticulocytopnie (1%) et hpatite cytolytique modre

    (1%). Dautres effets secondaires rares ont galement t rapports la suite dune injection :

    vertiges, nauses, vomissements, anorexie, got mtallique.

    Un ECG doit tre pratiqu avant le dbut du traitement, puis quotidiennement.

    Aucune interaction mdicamenteuse na t documente.

    Aprs un traitement par artsunate IV, une attention particulire est porte au risque dhmolyse

    tardive (PADH pour Post Artesunate Delayed Hemolysis), diffre la deuxime ou troisime

    semaine aprs le dbut du traitement, et qui survient chez 15% des patients. Cette anmie est en

    rapport avec le mcanisme daction de lartnimol et elle se manifeste par lapparition ou

    laggravation des paramtres hmolytiques sanguins (haptoglobine < 0,1 g/dl, augmentation > 10%

    du taux de LDH, diminution > 10% de lhmoglobine au-del du 8me jour aprs le dbut du

    traitement). Une transfusion est ncessaire dans 50% des cas. Il nexiste actuellement en routine

    aucun moyen de prvenir ou de prdire lapparition de cet effet indsirable. Un suivi hebdomadaire

    spcifique est donc recommand aprs traitement par artsunate : il comprendra la recherche des

    signes cliniques danmie et des stigmates biologiques dhmolyse J7, J14, J21 et J28, en parallle

    au suivi parasitologique recommand de laccs palustre (J3, J7, J28).

  • 47

    Tout effet indsirable suspect dtre en relation avec lartsunate doit tre rapport au centre de

    pharmacovigilance (voir PUT, article R-5144-19 du code de la Sant Publique).

    2. Reste-t-il une place pour la quinine au cours de laccs palustre grave ?

    La quinine IV ne doit plus tre le traitement de premire intention du paludisme grave. Nanmoins,

    son usage reste dactualit dans certaines circonstances : impossibilit de traitement immdiat par

    artsunate (indisponibilit du mdicament), allergie connue lartmisinine, patient revenant du

    Sud Est Asiatique (zones de rsistance lartsunate ; voir question 1). Si un traitement est dbut

    par quinine IV, un relais par artsunate est souhaitable dans les 24 premires heures, mais na

    probablement plus dintrt au-del (avis dexperts).

    La quinine est un antipaludique schizonticide. Afin dviter toute confusion et tout risque de sous-

    dosage ou de surdosage, la posologie doit tre exprime en quivalence-base : quinine-base en cas

    dutilisation de quinine seule, ou alcalodes-base en cas dassociation de sels dalcalodes. En

    France, les spcialits disponibles sont : le Quinimax IV (125 mg dalcalodes-base / 1 ml) et le

    Surquina IV (245 mg de quinine-base / 1 ml). Pour viter des erreurs, il est prfrable quune

    seule prparation commerciale soit disponible au sein dun tablissement.

    Chez ladulte le schma thrapeutique comprend une dose de charge de 16 mg/kg au cours du

    paludisme grave, perfuse en 4 heures dans du srum glucos 5 ou 10%. En raison dun risque de

    cardiotoxicit accru, un traitement antrieur lhospitalisation par quinine dose curative (dans les

    2 jours prcdents), par mfloquine (si la dernire prise date de moins de 12 heures), ainsi quun

    allongement > 25% de lespace QT corrig (QTc), contre indiquent la dose de charge. La dose

    dentretien de 24 mg/kg/j est dbute 4 heures aprs la fin de la dose de charge. Elle sera

  • 48

    administre soit de faon discontinue (8 mg/kg sur 4 heures minimum, toutes les 8 heures), soit de

    faon continue (24 mg/kg sur 24 heures au pousse-seringue lectrique). Chez lenfant la posologie

    est la mme, sans dose de charge. La dure totale du traitement est de 7 jours, le relais per os

    pouvant tre envisag partir de la 72me heure si la voie digestive est fonctionnelle (par quinine

    orale ou par un traitement complet de 1re intention du paludisme simple). Aprs un traitement

    complet par la quinine, il est inutile de reprendre une chimioprophylaxie.

    La quinine est utilise aux mmes doses chez la femme enceinte, sans risque abortif mais avec un

    risque major dhypoglycmie. En labsence de donnes chez le grand obse (> 120 kg), et par

    prcaution, la dose de charge ne doit pas dpasser 1 800 mg et la dose dentretien 3 000 mg par

    jour. Les contre-indications lemploi de la quinine sont les antcdents avrs de fivre bilieuse

    hmoglobinurique, dhypersensibilit la quinine et les troubles du rythme ou de conduction

    graves.

    La surveillance repose sur le contrle horaire de la glycmie durant la dose de charge puis toutes les

    3 heures ensuite, un ECG pr-thrapeutique puis quotidien (mesure de la largeur du QRS et du

    QTc), et une surveillance de la quininmie, particulirement au cours des formes les plus svres

    (au moins H72) afin dobtenir une quininmie plasmatique efficace comprise entre 10 et 12 mg/l

    (30 36 mol/l). Chez lenfant il est souhaitable de doser la quininmie avant la perfusion de H24,

    voire plus tt si le QTc est > 440 msec. Au cours de linsuffisance hpatique et de linsuffisance

    rnale, la surveillance de la quininmie est indispensable durant la dure du traitement. La

    surveillance de la parasitmie est souhaitable jusqu sa ngativation.

  • 49

    Traitement symptomatique des dfaillances viscrales et surveillance

    Tout trouble neurologique devra faire rechercher une hypoglycmie, et lvaluation neurologique

    devra tre reconduite aprs correction de celle-ci. La prise en charge du coma comprend une

    intubation oro-trachale prcoce, la prvention de ldme crbral et des lsions crbrales

    secondaires, notamment par la correction de toute hyponatrmie. Un EEG doit tre ralis en cas de

    convulsions (contrles cliniquement par le traitement) ou de coma mal expliqu, la recherche

    dune ventuelle comitialit infra-clinique. Une imagerie crbrale (TDM ou au mieux IRM) doit

    tre ralise devant des signes focaux, des convulsions, ou des troubles de conscience (mme

    dbutants), condition que le patient soit transportable. Elle pourra mettre en vidence des lsions

    ischmiques et/ou hmorragiques et/ou un dme crbral. Plusieurs tudes rcentes suggrent

    quun fond dil devrait tre ralis car cest un bon reflet de la squestration parasitaire crbrale

    (voir texte long). Il peut montrer dune part des anomalies spcifiques au paludisme : taches

    blanches rtiniennes maculaires ou priphriques et/ou dcolorations vasculaires, et dautre part des

    anomalies aspcifiques : hmorragies rtiniennes souvent avec un centre blanc et/ou un dme

    papillaire. Lintrt de la surveillance volutive par Doppler trans-crnien et/ou EEG continu reste

    valuer. Un traitement anticonvulsivant prventif systmatique n'est pas recommand. Le traitement

    par osmothrapie nest pas non plus recommand sauf en sauvetage devant des signes

    dengagement crbral (bolus de mannitol 20% ou de srum sal hypertonique).

    En prsence dune hypovolmie, un monitorage hmodynamique permet de guider le remplissage

    vasculaire afin de prvenir laggravation dun dme pulmonaire lsionnel. Le remplissage est

    ralis par des soluts cristallodes, les hydroxy-thyl-amidons sont contre-indiqus. Chez lenfant

    hypotendu, le volume de remplissage vasculaire est de 20 ml/kg jusqu un maximum de 500 ml,

    avec rvaluation clinique entre chaque administration. En cas de choc septique la noradrnaline est

    utilise prcocement. Lajout de dobutamine est envisag en cas de dysfonction cardiaque

    documente.

  • 50

    La prise en charge de ldme pulmonaire lsionnel suit les recommandations du syndrome de

    dtresse respiratoire aigu (SDRA). Lhypercapnie permissive doit tre vite, particulirement en

    prsence dun dme crbral. Lors dune hypoxmie rfractaire aux manuvres habituelles, les

    techniques doxygnation extra-corporelle (ECMO) sont discuter au cas par cas.

    Une co-infection bactrienne communautaire (pneumonie, bactrimie) doit tre voque devant un

    tat de choc, un SDRA, et/ou une acidose lactique svre, bien que Plasmodium puisse tre, lui

    seul, responsable de ces complications. Une antibiothrapie probabiliste large spectre doit tre

    alors instaure dans lheure. Le choix des antibiotiques tient compte du risque lev de colonisation

    bactries multi-rsistantes de retour de zones dendmie (cfpime, pipracilline/tazobactam,

    carbapnmes ; bithrapie initiale avec amikacine). Les infections nosocomiales compliquent

    frquemment les formes les plus graves. Elles sont recherches et prises en charge selon les

    recommandations actuelles.

    Une insuffisance rnale oligo-anurique qui persiste aprs rhydratation est frquente avec

    P. falciparum (mais aussi avec P. knowlesi, voire P. vivax) et peut ncessiter la mise en place dune

    puration extra-rnale squentielle ou continue.

    Au cours du paludisme grave il nexiste pas de seuils transfusionnels spcifiques. En cas danmie

    ou de thrombopnie on applique donc les recommandations en vigueur. Durant le paludisme grave,

    la coagulation est active mais la coagulation intra-vasculaire dissmine (CIVD) est rare. En cas

    dhmorragie associe une CIVD, la transfusion de plasma frais congel est recommande.

    En dehors des spcificits lies au traitement par artsunate ou quinine, la surveillance en

    ranimation ne prsente pas de particularit, en sachant nanmoins que durant les 72 premires

    heures de traitement lvolution est particulirement imprvisible notamment au plan neurologique.

  • 51

    Place des antibiotiques et des traitements adjuvants

    1. Antibiotiques spcifiques

    Chez ladulte, lutilisation de la doxycycline (ou de la clindamycine chez la femme enceinte ou

    lenfant) en association artsunate + quinine, pourrait tre propose en cas de suspicion de souche

    de sensibilit diminue lartsunate (retour de zones dAsie du Sud-Est ; voir question 1).

    2. Autres traitements adjuvants

    Il nexiste actuellement pas dargument qui justifie lutilisation de lexsanguino-transfusion dans le

    paludisme grave dimportation, dautant plus que le traitement de rfrence par lartsunate est trs

    rapidement parasiticide sur toutes les formes parasitaires.

    Une corticothrapie forte dose dans un but anti-oedmateux et/ou anti-inflammatoire n'est pas

    recommande, en dehors des trs rares situations o une ADEM (Acute Disseminated

    EncephaloMyelitis) ou une vascularite crbrale seraient associes au paludisme.

    Aucun des autres traitements adjuvants (anticorps anti-TNF, chlateurs du fer, pentoxifylline,

    ciclosporine A, N-actyl cystine, levamisole, rythropotine, immunomodulateurs, oxyde nitrique

    inhal, L-arginine ) na fait la preuve de son efficacit clinique.

  • 52

    Tableau4-1.CritresdupaludismegravedimportationdeladulteP.falciparum#

    PronosticCritres cliniques et/ou biologiques

    Frquence

    +++ Dfaillanceneurologiqueincluant:

    - obnubilation,confusion,somnolence,prostration- comaavecscoredeGlasgow2%),anmieictrefrquents,quelquescasdeSDRA,raretdelatteinteneurologiqueetdelacidose.

    SiPlasmodiumknowlesi:mmescritresmaishyperparasitmiedsque>2%,atteinteshpatiqueetrnalefrquentes,atteinteneurologiquetrsrare.

    *noradrnalineouadrnaline

  • 53

    Tableau4-2.CritresdupaludismegravedimportationdelenfantP.falciparum#

    Pronostic Critrescliniquesetoubiologiques Frquence

    +++

    ++++++++

    Dfaillanceneurologiqueincluant:

    - Obnubilation,confusion,somnolence,prostration- TroublesdeconscienceavecscoredeGlasgowentre11et15- ComaavecscoredeGlasgow1/24h)

    +++

    ++++++++++++

    +++ Dfaillancerespiratoireincluant:- Signescliniquesdedtresserespiratoireaigu- PolypnedacidosedeKssmaul- Signesradiologiques:syndromeinterstitielet/oualvolaire

    +++

    +++

    Dfaillancecardio-circulatoireincluant:-

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