PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BOLILE AUTOIMUNE - de Medicina... · Boli autoimune sistemice: colagenoze, vasculite Reacţii alergice medicamentoase şi post-transfuzionale,

  • Published on
    03-Feb-2018

  • View
    225

  • Download
    6

Transcript

  • 1

    22. MEDICAIA IMUNOSUPRESOARE N NEFROLOGIE

    I. CORTICOTERAPIA SISTEMIC

    Glucocorticoizii sunt utilizai ca ageni terapeutici de peste 40 ani, fiind i

    astzi piatra de temelie a terapiei imunosupresoare n numeroase boli inflamatorii,

    alergice i autoimune, acute i cronice, sistemice sau de organ, precum i n oncologie

    i n transplantele de organe.

    1. Mecanism de aciune:

    La nivel molecular, glucocorticoizii interacioneaz cu receptori specifici

    citosolici. Complexele steroid-receptor migreaz ctre nucleu, unde se leag de

    secvenele reglatoare ale anumitor gene (glucocorticoid-responsive elements),

    modulnd expresia acestora, fie n sens pozitiv, fie n sens negativ. La nivel celular,

    glucocorticoizii inhib funciile tuturor celulelor implicate n rspunsul imun i

    inflamator:

    inhib diferenierea i funciile macrofagelor: expresia MHC de clas II,

    producia unor citokine (IL-1, IL-6, TNF), prostaglandine i leucotriene

    proinflamatorii;

    inhib adeziunea neutrofilelor la endoteliul vascular (mpiedicnd astfel

    diapedeza);

    inhib acumularea eozinofilelor i a mastocitelor n focarele alergice;

    inhib numeroase funcii ale celulelor endoteliale, precum: expresia MHC

    de clas II, expresia moleculelor de adeziune (ELAM-1 i ICAM-1), secreia unor

    factori ai complementului (C3 i factorul B), a IL-1 i a ciclooxigenazei-2;

    inhib funciile fibroblastelor: proliferarea, sinteza de colagen, IL-1,

    TNF, metaloproteinaze i metabolii ai acidului arahidonic;

    blocheaz numeroase procese implicate n activarea limfocitelor T, ca:

    fosforilarea tirozinei, calciu-calmodulin kinaza II i transcripia genei IL-2; de

    asemenea, deprim sinteza altor citokine secretate de ctre celulele T: IL-3, -4 i 6 i

    IFN; ca urmare, glucocorticoizii inhib generarea, proliferarea i funciile

    limfocitelor T helper, supresor i citotoxice;

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 2

    inhib proliferarea limfocitelor B i, mai ales, a produciei de anticorpi, ca

    urmare a inhibrii activitii limfocitelor T helper i a citokinelor (IL-1 6 i IFN).

    2. Indicaii:

    Dermatologie: dermatit de contact alergic, dermatit atopic, eczem,

    psoriazis, dermatit seboreic, dermatit exfoliativ, lichen cronic, pemfigus,

    Oftalmologie: conjunctivit alergic, iridociclit, keratit, nevrit optic,

    uveit difuz posterioar, ulcere corneene alergice,

    ORL: rinit alergic, rinit vasomotorie non-alergic, polipoz nazal,

    Pneumologie: astm bronic, BPOC

    Gastro-enterologie: boala Crohn, colit ulceroas, hepatit autoimun,

    Nefrologie: glomerulonefrite, nefrite interstiiale alergice, nefropatia

    lupic, vasculitele renale,

    Hematologie/oncologie: anemii hemolitice autoimune, purpura

    trombocitopenic idiopatic, leucemii, limfoame,

    Endocrinologie: boala Basedow, boala Addison,

    Neurologie: distrofie muscular, scleroz multipl,

    Boli autoimune sistemice: colagenoze, vasculite

    Reacii alergice medicamentoase i post-transfuzionale,

    Transplante de organe (prevenirea rejetului),

    Altele: edem cerebral, meningit, oc septic, traumatisme vertebrale etc.

    3. Posologie

    Glucocorticoizii pot fi administrai local (unguente, instilaii oculare, inhalaii

    nazale sau bronice, supozitoare) sau sistemic (P.O. sau I.V.).

    Administrarea oral se face, de preferin, n priz unic cotidian. Adesea,

    n practic, dozele mari se administreaz n mai multe prize zilnice, pentru a

    minimaliza efectele adverse gastro-intestinale i pentru a reduce variaiile efectului

    terapeutic de-a lungul zilei. Pentru a respecta ciclul fiziologic circadian al cortizolului

    i a reduce riscul de supresie a glandelor suprarenale, glucocorticoizii trebuie

    administrai dimineaa, ntre orele 600 800. Administrarea alternativ (odat la dou

    zile) previne riscul supresiei axului hipotalamo-hipofizo-adrenal i al majoritii

    Loc pt. Tabelul I

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 3

    celorlalate efecte adverse. Corticoizii cu durat medie de aciune, precum prednisonul,

    sunt cei mai potrivii pentru acest mod de administrare.

    Pentru prevenirea recidivelor bolilor autoimune, se recomand reducerea

    progresiv a dozelor de corticoizi, odat ce a fost obinut remisiunea. Viteza acestei

    reduceri (pn la eventuala sistare complet) depinde de severitatea bolii, de doza i

    durata corticoterapiei de atac i de riscul supresiei axului HHA. n majoritatea

    cazurilor, dozele se scad cu 2,5 5 mg prednison pe sptmn. Dac apar semne de

    insuficien corticosuprarenal, sindrom de cortico-dependen sau pusee de activitate

    a bolii n cursul scderii dozelor, se va reveni la doza precedent, iar procesul de

    reducere se va face apoi mai lent. Dozele mari administrate pe o perioad scurt (sub

    dou sptmni) pot fi ntrerupte brusc. Dimpotriv, la pacienii care au primit steroizi

    > 1 an, reducerea/oprirea tratamentului se va face foarte lent, pe parcursul mai multor

    luni.

    Hipoalbuminemia crete efectul terapeutic al corticoizilor (deoarece crete

    fracia plasmatic liber, nelegat de proteine), ca i hipotiroidia (cnd scade sinteza

    de corticosteroid-binding globulin). Dimpotriv, n insuficiena hepatic scade

    conversia prednisonului n metabolitul su activ, prednisolonul).

    Bolusul I.V. are un interes dublu: controlul rapid al inflamaiei i reducerea

    dozei totale cumulate.

    Indicaii principale:

    Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu

    trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar);

    Pusee evolutive de PR;

    Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele severe

    se asociaz cu plasmaferez;

    Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare

    unor boli sistemice autoimune;

    Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa de mduv

    osoas sau rejetul acut de gref renal.

    Posologie: Metilprednisolon 0,5-1 g/bolus. Se administreaz n perfuzie I.V.

    lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau NaCl 0,9%. Se poate administra: a)

    zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe lun. Dup fiecare bolus se

    urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea cerebral, ECG, K,

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 4

    creatinina. Efectele adverse sunt rare dac se respect regulile de administrare i

    contraindicaiile:

    complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac

    (favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace

    preexistente);

    complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau

    asocierii imunosupresoarelor;

    diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro-psihice (convulsii,

    hemiplegie, stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de

    antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii,

    surescitare i tulburri de somn.

    4. Efecte adverse:

    Osteoporoza poate apare la 3-6 luni de tratament. Fiziopatologia este

    complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare,

    hipogonadismul, dar mai ales creterea sensibilitii la PTH. Metode de prevenire:

    meninerea unei activiti fizice cotidiene, alimentaie bogat n calciu, limitarea

    fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul

    HTA cu tiazide (rein calciul). Se recomand densitometrie osoas la toate femeile >

    50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni. n caz de

    osteopenie/osteoporoz, se indic tratament cu vitamina D, calciu i cure secveniale

    cu bifosfonai.

    Sindromul cushingoid se manifest prin modificri morfologice,

    manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulburri hidro-electrolitice,

    HTA, osteoporoz, tulburri psihice. Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de

    corticoizi.

    Hiperglicemia apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente

    familiale de intoleran la glucoz. Prevenire: reducerea consumului de glucide cu

    absorbie rapid. Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea

    tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil

    dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.

    Retenia hidro-salin este datorat efectului mineralocorticoid cel mai

    intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 5

    metilprednisolon i dexametazon. Se manifest prin cretere n greutate, edeme,

    HTA sau decompensarea unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat

    Hipokaliemia se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere

    urinar de K). Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie.

    Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic sistematic un supliment de K, ci

    doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).

    Hipercatabolismul protidic poate duce la amiotrofii i scderea forei

    musculare. Pentru prevenire, se recomand o alimentaie bogat n proteine i

    activitate fizic regulat. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare

    dup cteva sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz.

    Hiperlipidemia se datoreaz stimulrii lipolizei. Se manifest prin

    hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet srac n glucide i

    grsimi.

    Tulburri cutanate. Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre

    fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie

    cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.

    Glaucomul este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu

    antecedente familiale de glaucom. Se recomand control oftalmologic anual.

    Cataracta posterioar subcapsular apare n cazul unor tratamente

    prelungite > 2 ani. Este bilateral, ireversibil, favorizat de diabet. Se impune

    supraveghere regulat, mai ales la copii i la diabetici.

    Tulburrile de somn pot apare din cauza efectului euforizant, excitant al

    corticoterapiei. Pentru evitarea acestora, se recomand administrarea n priz unic

    matinal, sau cel mai trziu la ora 16.

    Tulburri psihice. Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv,

    agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar, necesit reducerea sau

    ntreruperea corticoterapiei, eventual antipsihotice. Preexistena unei stri psihotice

    necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.

    Efecte adverse cardiace. Retenia hidro-salin poate induce HTA sau

    agravarea unei insuficiene cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

    Tulburri digestive: greuri, vrsturi, epigastralgii. Ulcerul

    gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament

    antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic.

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 6

    Inhibarea axului corticotrop determin riscul unei insuficiene cortico-

    suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de:

    doze mari de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce

    riscul prin administrare n priz unic matinal sau n cur altern), T1/2 plasmatic

    prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison,

    prednisolon i metilprednisolon). Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de

    insuficien CSR acut, se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se

    fac progresiv, n trepte.

    Osteonecroza aseptic afecteaz n special capul femural, poate fi

    indolor. Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i

    cu doza total administrat.

    Diverticulita survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii

    favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea

    diverticulilor.

    5. Corticoterapia n diferite perioade de via:

    Creterea. Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza

    inhibrii axului corticotrop. Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim

    eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea

    dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern. Dup

    oprirea corticoterapiei, retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.

    Contracepia. Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative.

    Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.

    Sarcina. Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece

    foarte puin bariera feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast

    barier i induce o insuficien CSR neonatal.

    Alptarea. La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este

    neglijabil. La doze mai mari, alptarea este recomandat la distan de 4 ore de la

    priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite,

    este chiar contraindicat.

    Vrstnicii. La acetia exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i

    diverticulit. Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt

    imunosupresor.

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 7

    II. IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE

    Sunt, de regul, indicate n dou situaii:

    n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin

    prognosticul vital sau funcia unui organ nobil: creier, pulmon, rinichi (de ex. LES cu

    afectare SNC sau renal, PAN, vasculitele sistemice asociate cu ANCA);

    n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente, ori cnd

    dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari (citostaticele permind

    reducerea dozei de corticoizi).

    Prescrierea unui tratament citostatic necesit o atent estimare a raportului

    beneficiu/risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii i a eventualelor reacii

    adverse.

    A. CICLOFOSFAMIDA

    1. Mecanism de aciune:

    Ciclofosfamida (CYC) este un medicament antineoplazic, mielotoxic i

    imunosupresor, larg utilizat n oncologie, hematologie i n bolile autoimune. Este un

    agent alkilant, care inhib transcripia i replicarea ADN-ului, ducnd astfel la

    moartea celular. CYC este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez

    a ADN.

    2. Farmacocinetic:

    CYC se absoarbe bine pe cale oral. Se leag puin de proteinele plasmatice.

    T1/2 este 7 ore. Este metabolizat de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul

    metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. Trece bariera hemato-

    encefalic, precum i pe cea placentar; de asemenea se elimin prin lapte. Excreia

    este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein.

    3. Indicaii certe:

    Poliartrita reumatoid formele grave sau cu vasculit reumatoid;

    Nefropatia lupic, n special formele proliferative;

    Formele grave de PAN idiopatic i MPA;

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 8

    Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare

    renal sau pulmonar).

    4. Indicaii probabile:

    Formele neuropsihiatrice grave de lupus;

    Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;

    Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare

    pulmonar;

    Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behet, arterita

    Takayasu, boala Horton.

    5. Indicaii posibile:

    Forme grave de boal Still a adultului, sarcoidoz, policondrit atrofiant;

    Anumite cazuri de sindrom Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);

    Imunizri anti-factor VIII;

    Uveite autoimune.

    6. Contraindicaii:

    Insuficien medular sever;

    Cistit hemoragic preexistent;

    Alergie cunoscut la CYC;

    Sarcin i alptare.

    7. Precauii:

    La brbai, nainte de iniierea tratamentului, se propune recoltarea i

    conservarea lichidului seminal. La femei, recoltarea de oocite este nc experimental.

    Administrarea de LH-RH poate preveni sterilitatea.

    n perioada fertil, pentru ambele sexe, se recomand contracepie, n

    timpul tratamentului cu CYC i nc trei luni dup ncheierea acestuia.

    Se recomand pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal

    sau hepatic preexistent.

    nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale

    infecii.

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 9

    8. Mod de administrare:

    P.O.: cp 50 mg; doza: 2-3 mg/kg/zi;

    I.V. (n perfuzie): fl. 100, 500, 1000 mg; doza: 0,5-1 g/m2, se repet la

    intervale de 2-6 sptmni (bolusuri, pulse-therapy). Doza lunar este de 2-4 ori

    mai mic dect pentru calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (cu excepia

    tulburrilor digestive i a neutropeniei).

    9. Efecte adverse frecvente:

    Tulburri digestive (n special la administrarea I.V.): greuri, vrsturi.

    Se ntlnesc la 30-60% din cazuri la doze < 1 g, i la 60-90% la doze > 1 g. Apar

    precoce, sunt adesea uoare i tranzitorii. Tratamentul const n antiemetice

    (metoclopramid, ondansetron).

    Toxicitatea asupra mucoaselor se manifest n special la doze mari.

    Tratament: cltirea gurii cu bicarbonat, soluii antiseptice.

    Alopecia survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n

    cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Ca metod de prevenire, se recomand

    purtarea unei cti refrigerate n timpul perfuziei.

    Amenoreea survine n 20-66%. Riscul de sterilitate este mai mare la

    femeile n vrst de peste 25 ani i la doze cumulate mari (> 10 g) de CYC.

    Azoospermia survine n pn la 60% din cazuri dup 6 luni de tratament

    (n special la doze > 10 g).

    Toxicitatea medular. Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-

    dependent.

    - Leucopenia apare la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil

    dup 2-3 sptmni. Nu are tratament specific. Se recomand supraveghere

    hematologic sptmnal n prima lun de tratament, apoi la 2 sptmni n lunile a

    2-a i a 3-a, apoi lunar. n caz de leucopenie (< 4.000/mm3), se reduc dozele sau se

    oprete administrarea P.O. i, respectiv, se omite un bolus I.V., iar bolusul urmtor se

    reduce cu 25-50% (vezi i Tratamentul vasculitelor associate cu ANCA). Apariia

    febrei la un pacient neutropenic impune spitalizare.

    - Limfopenia se ntlnete aproape constant, dup cteva sptmni de

    tratament. Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului.

    Numrul limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun. Dac scade <

    500/mm3, este necesar profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim/sulfametoxazol).

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 10

    - Trombocitopenia i anemia sunt mai rare.

    Toxicitatea vezical. Survine n 2-50% din cazuri, din cauza toxicitii

    acroleinei asupra mucoasei uroteliale. Este mai frecvent la pacienii care fac

    tratament oral zilnic. Hematuria este manifestarea cea mai frecvent, uneori poate fi

    masiv i cu risc vital. Se poate asocia cu tulburri micionale. Simptomele apar, de

    obicei, dup 5-20 zile de la debutul tratamentului i pot persista 10-12 zile. Cistita se

    poate croniciza (25%), poate induce fibroz vezical sau degenerare malign (3-5%).

    Hematuria trebuie cutat sistematic cu ajutorul bandeletei urinare. n caz de

    hematurie masiv, se oprete CYC i se efectueaz cistoscopie. Prevenirea cistitei

    hemoragice implic urmtoarele msuri:

    - CYC P.O. trebuie administrat n priz unic matinal, cu o cantitate mare

    de lichide, la distan de micul dejun. n restul zilei se vor consuma lichide din

    abunden (cel puin 2 litri, de preferin ap mineral alcalin). Se va goli vezica

    seara la culcare.

    - CYC I.V. se administreaz dimineaa devreme, mpreun cu o hidratare

    I.V. abundent (2-3 l/8 h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu

    lumen. Pacientul este sftuit s consume cantiti mari de lichide i s urineze odat

    nainte de culcare i odat n cursul nopii.

    - MESNA (mercaptoetansulfatul de sodiu) blocheaz producia de acrolein

    i formeaz complexe stabile cu metaboliii. Se administreaz 300 mg I.V. lent, la

    debutul perfuziei cu CYC, apoi n timpul acesteia, la 4 ore i la 8 ore. Se poate

    administra i pe cale oral.

    Carcinomul vezical tranziional poate apare la 16% dintre pacieni, chiar

    dup 15 ani de la prima expunere la CYC. Aceasta justific o supraveghere

    prelungit, prin bandeleta urinar, i cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au

    fost importante, unii autori propun cistoscopie anual.

    Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului:

    - Infecii n contextul neutropeniei: n acest caz este vorba despre un sepsis

    grav, cu risc vital. n caz de neutropenie < 1.000/mmc, pacientul trebuie spitalizat i

    tratat cu antibiotice cu spectru larg.

    - Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate), ce pot

    avea o evoluie grav, deoarece survin la un pacient imunodeprimat, att din cauza

    bolii, ct i a tratamentului cu CYC. Tratamentul trebuie instituit rapid cu

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 11

    antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai frecvent implicai n aceste

    infecii.

    - Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la individul

    imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imunodeprimat). Cel mai frecvent

    se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus,

    Criptococcus, Mycobacterii tipice i atipice. Aceste infecii pot mbrca forme fruste:

    absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc.

    10. Efecte adverse rare (< 10%):

    Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut;

    Sindrom de secreie inadecvat de ADH (SIADH);

    Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm,

    insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar

    ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur.

    Mielodisplazie (2% din cazuri);

    Cancere secundare: ci urinare, sarcoame, limfom.

    11. Efecte adverse excepionale (< 1%):

    Teratogenicitate: anomalii digitale, n cazul administrrii n primul

    trimestru de sarcin.

    Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant.

    Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.

    B. AZATIOPRINA

    1. Mecanism de aciune:

    Azatioprina (AZA) este o thiopurin, analog de hipoxantin, ce acioneaz ca

    un antimetabolit, inhibnd sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare

    prin aciunea sa preferenial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai

    puin, i numai la doze mai mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de anticorpi.

    2. Farmacocinetic:

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 12

    Absorbia digestiv a AZA este rapid i complet. T1/2 = 24 ore. Traverseaz

    bariera placentar. Este transformat n 6-mercaptopurin (metabolitul activ), sub

    aciunea hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferazei (HGPRT). Xantinoxidaza

    transform AZA n acid thiopurinic, metabolitul inactiv. Eliminarea este

    esenialmente urinar, sub form de acid thiouric, inactiv, dar cu toxicitate

    hematologic.

    3. Indicaii:

    AZA se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de

    corticorezisten sau corticodependen. Indicaiile sale cele mai frecvente sunt:

    Hepatite autoimune, n asociere cu corticoterapia;

    Poliartrit reumatoid sever (se obin ameliorri n 20-30%, permind

    reducerea corticoterapiei);

    LES n formele severe; permite sistarea CYC i reducerea

    corticoterapiei;

    Unele dermatomiozite i polimiozite: formele corticorezistente pot

    beneficia de un tratament cu AZA, dar eficacitatea sa pare inferioar metotrexatului;

    n schimb este o bun soluie dac se urmrete reducerea dozelor de corticoizi;

    Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia;

    Trombocitopenii i anemii hemolitice autoimune;

    Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal;

    Sindromul Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n

    formele corticorezistente;

    Boala Behet, mai ales n formele oculare;

    Uveite autoimune;

    Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor;

    Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.

    4. Contraindicaii:

    Sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte teratogene)

    i alptarea;

    Alergia la AZA.

    5. Precauii:

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 13

    Evitarea expunerii la soare;

    Diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal;

    Diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol;

    Supraveghere hematologic i hepatic.

    6. Mod de administrare:

    AZA se administreaz aproape exclusiv pe cale oral (cp. de 25 i 50 mg).

    Doza uzual: 1-2,5 mg/kg/zi, n 1-3 prize.

    7. Efecte adverse:

    In general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi.

    Toxicitatea digestiv. Greurile i vrsturile sunt cele mai frecvente. Mai

    rar, pot apare: ulceraii bucale, dureri abdominale, diaree. Tratament: simptomatic,

    igien bucal, administrarea AZA n timpul meselor.

    Toxicitatea hematologic (neutropenie) este reversibil dup reducerea

    posologiei. Au mai fost descrise trombocitopenii i anemii. Toxicitatea hematologic

    survine n 50% din cazuri i este singurul efect advers ce limiteaz doza. Tratament:

    supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2.500/mmc, sau

    trombocitopenie

  • 14

    Micofenolatul de mofetil (MMF) este un ester al acidului micofenolic, care

    este i metabolitul su activ. Acidul micofenolic inhib inozin-monofosfat-

    dehidrogenaza (IMPD), o enzim implicat n sinteza bazelor purinice. Rezult

    blocarea sintezei de ADN i ARN, mai ales la nivelul limfocitelor T i B (acestea

    fiind strict dependente de calea IMPD, n vreme ce alte celule dispun de ci

    alternative). Astfel, MMF inhib selectiv proliferarea limfocitelor T i B i producia

    de anticorpi. n plus, inhib sinteza unor citokine i molecule de adeziune.

    2. Indicaii certe:

    Transplantul renal, cardiac i hepatic pentru prevenirea rejetului,

    mpreun cu corticoizi i ciclosporin.

    3. Indicaii probabile:

    Transplant de pancreas;

    Nefrologie: glomerulonefrite primitive: leziuni minime, GSFS, nefropatia

    membranoas, nefropatia cu IgA;

    Dermatologie: psoriazis sever, dermatit atopic, lichen plan, pemfigus,

    pyoderma gangrenosum, eritem multiform recurent, urticarie refractar;

    Boli autoimune sistemice: LES, sclerodermie, vasculite asociate cu

    ANCA, boala Behet, arterita Takayasu, dermatomiozit, polimiozit, sarcoidoz;

    Gastro-enterologie: boala Crohn;

    Neurologie: miastenia gravis, scleroz multipl.

    4. Posologie:

    Prezentare: cps 250 mg, cp 500 mg, sol. buvabil 200 mg/ml, fiole 500 mg.

    Dozele: n transplantul renal, 1 g 2/zi; n transplantul cardiac, 1,5 g 2/zi; n

    transplantul hepatic, 1-1,5 g 2/zi; doze variabile n alte situaii (de obicei, 1-3 g/zi).

    5. Efecte adverse:

    Tulburri digestive (36%): diaree, constipaie, dureri epigastrice, vrsturi;

    Tulburri urinare (40%): miciuni imperioase, polakiurie, disurie,

    hematurie;

    Insomnie, cefalee;

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 15

    Dureri dorsale, toracice, musculare, articulare;

    Infecii (oportuniste, CMV);

    Tulburri metabolice: hipercolesterolemie, hiperglicemie;

    Toxicitate hematologic (anemie, neutropenie, trombocitopenie) mult

    mai rar dect n cazul AZA.

    Spre deosebire de metotrexat, AZA i CsA, este lipsit de toxicitate hepatic i

    renal i are un risc carcinogen mult mai mic.

    6. Contraindicaii:

    Alergie la MMF/acid micofenolic;

    Sarcin (efecte teratogene demonstrate la animale de experien).

    D. CICLOSPORINA

    1. Mecanism de aciune:

    Ciclosporina A (CsA) inhib calcineurina, o enzim ce activeaz NFAT

    (nuclear factor of activated T cells), care la rndul su activeaz transcripia genelor a

    numeroase citokine, n special IL-2. Ca urmare, CsA inhib proliferarea LT helper.

    2. Indicaii:

    Grefe de organe i esuturi prevenirea i tratamentul rejetului;

    Grefa de mduv osoas prevenirea rejetului; prevenirea i tratamentul

    reaciei de gref contra gazd;

    Sindroame nefrotice corticodependente i corticorezistente GLM i

    GSFS primitive pentru inducia i meninerea remisiunii sau pentru meninerea unei

    remisiuni induse de corticoizi (permite reducerea sau chiar oprirea corticoterapiei);

    Psoriazis forme extinse, severe;

    Poliartrita reumatoid forme active, severe;

    Dermatita atopic forme severe la adult.

    3. Contraindicaii:

    Alergie la ciclosporin;

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 16

    n nefropatiile glomerulare: infecii necontrolate, tumori maligne evolutive

    sau n antecedente;

    De evitat n sarcin (efect asupra ftului nu este cunoscut).

    4. Posologie:

    Prezentare: soluie buvabil fl. 50 ml, 100 mg/ml; cps. (microemulsie) 10, 25,

    50, 100 mg; ampule injectabile.

    n transplantul renal: Doza iniial = 6-15 mg/kg/zi. Doza de ntreinere =

    2-6 mg/kg/zi. Posologia se adapteaz n funcie de ciclosporinemie (T0) i de raportul

    eficacitate/toleran

    n glomerulonefrite: Doza iniial = 3-5 mg/kg/zi. Doza se ajusteaz

    individual, n funcie de eficacitate (proteinurie) i de funcia renal (creatininemie),

    urmrind doza minim eficace. Se ntrerupe n caz de ineficacitate dup 3 luni.

    5. Efecte adverse:

    Insuficien renal acut reversibil, doz-dependent (poate simula o

    criz de rejet la pacientul cu transplant renal) sau cronic (fibroz interstiial);

    Hipertensiune arterial;

    Sindrom de colestaz tranzitoriu;

    Creterea uricemiei (eventual criz de gut);

    Dislipidemie;

    Tremurturi ale extremitilor;

    Hipertricoz;

    Hipertrofie gingival (favorizat de o igien bucal deficitar i de

    asocierea cu dihidropiridine);

    Tulburri digestive (anorexie, grea, vrsturi, diaree).

    III. ANTICORPII MONOCLONALI

    RITUXIMAB

    1. Mecanism de aciune:

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 17

    Rituximab este un Ac monoclonal himeric anti-CD20, un Ag de suprafa al

    limfocitelor B, exprimat numai pe celulele pre-B i B mature. Antigenul CD20

    regleaz o etap precoce n procesul de iniiere a ciclului celular i a diferenierii

    celulare. Rituximab induce o depleie selectiv tranzitorie a subpopulaiei B CD20+,

    prin trei mecanisme ipotetice: citotoxicitatea dependent de complement (CDC),

    citotoxicitatea celular Ac-dependent (ADCC) i stimularea apoptozei. Depleia

    celulelor B poate fi o terapie imunosupresoare eficient, att prin reducerea sau

    abolirea produciei de anticorpi, ct i prin anularea rolului celulei B ca celul

    prezentatoare de (auto)-Ag.

    2. Indicaii certe:

    limfoame cu celule B (non-Hodgkin),

    poliartrita reumatoid

    3. Indicaii posibile (experimentale):

    boli autoimune: purpura trombocitopenic trombotic, anemii hemolitice

    autoimune, miastenia gravis, LES, vasculitele asociate cu ANCA, nefropatia

    membranoas primitiv,

    transplantul renal: protocoale de desensibilizare, prevenirea i tratamentul

    rejetului acut, tratamentul bolilor limfoproliferative post-transplant.

    4. Posologie:

    Rituximab este condiionat n flacoane de 100 mg sau 500 mg. n poliartrita

    reumatoid (i n alte boli autoimune), doza uzual este 1 g I.V., care se repet dup

    dou sptmni. Preul de cost este ridicat (aproape 3.000 $ pentru 500 mg).

    5. Efecte adverse:

    Febra se ntlnete cel mai frecvent (43%), urmat de hipotensiune (10%) i

    bronhospasm (8%). Alte efecte adverse posibile sunt: frisoane, cefalee, grea,

    vrsturi, rinit. Acestea survin, de regul, n timpul perfuziei I.V. i se remit dup

    oprirea sau ncetinirea ritmului acesteia. Efecte adverse mai rare, dar severe, pot fi:

    neutropenie, trombocitopenie, aritmii cardiace, angor, infarct miocardic, sindrom de

    detres respiratorie acut, oc cardiogen.

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 18

    Ac anti-TNF, infliximab (un Ac monoclonal anti-TNF) i etanercept (o protein de fuziune

    recombinant anti-receptor pentru TNF) sunt indicai actualmente n: poliartrita reumatoid, bolile

    inflamatorii cronice intestinale, boala Behet, boala Still i vasculitele cu ANCA. Au mai fost testate n

    unele studii mici, cu rezultate promitoare, n nefropatia membranoas primitiv. Dintre efectele

    adverse cele mai frecvente fac parte infeciile (tuberculoza) i inducia unor manifestri autoimune

    (lupus medicamentos).

    Eculizumab este un Ac monoclonal ce se leag de factorul C5 al complementului, blocnd

    astfel progresia cascadei complementului la acest nivel. Este aprobat n SUA pentru nefropatia

    membranoas idiopatic, cu statutul de medicament orfan (medicament a crui cercetare este

    ncurajat de guvern, fiind prea scump i neprofitabil pentru companiile farmaceutice).

    Bibliografie:

    Boletis JN. New trends in the treatment of glomerular diseases. 7th BANTAO Congress,

    2005

    Adrenal Cortical Steroids. In Drug Facts and Comparisons. 5th ed. St. Louis, Facts and

    Comparisons, Inc.:122-128, 1997

    Calmus Y et al. La ciclosporine et ses indications: de la thorie la pratique. Novartis

    Pharma S.A., 1999

    Chrousos GP. Mechanisms of action, pp 1198-1200. In: Boumpas DT, moderator.

    Glucocorticoid therapy for immune mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med

    1993; 119:1198-1208.

    Hachulla E. Corticothrapie par voie gnrale, pp.209-222. En E. Hachulla et P-Y.

    Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000

    Helfer EL, Rose LI. Corticosteroids and adrenal suppression: characterizing and avoiding

    the problem. Drugs 1989;38(5):838-845

    Javaid B, Quigg RJ. Treatment of glomerulonephritis: will we ever have options other

    than steroids and cytotoxics? Kidney Int 2005; 67(5):1692-703

    McEvoy GK, Litvak K, Welsh OH et al, eds. American Hospital Formulary Service Drug

    Information, Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists 1997; 2344-2353

    Nesbitt LT. Minimizing complications from systemic glucocorticoid use. Dermatol Clin

    1995;13(4):925-938

    Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: history and mechanism of

    action. Am J Transplant 2006; 6:859-866

    Queyrel V. Cyclophosphamide, pp. 231-240 et Azathioprine, pp. 251-255. En E.

    Hachulla et P-Y. Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000

    Venetz JP, Barbey F, Halabi G. Place du mycophnolate moftil dans le traitement des glomrulopathies. Rev Med Suisse 2003; 574

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 19

    Tabel 1. Clasificarea agenilor glucocorticoizi

    Poten relativ T1/2

    Agent

    Doza

    echivalent

    (mg)

    Anti-

    inflamatorie

    Efect

    mineralocorticoid

    Plasmatic

    (min)

    Biologic

    (h)

    Cu durat scurt de aciune

    Cortizon 25 0 ++ 30 8-12

    Hidrocortizon 20 0 ++ 90 8-12

    Cu durat medie de aciune

    Prednison 5 + + 60 12-36

    Prednisolon 5 + + 200 12-36

    Triamcinolon 4 + 0 300 12-36

    Metilprednisolon 4 + 0 180 12-36

    Cu durat lung de aciune

    Dexametazona 0,75 ++ 0 200 36-54

    Betametazona 0,6 ++ 0 300 36-54

    Manu

    al de

    nefro

    logie

    22. MEDICAIA IMUNOSUPRESOARE N NEFROLOGIEII. IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE

    A. CICLOFOSFAMIDAC. MICOFENOLATUL DE MOFETIL3. Indicaii probabile:III. ANTICORPII MONOCLONALI

Recommended

View more >