Paludisme grave d’importation de l’adulte

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  • Journal Europen des Urgences et de Ranimation (2014) 26, 97104

    Disponible en ligne sur

    ScienceDirectwww.sciencedirect.com

    MISE AU POINT

    Paludisme grave dimportation deladulte,

    Severe imported malaria in adults

    Virginie Laurent, Julia Hilly, Jrme Bedel,Benjamin Planquette, Stphane Legriel,Gilles Troch, Pierre Guezennec,Jean-Pierre Bdos, Fabrice Bruneel

    Service de ranimation mdicochirurgicale, hpital Andr-Mignot,centre hospitalier de Versailles, 177, rue de Versailles, 78150 Le Chesnay, France

    Disponible sur Internet le 24 juin 2014

    MOTS CLSPaludisme ;Paludisme gravedimportation ;Ranimation ;Quinine ;Artsunate

    Rsum Le paludisme est une priorit de sant publique puisque cest une des premirescauses infectieuses de mortalit dans les zones dendmie, avec 655 000 dcs recenss en2010 par lOrganisation mondiale de la sant (OMS). En France, le nombre de cas de paludismedimportation avoisine 3500 chaque anne dont environ 7% daccs graves. La physiopatholo-gie du paludisme est encore incompltement comprise. Les principaux mcanismes impliquentlhte et le parasite dans des interactions complexes dont llment central est le globulerouge parasit. La dfinition du paludisme grave, ainsi que les valeurs pronostiques des diff-rents signes de gravit dfinis par lOMS, ont t adaptes dans les recommandations francaisespublies en 2008 pour mieux correspondre une prise en charge dans un contexte de soinseuropens. La prise en charge du paludisme grave associe lorientation initiale du patient, letraitement curatif, le traitement symptomatique en ranimation et la surveillance. Les traite-ments adjuvants nont pas dintrt. Le progrs majeur rcent correspond la disponibilit delartsunate intraveineux, suprieur la quinine et mieux tolr, qui doit progressivement la

    remplacer sur tout le territoire et en Europe. 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

    Ne pas utiliser, pour citation, la rfrence de cet article mais la rfrence de sa premire parution : Le Praticien en anesthsie ranimation(2014);18:512 ; DOI de larticle original : 10.1016/j.pratan.2014.01.002.

    Cet article appartient la srie Ranimation et Maladies infectieuses . Auteur correspondant.Adresse e-mail : fbruneel@ch-versailles.fr (F. Bruneel).

    http://dx.doi.org/10.1016/j.jeurea.2014.05.0072211-4238/ 2014 Publie par Elsevier Masson SAS.

    dx.doi.org/10.1016/j.jeurea.2014.05.007http://www.sciencedirect.com/science/journal/22114238http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.jeurea.2014.05.007&domain=pdfmailto:fbruneel@ch-versailles.frdx.doi.org/10.1016/j.jeurea.2014.05.007

  • 98 V. Laurent et al.

    KEYWORDSMalaria;Severe importedmalaria;Critical care;Quinine;Artesunate

    Summary In endemic area, malaria remains a major World Health Organization concernbecause it is one of the main infectious causes of mortality, with 655,000 reported deathsin 2010. In France, around 3500 cases of imported malaria, including 7% of severe cases, arereported annually. The physiopathology of severe falciparum malaria is still unclear. The hostand the parasite are involved in complex interactions in which the parasitized red blood cellis the central element. The definition of severe malaria elaborated for endemic area by theWorld Health Organization has been fitted in the French recommendations, more suitable in aEuropean health care context. Management of a patient with severe imported malaria includesinitial orientation, curative antimalarials, symptomatic care and monitoring in an intensivecare unit. Adjunct treatments are worthless. The major recent progress is the availability ofintravenous artesunate, that is more efficient than intravenous quinine, and will skipped itaccordingly. 2014 Published by Elsevier Masson SAS.

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    ntroduction

    u plan mondial, le paludisme est une priorit de santublique puisque cest une des premires causes infec-ieuses de mortalit dans les zones dendmie (zonesntertropicales). En dehors de ces zones (par exemple enrance), on parle de paludisme dimportation, mais il sagitune urgence, particulirement au stade de paludismerave qui impose quasiment toujours une hospitalisation ini-iale en ranimation.

    pidmiologie

    n 2010, selon lOrganisation mondiale de la sant (OMS),16millions de cas de paludisme et 655 000 dcs ont tecenss, dont 90 % en Afrique subsaharienne chez desnfants de moins de 5 ans [1]. Par rapport aux annes9902000, un recul franc de la mortalit a t not, deordre de 26%, grce aux efforts des tats et aux soutiensnanciers internationauxmassifs (amlioration de laccs auiagnostic, gnralisation des tests de diagnostic rapide, dif-usion des bithrapies contenant un driv de lartmisinineour traiter les accs simples, distribution large de mous-iquaires imprgnes dinsecticides, intensification de lautte anti-vectorielle. . .). Cependant, le paludisme reste unenfection proccupante dans les zones dendmies, et lesnjeux sont importants, trs lis la prennit des finance-ents et la stabilit gopolitique des pays concerns. Deuxaits nouveaux sont signaler. Tout dabord la dcouverte enalaisie dune cinquime espce plasmodiale, Plasmodiumnowlesi, un parasite infectant habituellement les singesacaques en Asie du Sud Est, et maintenant susceptibleinfecter lhomme et de provoquer des formes graves voireatales. Dautre part, on note un changement dumode de viee certains moustiques vecteurs (anophles) qui semblentadapter aux zones urbaines. La lutte contre le paludisme

    este donc une priorit pour lOMS.Du fait de ses liens historiques avec lAfrique subsa-

    arienne, la France, avec environ 3500 cas par an dont0 dcs, est le pays industrialis le plus concern par le

    lcsh

    aludisme dimportation, loin devant le Royaume-Uni etes tats-Unis. Les patients infects sont en majorit desrancais dorigine africaine. La chimioprophylaxie a tpplique correctement dans moins de 20% des cas [2].

    lments de physiopathologie

    a physiopathologie du paludisme grave nest pas encorearfaitement lucide. Les principaux mcanismesmpliquent lhte et le parasite dans des interactionsomplexes dont llment central et singulier est lhmatiearasite [3]. Les principaux mcanismes sont schmatissur la Fig. 1.

    a squestration capillaire des hmatiesarasites

    e mcanisme principal est la squestration des hmatiesarasites dans les capillaires des organes, particulire-ent le cerveau. La squestration concerne surtout lesormes matures des hmaties parasites (trophozoite etchizonte) et se dcompose schmatiquement en troiscanismes : la cytoadhrence, le phnomne de roset-ing et lautoagglutination. La cytoadhrence correspondladhrence des globules rouges parasits aux cellules

    ndothliales, principalement dans les capillaires de laicrocirculation viscrale. Elle implique de multiples inter-ctions entre les ligands de lhmatie parasite et les ligandsndothliaux. Le principal ligand de lhmatie parasitest PfEMP-1. Les principaux ligands dorigine endothlialeont partie de la super famille des immunoglobulines ou deslycoprotines (ICAM-1 prdomine dans le cerveau, le chon-roitine sulphate A au niveau du placenta, et CD 36 dansa plupart des autres organes). La capacit des hmatiesarasites lier des hmaties non parasites conduit

    a formation de rosettes (rosetting), et lautoagglutinationorrespond ladhrence entre plusieurs hmaties para-ites. Ces trois mcanismes favorisent le blocage desmaties parasites matures dans les capillaires et

  • Paludisme grave dimportation de ladulte 99

    aludi

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    Figure 1. Principaux mcanismes physiopathologiques du neuropDaprs Laurent et al., 2012 [3].

    contribue aux dommages tissulaires dans les organes cibles(cerveau, rein, etc.).

    Autres mcanismes impliqus

    Paralllement au phnomne de squestration, se dve-loppe une rponse immunitaire et inflammatoire impor-tante, mettant notamment en jeu des cytokines pro-inflammatoires comme le tumor necrosis factor (TNF).Les mcanismes immunitaires sinitient rapidement avec lamobilisation de limmunit inne ; et limmunit adaptativeest oprationnelle dans les 10 jours. Les principaux acteurssont les neutrophiles, les monocytes et les cellules NK (natu-ral killer) qui leur tour produisent des cytokines, ellesmme capables de recruter des monocytes et dactiver lesneutrophiles. Les plaquettes et les microparticules (vsi-cules microscopiques drives des membranes cellulaires dediffrentes cellules) sont capables daggraver et de poten-tialiser les phnomnes immunitaires et de cytoadhrence.

    Les diffrents rles de la rate ont t prciss rcem-ment. Les globules rouges lors de leur passage dans la ratesont phagocyts par les macrophages de la pulpe rougesi leur surface est altre ou opsonise. Certains globulesrouges parasits franchissent tout de mme cette premirebarrire. Ils doivent alors traverser une autre structure,la paroi sinusale, qui se charge de contrler leurs pro-prits mcaniques, retenant ceux qui sont insuffisammentdformables. La rate a par ailleurs un rle mcaniquede rtention dintensit variable, notamment des formes

    jeunes, qui contribuerait rduire la biomasse parasitairecirculante. La rate joue aussi un rle important dans laclairance parasitaire sous traitement antipaludique, parti-culirement lorsque le traitement comporte un driv de

    ecl

    sme.

    artmisinine (artsunate, dihydroartmisinine). Lors duranchissement de la paroi sinusale splnique, les corpsgurs intra-rythrocytaires non dformables peuvent trexpulss du globule rouge sans que ce dernier soit lys. Cerocessus original, nomm ppinage (ou pitting) est mis enuvre physiologiquement pour liminer du globule rouge les

    sidus nuclaires.

    finitions du paludisme grave : de lOMSux recommandations francaises

    a dfinition du paludisme grave donne par lOMS a volue 1986 2010. La dfinition la plus utilise date de 2000 etpare lenfant de ladulte [4]. Le paludisme grave est ainsifini par un frottis/goutte paisse positifs des formessexues de P. falciparum, associe au moins un critrelinique ou biologique de gravit. Depuis lors, des formesraves voire fatales impliquant P. vivax et P. knowlesi ontt dcrites, et il est probable que lOMS inclura ces deuxspces dans sa prochaine dfinition du paludisme grave.La dfinition de lOMS concerne surtout le paludisme

    rave pris en charge en zone dendmie avec les moyensdicaux disponibles dans ce contexte. Aprs analyse de

    a littrature concernant le paludisme grave dimportation,ette dfinition a donc t adapte par un groupe dexpertsrancais en 2007 pour laborer une dfinition du paludismerave dimportation de ladulte, dutilisation plus adaptela prise en charge des patients dans un contexte de soins

    uropen [5]. Les critres cliniques et biologiques de gravithez ladulte sont dtaills dans le Tableau 1, en reprenanta trame de la dfinition de lOMS, mais avec des adaptationsnotre contexte qui sont indiques dans ce tableau.

  • 100 V. Laurent et al.

    Tableau 1 Critres de gravit dfinissant le paludisme grave dimportation de ladulte selon les recommandationsfrancaises 2007 pour la pratique clinique.

    Pronostic Critres cliniques et/ou biologiques chez ladulte Frquence

    +++a Toute dfaillance neurologiquea incluantObnubilation, confusion, somnolence, prostrationComa avec score de Glasgow< 11

    +++

    +++ Toute dfaillance respiratoirea incluantSi VM ou VNI : PaO2/FiO2 < 300mmHgSi non ventil PaO2 < 60mmHg et/ou SpO2 < 90% en airambiant et/ou FR > 32/minSignes radiologiques : images interstitielles et/oualvolaires

    +a

    +++ Toute dfaillance cardiocirculatoirea incluantPression artrielle systolique < 80mmHg en prsence designes priphriques dinsuffisance circulatoirePatient recevant des drogues vasoactives, quel que soit lechiffre de pression artrielleSignes priphriques dinsuffisance circulatoire sanshypotension

    ++

    ++ Convulsions rptes : au moins 2 par 24 h +

    ++ Hmorragie : dfinition clinique +

    + Ictre : clinique ou [bilirubine] totale > 50mol/L +++

    + Hmoglobinurie macroscopique +

    + Anmie profonde : [hmoglobine] < 7 g/dL,hmatocrite < 20%a

    +

    +a Hypoglycmie : glycmie < 2,2mmol/L +a

    +++ Acidose[Bicarbonates] plasmatiques < 15mmol/LOu acidmie avec pH< 7,35 (surveillance rapproche dsque [bicarbonates] < 18mmol/La)

    ++

    +++ Toute hyperlactatmieDs que la limite suprieure de la normale est dpassea (afortiori si [lactate] plasmatique > 5mmol/L)

    ++

    +a Hyperparasitmie : ds que parasitmie > 4%, notammentchez le patient non immun (selon les contextes, les seuilsde gravit varient de 4 20%)

    +++a

    ++ Insuffisance rnaleCratininmie > 265mol/L ou [ure] sanguine > 17mmol/LEt diurse < 400ml/24 h malgr rhydratation

    +++

    VM : ventilation mcanique ; VNI : ventilation non invasivea Adaptations notre contexte.

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    Au cours du paludisme grave dimportation deladulte, les critres les plus pertinents sontlatteinte neurologique, ltat de choc, la

    dtresse respiratoire, lacidose mtabolique etlhyperlactatmie.Les autres critres, comme linsuffisance rnale,hyperparasitmie (aux seuils de 2, 4 ou 5%), lictre et leaignement anormal sont frquents mais de moindre valeur

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    ronostique. Enfin, les critres comme lhypoglycmie,anmie et dhmoglobinurie macroscopique sont peu fr-uents et de faible valeur pronostique [5] [6].La valeur des ces diffrents critres a t renforce et

    rcise par une tude rcente portant sur 400 patientstteints de paludisme grave dimportation de ladulte, pris

    n charge dans 45 ranimation francaises [7]. Cette tude aermis de dterminer, en analyse multifactorielle, que lesacteurs prdictifs demortalit ladmission en ranimationtaient : lge, la profondeur de latteinte neurologique et

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    Paludisme grave dimportation de ladulte

    la parasitmie. Le seuil le plus pertinent de cette dernirepour prdire la mortalit semble tre celui de 15%. Il existecependant des cas dvolution fatale avec des parasitmiesfaibles ladmission, ce qui explique pourquoi lOMS, dansses recommandations thrapeutiques dictes en 2010, abaiss le seuil de parasitmie 2% pour dfinir la gravitchez les patients les moins immuniss.

    Prise en charge du paludisme grave

    Savoir orienter un adulte suspect depaludisme grave

    Selon les dernires recommandations francaises, tout palu-disme P. falciparum qui prsente au moins un des critresdu Tableau 1 doit tre valu avec un mdecin ranimateur[8].

    Hospitalisation en unit de ranimationSeront hospitaliss en unit de ranimation tous les patientsprsentant un coma (score de Glasgow< 11), des convul-sions rptes, une dfaillance respiratoire, circulatoire,une acidose mtabolique et/ou une hyperlactatmie, unehmorragie grave requrant des transfusions sanguines, uneinsuffisance rnale imposant lhmodialyse, une hyperpara-sitmie isole > 15%.

    Hospitalisation en unit de surveillance continueSeront hospitaliss en unit de surveillance continue lespatients moins risque, comme ceux qui prsentent uneconfusion simple, obnubilation, convulsion isole, hmor-ragie mineure, ictre isol, hyperparasitmie isole (10 15%), ainsi que les patients nayant pas de critres degravit, mais considrs comme fragiles (personnes ges,comorbidits, co-infection bactrienne, ncessit dun trai-tement par quinine intraveineuse, notamment les femmesenceintes) [5].

    Traitement curatif du paludisme gravedimportation de ladulte

    Le traitement curatif du paludisme grave de ladulte imposeune molcule parasiticide et la voie intraveineuse durantles premiers jours [8]. Depuis des dcennies le traitementde rfrence du paludisme grave en France reposait sur laquinine intraveineuse quil faut toujours avoir disponibilitdans nos pharmacies hospitalires et quil faut savoir utiliser(voir modalits dutilisation dans le Tableau 2).

    Lartsunate intraveineux, driv delartmisinine va progressivement supplanter la

    quinine.

    Dor et dj nous disposons depuis mai 2011, dune auto-risation temporaire dutilisation (ATU) pour ce mdicament.

    Lartmisinine est extraite dune plante de la famille desarmoises qui pousse essentiellement en Chine et dans le SudEst asiatique, et ce jour cest surtout dans ces rgions

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    101

    ue les rendements agricoles en artmisinine sont satisfai-ants. partir de lartmisinine il est assez facile dobtenirhimiquement plusieurs drivs hmi-synthtiques dont lelus prometteur est lartsunate utilisable en intraveineuseour le traitement du paludisme grave, et par voie oralen association avec un autre antipaludique ou artemisinineombined therapies (ACT), pour le traitement du paludismeimple.Lartsunate est suprieur la quinine car il dtruit les

    lasmodies avec une clairance plus rapide que la quinine, ilgit sur toutes les formes parasitaires (jeunes et matures)uand la quinine nagit que sur les formes matures, enfinl agit aussi sur le cycle sexu du parasite ce qui nest pase cas de la quinine. Deux grands essais cliniques (SEAQUA-AT et AQUAMAT) [9,10] ont prouv dans le Sud Est asiatiquehez ladulte puis en Afrique sub saharienne chez lenfant,ue lartsunate intraveineux (compar la quinine intra-eineuse) rduisait significativement la mortalit au coursu paludisme grave, tout en tant mieux tolr et plusacile dutilisation. Immdiatement aprs la publication fin010 de ltude AQUAMAT, lOMS a donn la prqualifica-ion lartsunate intraveineux fabriqu en Chine par leaboratoire Guilin, puis a modifi en avril 2011 ses recom-andations thrapeutiques en prcisant que le traitemente rfrence du paludisme grave de ladulte et de lenfantevait maintenant reposer sur lartsunate intraveineux, quievait donc remplacer progressivement la quinine intravei-euse, avec en Afrique un potentiel de 200,000 vies sauvesar an. Depuis sa mise disposition en France, lartsunatentraveineux dorigine chinoise a t utilis par de nom-reuses quipes et plus de 110 cas de paludisme graveimportation ont t traits en deux ans, avec une mor-alit de lordre de 5%. Les autres pays dEurope utilisentussi lartsunate, souvent de manire compassionnelle,lors que les tats-Unis produisent leur propre molcule.ertaines sries europennes ont soulign la survenue retar-e de quelques cas danmie hmolytique qui semblaitnhabituelle, mais aucun cas na t fatal.

    En France, la prescription dartsunate est donc stricte-ent encadre par un protocole dutilisation thrapeutiquet de recueil dinformations disponible sur les sites deAgence nationale de scurit du mdicament et des pro-uits de sant (ANSM) ou du Centre national de rfrence dualudisme (CNR paludisme) [14,15]. la demande du minis-re de la Sant, le Haut conseil de la sant publique (HCSP)publi en fvrier 2013 un avis dexperts prcisant la placee lartsunate intraveineux dans le traitement du palu-isme grave dimportation. Les experts ont t unanimesour confirmer que lartsunate intraveineux devait rem-lacer la quinine intraveineuse dans le traitement curatifu paludisme grave tant chez ladulte que chez lenfant.e groupe a aussi insist sur limportance damliorer leaillage national pour que chaque hpital puisse obte-ir ce traitement. Les modalits dobtention, dutilisationt de surveillance de ce mdicament sont parfaitementtailles dans ces documents facilement disponibles vianternet sur le site du HCSP. Les principales modalits dee traitement sont rappeles dans le Tableau 2 [11]. Enermes de tolrance de lartsunate intraveineux, cest

    ctuellement la survenue danmies hmolytiques retar-es (signales surtout entre le 14e et le 30e jour) quiait lobjet dune surveillance rigoureuse, mais on ne sait

  • 102 V. Laurent et al.

    Tableau 2 Modalits thrapeutiques et principales caractristiques du traitement curatif du paludisme grave par art-sunate ou quinine intraveineux.

    Artsunate (Malacef) Quinine (Quinimax)

    Dose de charge 2,4mg/kg IV h0, h12 et h24.Diluer doucement 60mg dartsunatedans 1mL de bicarbonate de sodiumfourni, puis nouveau diluer dans 5mLde glucose 5%, pour obtenir 6mL dunesolution 10mg/mLVitesse dinjection : 3mL/min

    16 20mg/kg en 4 h IV dans du glucose 5% ou 10%, sans dpasser 1800mg (si patient obse)Contre indication la dose de charge :Allongement du QT> 25%, traitement antrieurpar quinine dose curative, ou par halofantrineou mfloquineDysfonction hpatique : rduction du tiers de ladose de charge

    Dose dentretien 2,4mg/kg/24 h pendant 7 jours maximumAprs le 3e jour et si voie digestivefonctionnelle : relais oral parartemisinine combined therapies posologie curative(artemether/lumfantrine oudihydroartmisinine/pipraquine)

    dbuter 4 h aprs la fin de la dose de chargeSoit 24 30mg/kg/j en IV continu, Soit 8 10mg/kg en 4 h toutes les 8 h. Sans dpasser3000mg/j (obse)Relais per os la mme posologie envisageraprs 72 h si voie digestive fonctionnelleDure totale : 7 jours

    Surveillance spcifique Examen clinique et sanguin j3, j7, j14,j21 et j28 : particulirement numrationformule sanguine, taux de rticulocytes,taux dhaptoglobineFrottis/goutte paisse j3, j7, j28Si survenue dune anmie diffrejusqu j28 : bilan diagnostique completdanmie (voir recommandations du Hautconseil de la sant publique)

    Glycmie horaire pendant la dose de charge puistoutes les 4 h. Risque major dhypoglycmie chezla femme enceinteQuininmie la fin de la dose de charge puisquotidiennement surtout si insuffisance rnale ouhpatiqueConcentration attendue entre 10 et 15mg/L aprsdose de charge puis entre 10 et 12mg/L. Contrle la 72e heure recommandlectrocardiogramme quotidien avec contrle QTc

    Effets secondaires Troubles digestifs, neutropnie (1 %),rticulocytopnie (< 1 %), Altration dubilan hpatiquedme de Quincke (1/3000)Risque thorique datteinte neurologiquemais non retrouv en cliniqueRisque de surdit transitoireRisque possible de convulsion et vertigeAnmie hmolytique diffreinhabituelle ( confirmer)

    Hypoglycmie parfois trs profonde avec comaAllongement du QTc puis troubles du rythme et dela conductionCinchonisme (atteinte de la XIIIe paire crnienne :troubles digestifs, cphales, acouphnes, surditrversible). Ce phnomne ne traduit quelimprgnation thrapeutique, ne doit donc pasentraner de rduction de posologie et disparat larrt

    PK/PD Prodrogue hydrolyse dans la circulationsystmique en dihydroartmisinine (DHA)Cmax atteinte en 1 hBiodisponibilit = 80%Liaison protique = 75%limination hpatique vie dlimination = 15 45min

    Cmax atteinte en 1 3 hBiodisponibilit = 76%Fixation aux protines plasmatiques de faconconcentration dpendantelimination hpatique vie dlimination = 12 h

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    IV : intraveineux.

    as encore si cest un problme rellement pertinent,t cet effet secondaire possible ne remet en aucun casn cause les bnfices thrapeutiques de ce traitement,otamment au cours des formes les plus graves de palu-isme dimportation. La physiopathologie de ces pisodes

    anmie demeure inconnue. Lhypothse dune toxicitie la dose est avance, ainsi quun rapport avec lesechniques de fabrication. Lhypothse la plus srieuse estelle dune dure de vie plus courte des globules rouges

    cndv

    pitts au dcours du traitement par artsunate intravei-eux (voir paragraphe physiopathologie) qui pourrait ainsixpliquer ces pisodes danmie diffre. Quoiquil en soit,analyse de la balance bnficerisque reste largementn faveur de lutilisation de lartsunate intraveineux au

    ours du paludisme grave dimportation [12]. Enfin, il fautoter quun laboratoire francais vient de dbuter la pro-uction de masse dartsunate par un procd de chimieerte, ce qui devrait permettre de produire prs de la moiti

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    Paludisme grave dimportation de ladulte

    de lartsunate ncessaire annuellement dans le monde. Sielle est confirme, cette production non agricole de drivsde lartmisinine devrait peut tre permettre lobtentiondune autorisation de mise sur le march si lartsunateainsi produit remplissait les bonnes pratiques de fabricationfrancaises et europennes, ce qui aurait aussi lavantage defavoriser la stabilisation du prix de lartmisinine au niveaumondial.

    Traitement symptomatique en ranimation

    Le traitement symptomatique est primordial dans la prise encharge du paludisme grave et cest un des axes qui pourraitpermettre de diminuer la mortalit [8].

    Sur le plan neurologique, le coma est frquent etgrave et doit tre trait symptomatiquement (intubation,ventilation, prvention de lhypotension, de lhypoxie, nor-mocapnie, etc.). Une hypoglycmie doit imprativementtre carte, particulirement chez les patients sous qui-nine. Un traitement anticonvulsivant systmatique nestpas recommand, mais les patients sont souvent sdats.Limagerie crbrale par TDM ou IRM assez souvent anormale(infarctus, dme, hmorragie) est ralise systmatique-ment en cas de neuropaludisme (coma, convulsions). Laneurosurveillance peut inclure les lments de monitorageactuels (Doppler transcrnien, spectromtrie proche infra-rouge, etc.). La mise en place dune pression intracranienneinvasive (PIC) ne peut tre effectue en routine compte tenudes troubles frquents de lhmostase. Nanmoins lintrtde la pose dune PIC est valuer en cas ddme crbral.

    Une dshydratation initiale est frquente et ncessitesouvent une rhydratation prudente par cristallodes. Leshydroythylamidons sont contre indiqus. La concentra-tion artrielle du lactate est un reflet de la squestrationparasitaire, mais aussi dune insuffisance circulatoire : sonvolution na donc pas la mme valeur quau cours duchoc septique bactrien. La survenue dun choc septiqueavec un profil vasoplgique est possible en rapport avecle parasite et/ou une co-infection bactrienne. Une stra-tgie dexpansion volmique importante est excessive aucours du paludisme grave, avec notamment un risque impor-tant daggravation de ldme pulmonaire favoris parlaugmentation de la permabilit pulmonaire. Une tudercente ralise en Afrique, chez des enfants, a montrque les preuves de remplissage pourraient savrer dl-tres. Selon les donnes du monitoring hmodynamique ona recours ensuite aux vasopresseurs, notamment la nora-drnaline.

    En cas dtat de choc et/ou dacidose mtaboliquemarque, il faut systmatiquement suspecter une infec-tion bactrienne et instaurer une antibiothrapie danslheure, associant une lactamine large spectre (pip-rilline/tazobactam, cfpime), un aminoside ou unequinolone. Les co-infections bactriennes communautairesconcernent environ 10% des patients et les infections noso-comiales sont frquentes (15 20%).

    Un syndrome de dtresse respiratoire aigu est prsentdans prs de 10% des cas. Sa prise en charge nest pas

    spcifique et repose sur lapplication des rgles de la venti-lation protectrice en prenant garde aux apports hydrosodset en liminant une co-infection (bactrienne surtout, maisparfois virale, et exceptionnellement aspergillaire).

    tdmp

    103

    Au plan mtabolique, lpuration extrarnale est instau-e sans particularit et permet de contrler la rtentionydrosode, la natrmie et lurmie. Il faut prendre gardelhypophosphormie qui peut tre trs profonde chez cesatients car le parasite consomme du phosphore. Les poso-ogies des mdicaments utiliss doivent tre ajustes auxfaillances rnale et/ou hpatique (quininmie, dosageses antibiotiques. . .).La stratgie transfusionnelle est mal connue au cours

    e laccs palustre grave. Les globules rouges sont transfu-s selon les recommandations habituelles. Le plasma fraisongel peut tre utilis en cas de CIVD (rare au coursu paludisme) dautant plus quil existe un saignement. Lahrombopnie peut tre profonde mais les transfusions neont pas systmatiques en labsence de saignement. Ellesont alors discuter au cas par cas si les plaquettes sontnfrieures 10,000/mm3.

    rvention du paludisme graveimportation

    a prvention repose en premier sur la prvention du palu-isme en gnral. Lobjectif est de rduire le risque daccsalustre, essentiellement P. falciparum [13]. Pour cela,l y a deux possibilits complmentaires : tout dabord,imiter le nombre de piqres de moustiques (prophylaxieexposition) deuximement, empcher lexpression de laaladie sil y a eu piqures infectantes (chimioprophylaxie).

    rophylaxie dexposition

    oujours indispensable, elle doit combiner plusieursoyens :les rpulsifs (DEET, picaridine, etc.) concentration suf-fisante, qui doivent tre utiliss la nuit sur les zones depeau exposes aux piqres ;le port de vtements longs le soir, imprgnsdinsecticides ( faire avant le dpart) ;la moustiquaire imprgne dinsecticides la nuit ;lutilisation de diffuseurs dinsecticides dans les pices. noter que la climatisation diminue lagressivit du mous-tique mais nempche pas les piqres.

    himioprophylaxie

    a dcision de prescrire une chimioprophylaxie reposeur lvaluation du rapport bnfice/risque. Cest pour-uoi, pour des sjours touristiques standards, o le risqueimpaludation est trs faible (0,002 %, comme notammentn Asie du Sud-Est), il est licite, aprs information et prophy-axie dexposition de ne pas donner de chimioprophylaxie13]. linverse, dans les pays fort risque dimpaludation,

    omme en Afrique subsaharienne, la chimioprophylaxie estoujours indique. Le choix de lantipaludique dpend prin-ipalement de la zone visite et du niveau de rsistanceu pays. Les pays sont classs en trois niveaux de rsis-

    ance. Toutefois, les contre-indications, mais aussi le cote la prophylaxie doivent tre pris en compte. Des recom-andations sanitaires actualises tous les ans sont publiesar lInstitut de veille sanitaire dans un numro spcial

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    [Centre national de rfrence du paludisme pour la Francemtropolitaine. Paris: Centre national de rfrence dupaludisme pour la France mtropolitaine; 2011. URL:www.cnrpalu-France.org.04

    u Bulletin pidmiologique Hebdomadaire consacrs auxoyageurs.

    rvention du paludisme grave

    lle repose finalement sur le fait de diagnostiquer le plusrcocement possible un accs simple, qui trait immdia-ement et correctement, nvoluera pas vers un paludismerave. cet gard, ladage : tout symptme vocateure retour dune zone dendmie palustre est un paludismeusqu preuve du contraire reste absolument dactualit.

    onclusion

    e paludisme grave dimportation est une infection dont laortalit est de lordre de 5 10%, y compris en France oous disposons dun rseau de soin et dune prise en chargeptimaux. Nous pouvons nanmoins progresser, en amlio-ant la chimioprophylaxie chez les voyageurs, en faisantlus prcocement le diagnostic pour assurer un traitementfficace et rapide par ACT, en utilisant plus largementartsunate intraveineux, et enfin en amliorant encore larise en charge en ranimation des formes les plus svres.

    RETENIR

    Le nombre de cas de paludisme et la mortalitdans le monde est en diminution depuis lesannes 2000. Le paludisme dimportation en Francemtropolitaine a diminu aussi de presque 30% entre2006 et 2011.

    La physiopathologie du paludisme grave estcomplexe et implique lhte et le parasite dans desinteractions multiples dont lacteur principal est leglobule rouge parasit.

    Le paludisme grave dimportation est une infectionpotentiellement mortelle, quasi exclusivement enrapport avec P. falciparum.

    La dfinition du paludisme grave dimportation a tactualise dans le cadre des recommandations depratique clinique francaises publies en 2008.

    Au moindre doute daccs palustre grave, le casdoit tre valu avec un mdecin ranimateur pourdcider des modalits de prise en charge et dutransfert en ranimation.

    Deux grandes tudes rcentes de haut niveaumthodologique ontmontr la supriorit, en termesde mortalit et de tolrance, de lartsunateintraveineux sur la quinine intraveineuse au cours dupaludisme grave de ladulte et de lenfant.

    Lartsunate intraveineux est disponible enFrance depuis 2011 sous ATU, et doit remplacerla quinine intraveineuse au cours du paludismegrave dimportation.

    La prise en charge symptomatique des diffrentesdfaillances dorganes et le traitement optimal des

    ventuelles co-infections, sont aussi des objectifsimportants.V. Laurent et al.

    claration dintrts

    es auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts enelation avec cet article.

    frences

    [1] WHO. World Malaria Report 2012. Geneva: World Health Orga-nization; 2012.

    [2] Thellier M, Kendjo E, Houz S, Le Bras J, Danis M. pidmiologiedu paludisme dans le monde : un vritable espoir de contrlede la maladie, mais de nouvelles inquitudes. Lett Infectiol2012;XXVII:21621.

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    [5] Socit de pathologie infectieuse de langue francaise, Col-lge des universitaires de maladies infectieuses et tropicales,Socit de mdecine des armes, Socit francaise de parasi-tologie, Socit francaise de pdiatrie, Socit de mdecinedes voyages, et al. Management and prevention of impor-ted Plasmodium falciparum malaria: recommendations forclinical practice 2007 (revision 2007 of the 1999 consensusconference). Med Mal Infect 2008;38:68117.

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    [8] Bruneel F, Laurent V, Bdos JP, Wolff M. Paludisme gravedimportation de ladulte : quoi de neuf ? Lett Infectiol2012;XXVII:2348.

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    10] Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen ICE, Gomes E, SeniA, Chhaganlal KD, et al. Artesunate versus quinine in thetreatment of severe falciparum malaria in African chil-dren (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet2010;376:164757.

    11] Jullien V. Pharmacocintique des antipaludiques. Lett Infectiol2012;XXVII:23943.

    12] Jaurguiberry S, Kendjo E, Ndour A, Thellier M, Buffet P. Trai-tement par lartsunate intraveineux en France. Lett Infectiol2012;XXVII:23943.

    13] Bouchaud O, Pull L, Siriez JY. Le paludisme simpleen 2012 : grands classiques et nouveauts. Lett Infectiol2012;XXVII:22733.

    14] ansm.sante.fr [page daccueil sur Internet]. Site de lAgencenationale de scurit du mdicament et des produits de sant(ANSM). Saint-Denis: ANSM; 2013. URL: http://ansm.sante.fr

    15] cnrpalu-France.org [page daccueil sur Internet]. Site du

    Paludisme grave d'importation de l'adulteIntroductionpidemiologielements de physiopathologieLa sequestration capillaire des hematies parasiteesAutres mecanismes impliques

    Definitions du paludisme grave: de l'OMS aux recommandations franaisesPrise en charge du paludisme graveSavoir orienter un adulte suspect de paludisme graveHospitalisation en unite de reanimationHospitalisation en unite de surveillance continue

    Traitement curatif du paludisme grave d'importation de l'adulteTraitement symptomatique en reanimation

    Prevention du paludisme grave d'importationProphylaxie d'expositionChimioprophylaxiePrevention du paludisme grave

    ConclusionDeclaration d'intertsReferences

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