Paludisme grave: de la physiopathologie aux nouveauts thrapeutiques

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    27-Jan-2017

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  • JOURNEES CLAUDE-BERNARD

    Paludisme grave : de la physiopathologie auxnouveauts thrapeutiquesSevere malaria: Physiopathology to new therapies

    N. Argy a,b, S. Houz a,b,*

    a Laboratoire de parasitologie, CNR du paludisme, hopital Bichat, APHP, 46, rue Henri-Huchard,75018 Paris, FrancebUMR 216, Mere et enfants face aux infections tropicales, faculte des sciences pharmaceutiqueset biologiques, universite Paris Descartes, 4, avenue de lObservatoire, 75006 Paris, France

    MOTS CLSAccs palustre grave ;Plasmodium falciparum ;Cytoadhrence ;PfEMP1 ;Combinaisonsthrapeutiques base dartmisinine ;Artsunate

    Rsum Lvolution clinique de laccs palustre Plasmodium falciparum peut tre fatale,caractrise par une dfaillance viscrale prdominance crbrale. Le principal lmentphysiopathologique est la cytoadhrence des hmaties parasites mdie par la protinePfEMP1. Lartmisinine et ses drivs sont actuellement les molcules de premire ligne pourle traitement de laccs palustre avec un avantage au traitement par lartsunate intraveineuxpar rapport la quinine dans laccs palustre grave. La surveillance des rsistances et larecherche de nouveaux traitements sont les enjeux de demain.# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

    KEYWORDSSevere malaria;Cerebral malaria;Cytoadherence;PfEMP1;ACT;Artesunate;P. falciparum

    Summary Plasmodium falciparum malaria could be fatal, characterized by organ failure withcerebral injury. The main pathophysiological feature is the cytoadherence of parasitizederythrocytes mediated by the PfEMP1 protein. Artemisinin and its derivatives are currentlythe first-line drugs for the malaria treatment with an advantage with intravenous artesunateversus quinine in severe malaria. Resistance survey and research for new antimalarial treatmentsare the challenges of tomorrow.# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

    Journal des Anti-infectieux (2014) 16, 1317

    Disponible en ligne sur

    ScienceDirectwww.sciencedirect.comLe paludisme est une infection parasitaire vectorielle essen-tiellement prsente dans les rgions tropicales et subtropi-cales dAmrique du Sud, dAfrique subsaharienne et dAsiedu Sud-Est. Vritable flau, lOMS estime que 3,3 milliards de* Auteur correspondant. Laboratoire de parasitologie, hpital Bichat, Adresse e-mail : sandrine.houze@bch.aphp.fr (S. Houz).

    2210-6545/$ see front matter # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droihttp://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2014.01.002personnes sont exposs au risque dinfection avec une inci-dence de 216 millions de cas daccs palustre associ 655 000 dcs par an [1,2]. Cinq espces de Plasmodiumsont pathognes pour lhomme (Plasmodium falciparum,APHP, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France.

    ts rservs.

    http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.antinf.2014.01.002&domain=pdfhttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.antinf.2014.01.002&domain=pdfhttp://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2014.01.002mailto:sandrine.houze@bch.aphp.frhttp://www.sciencedirect.com/science/journal/22106545http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2014.01.002

  • 14 N. Argy, S. HouzPlasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariaeet Plasmodium knowlesi) mais seule linfection P. falciparum est associe un risque lev de mortalitde 520 % selon les rgions.

    Laccs palustre P. falciparum se prsente dans lagrande majorit des cas par un tableau infectieux nonspcifique daspect pseudogrippal caractris par de lafivre, des frissons et des douleurs abdominales. Nan-moins, dans certaines populations avec des facteurs derisque associs (ge extrme, malnutrition, immunodpres-sion) ou considres comme non immunes vis--vis du para-site (enfants < 5 ans, femme enceinte et voyageurs),linfection par P. falciparum peut conduire un accspalustre grave dfini par un ensemble de critres cliniqueset/ou biologiques tels que latteinte neurologique, ltat dechoc, une dtresse respiratoire aigu, lhypoglycmie,lacidose mtabolique, lanmie svre (Hb < 5 g/dL),lhmoglobinurie, linsuffisance rnale (cratinine sri-que > 265 mmol/L), un saignement spontan ou la prsencedun hyperparasitisme [3]. Ces critres reprsentent lafois des facteurs pronostiques et durgences pour la prise encharge du patient.

    Dun point de vue physiopathologique, laccs graveserait associ un phnomne de squestration des globulesrouges parasits qui adhrent aux cellules endothliales delhte (cytoadhrence) ou aux globules rouges non parasits(rosetting) via des structures appeles knobs situes lasurface du globule rouge parasit [4]. Au cours du cycle intra-rythrocytaire, la prolifration et la maturation des formesparasitaires sont accompagnes par la production de pro-tines parasitaires (RESA, KAH-RP, MESA) qui interagissentavec des structures membranaires de lrythrocyte (actine,spectrine) pour former des protubrances la surface duglobule rouge appeles knobs [5,6]. Ces complexesprotiques parasitaires permettent aux stades matures deP. falciparum dchapper la clairance splnique parsquestration dans les capillaires et veinules post-capillairesde diffrents organes de lhte mais principalement auniveau crbral. Ce phnomne de squestration parasi-taire, li la cytoadhrence, a pour consquence lactiva-tion dune cascade de phnomnes biologiques lorigine dela pathogense de latteinte crbrale de laccs palustregrave. La cytoadhrence lendothlium ainsi que le rosett-ing rduisent la lumire des capillaires entranant une occlu-sion du flux sanguin tissulaire et une hypoperfusiondorganes. Lhypoxie tissulaire et la diminution de llimina-tion des produits mtaboliques qui en rsulte provoquent uneatteinte dorgane ainsi quune augmentation de la lactact-mie lorigine de ltat de choc et de lacidose mtabolique[2,7]. Lobstruction des capillaires et la production de toxi-nes parasitaires (glycophosphoinositol [GPI]) induisentgalement une raction inflammatoire locale lie au recru-tement et lactivation de polynuclaires neutrophiles,monocytes et plaquettes. La production par ces cellulesimmunitaires de mdiateurs pro-inflammatoires tels quele TNF-a, lIL-1 et lIL-6 participe la pathogense delaccs grave via laugmentation de lexpression de rcep-teurs endothliaux impliqus dans la squestration parasi-taire et par laltration du mtabolisme du monoxydedazote qui joue un rle dans lhomostasie de la barrirehmato-encphalique [2,7]. Enfin, lactivation des cellulesendothliales aprs cytoadhrence parasitaire est un autremcanisme physiopathologique de laccs grave. Lactiva-tion des plaquettes, la libration de facteurs tissulairesendothliales et la scrtion de granules de Weibel-Paladecontenant du facteur de von Willebrand et de langioten-sine-2 rsultent de lactivation de lendothlium et favori-sent un tat procoagulant et laltration de lhmostasequi menace lintgrit de la barrire endothliale [2].Par consquent, lobstruction du flux sanguin des capillairesissue de la squestration des formes matures parasitairesinduit une hypoxie tissulaire lorigine de latteinteviscrale lors dun accs palustre grave. La ractioninflammatoire locale engendre accompagne par unealtration de lhmostase amplifie latteinte dorganes enperturbant lhomostasie de la barrire hmato-encpha-lique qui se rompt suite lapoptose des cellules endoth-liales. Ce mcanisme physiopathologique de laccs graveest retrouv lors de latteinte crbrale par P. falciparum[2].

    P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1)semble jouer un rle cl dans le phnomne de cytoadh-rence parasitaire et constitue donc une cible thrapeutiquepotentielle dans le traitement de laccs grave [8]. Cetteprotine parasitaire de 300500 kDa, exprime dansles knobs la surface du globule rouge parasit, interagitavec des rcepteurs spcifiques des cellules de lhte lors dela squestration parasitaire. lheure actuelle, une dou-zaine de rcepteurs de lhte ont t identifis commeintervenant dans la squestration parasitaire : hparanesulfate (HS), rcepteur de complment 1 (CR1), antignedu groupe sanguin (ABO), chondroitine sulfate (CSA),PECAM/CD31, ICAM-1, CD36, thrombospondine (TSP),VCAM-1, E-slectine, immunoglobuline non immune (Ig) etle rcepteur la protine C (EPCR) [7,9]. Mme si lensemblede ces rcepteurs ont t dcrits dans laccs grave,P. falciparum ne possdent pas un phnotype dadhsionpour tous ces rcepteurs et, par consquent, ils nont pastous la mme importance en fonction de la prsentationclinique et biologique de laccs palustre. Alors que lesrcepteurs HS et CSA ont plus particulirement t dcritsdans le paludisme gestationnel, ABO, CR1 et Ig semblentimpliqus dans le phnomne de rosetting. CD36 est unrcepteur constitutif de lendothlium dont le rle estcontrovers [7]. ICAM-1 et plus rcemment EPCR sont actuel-lement, daprs les rsultats de rcentes tudes in vitro, lesrcepteurs potentiellement impliqus dans laccs grave etplus particulirement dans latteinte crbrale chez lenfantde moins de 5 ans en Afrique subsaharienne [7,9]. Lidentifi-cation du rcepteur impliqu dans la survenue dun accsgrave permettrait de dvelopper de nouvelles thrapeuti-ques contre la squestration parasitaire.

    Dans le gnome de P. falciparum, la protine PfEMP1 estcode par une soixantaine de gnes appartenant la familledes gnes var. Ce groupe de gnes, principalement situdans les rgions subtlomriques du chromosome, estcaractris par une frquence leve de recombinaisongnique lorigine dune grande diversification du rper-toire des gnes var. La consquence directe de ce polymor-phisme gnique est une grande variation antignique dePfEMP1 qui permet au parasite dchapper au systmeimmunitaire de lhte et davoir un grand nombre de phno-type dadhsion associ la squestration parasitaire [7].Cette variation antignique et phnotypique de PfEMP1 est

  • Paludisme grave : de la physiopathologie aux nouveauts thrapeutiques 15associe la composition variable du domaine dadhsionde la protine en N-terminal compos dune succession dedomaines protiques tels que les domaines duffy binding-like (DBL) et les rgions inter-domaine riche en cystine(CIDR). De par leur localisation gnomique, leur sens detranscription et leur nombre, les gnes var ont t classs endiffrents groupes : A, B, C, B/A, B/C, var1, var2csa, var3 etvar4 [10]. Des tudes de terrain en zone dendmie et destudes in vitro ont mis en vidence limplication des gnesvar du groupe A, B et B/A dans le neuropaludisme en zonedendmie [1113]. Dans diffrents gnomes de souches deP. falciparum, des tudes dalignement de 399 squencesprotiques de PfEMP1 des diffrents groupes citsprcdemment ont mis en vidence 23 domaines protiquesconserves appels domaine cassette (DC) [14] dont cer-tains comme DC8, DC13, DC4 et DC5 sont devenus descandidats potentiels pour llaboration dun vaccin[9,1520].

    Le paludisme P. falciparum est une urgence mdicaledont la prise en charge doit tre la plus rapide possible. Deuxmolcules sont disponibles actuellement en France en pre-mire ligne pour le traitement de laccs grave : la quinine etlartsunate, driv de lartmisinine. Lartmisinine futisole pour la premire fois au dbut des annes 1970 partir du qinghaosu de la pharmacope chinoise. Par la suite,des drivs de lartmisinine tel que lartmether, lartsu-nate et la dihydroartmisinine, aux proprits pharmacolo-giques plus puissantes, furent dvelopps. Ces drivs, dontla structure chimique est compose dun pharmacophoresuperoxyde avec un pont peroxyde, sont activs en prsencedhme ferrique ou dion ferrique libre librs aprs diges-tion de lhmoglobine et forment un radical hautementractif qui tue les formes parasitaires en endommageantles lipides de la paroi et de la membrane de la vacuoledigestive, en inactivant les protines parasitaires, enalkylant les molcules dhme et en interfrant avec lacristallisation de lhme [21]. Lensemble de ces ciblesthrapeutiques permet aux drivs de lartmisinine,contrairement la quinine, davoir un large spectre dactionsur les formes parasitaires intra-rythrocytaires allant dustade ring au stade schizonte jeune. Cette large activitpharmacologique notamment sur les formes jeunes circu-lantes permet dobtenir un effet parasiticide rapide entra-nant une forte rduction de la parasitmie et limitant ainsi lasquestration parasitaire des formes matures [21,22]. Cettediminution de la squestration parasitaire est galementfavorise par le phnomne de pitting ou ppinage qui facilite llimination des formes parasitaires mortes parla rate [23]. Afin de confirmer la supriorit de lartsunatesur la quinine dans le traitement des formes graves P. falciparum, 2 tudes ont t menes en 2005 et 2010 res-pectivement en Asie du Sud-Est et en Afrique pour comparerlefficacit de ces 2 traitements notamment sur la rductionde la mortalit [24,25]. Ltude SEAQUAMAT ralise en Asiedu Sud-Est rvle une mortalit de 15 % dans le bras artsu-nate contre 22 % dans le bras quinine [24]. Par la suite,ltude AQUAMAT ralise en Afrique confirmera les rsul-tats prcdents avec une mortalit de 8,5 % dans le brasartsunate contre 10,9 % de mortalit pour le bras quinine[25]. La supriorit du traitement par artsunate sur letraitement par la quinine pour la prise en charge des accspalustres P. falciparum est confirme par Sinclair et al., en2012 dans le cadre dune revue Cochrane qui met envidence lavantage de lutilisation du traitement par art-sunate avec une rduction de la mortalit et la diminutiondes pisodes dhypoglycmie au cours du traitement [26].Nanmoins, la proportion de squelles neurologiques aprstraitement est plus leve dans le groupe artsunate quedans le groupe quinine ce qui pourrait sexpliquer par le faitque le traitement par artsunate permet de traiter effica-cement des patients avec une atteinte neurologique avancecontrairement la quinine. Dans le cadre du paludismedimportation, de nombreuses tudes cliniques ont tmenes en Europe afin dvaluer lavantage du traitementpar artsunate pour les accs graves. Ces tudes montrentune mortalit de 5,4 % et lapparition deffets secondairestels que lhmolyse dont limputabilit du traitement na paspu tre prouve. Lartsunate intraveineux (IV) est en Francele traitement de premire intention du paludisme grave P. falciparum chez ladulte et chez lenfant (< 15 ans),recommand par le Haut Conseil de la sant publique[27]. Disponible dans le cadre dune autorisation temporairedutilisation (ATU), lartsunate IV ou Malacef1 est admi-nistr, chez ladulte comme chez lenfant, la posologie de2,4 mg/kg H0, H12 et H24 puis toutes les 24 heures. Dans lamesure du possible, un relais par voie orale doit tre effectuaprs 3 doses minimum avec un traitement par une combi-naison thrapeutique base dartmisinine (CTA) ou paratovaquoneproguanil (Malarone1) en cas de contre-indi-cation au traitement par CTA. Dans le cas o le relais parvoie orale nest pas possible, le traitement par artsunateIV peut tre continu mais ne doit pas dpasser 9 doses soit7 jours de traitement conscutifs. Le traitement par art-sunate IV ncessite une surveillance particulire pouridentifier rapidement lapparition deffets secondairesdont le plus frquent est lanmie hmolytique. La sur-veillance au cours du traitement associe une surveillanceclinique du patient et une surveillance parasitologique j3, j7 et j28, et une surveillance biologique de lhmolyse j3, j7, j14, j21 et j28. Hormis lutilisation de lartsunateen IV pour le traitement de laccs palustre grave P. falciparum, dautres drivs de lartmisinine sontutiliss en relais du traitement par artsunate ou en pre-mire intention dans les accs palustres simples. Cesdrivs (artmether, dihydroartmisinine) de demi-viecourte sont utiliss en bithrapie avec des molcules anti-paludiques longue demi-vie (amodiaquine, mfloquine,lumfantrine, pipraquine). Cette association, dsignesous le terme gnrique de CTA, permet de maintenirune efficacit thrapeutique tout en limitant lmergencede rsistance [21].

    Cependant, des diminutions de sensibilit ces drivscaractrises par une augmentation du temps de clairanceparasitaire ont t dcrites notamment dans les rgionsOuest du Cambodge [21,28,29]. Ce retard de clairance para-sitaire peut tre lorigine dune recrudescence de linfec-tion plasmodiale.

    Ces drivs de lartmisinine trs efficaces sont dsor-mais largement utiliss en zone dendmie et dans le cadredu paludisme dimportation ; ils reprsentent actuellementla dernire ligne de traitement vis--vis des souches plasmo-diales rsistantes aux autres antipaludiques. Mais leur avenirest fragile, ce qui relance lintrt de chercher de nouvellessubstances et cibles thrapeutiques. Ainsi des analogues de

  • 16 N. Argy, S. Houzsynthse des drivs de lartmisinine ont t dveloppset certaines molcules sembleraient prometteuses commela molcule candidate OZ439 qui est en essai de phase 2.Dautres cibles thrapeutiques sont galement en coursdvaluation comme certaines protines kinases plasmo-diales ou certaines protines de mrozotes impliquesdans linvasion du globule rouge. Enfin, des molculescandidates inhibitrices de la cytoadhrence parasitairesaux rcepteurs CD36 sont aussi en cours dvaluationcomme le lvamisole [21]. Le vaccin antiplasmodial estgalement envisag pour limiter la survenue dun accsgrave et semblerait prometteur notamment dans le cadredu paludisme gestationnel o un antigne plasmodial a tclairement identifi (var2csa). De nombreuses recherchessont en cours pour identifier une protine cible impliquedans laccs grave chez lenfant en zone dendmie (DC8,DC13, DC4 ou DC5). Le dveloppement de thrapeutiqueadjuvante aux traitements parasiticides est un nouvel axede recherche pour essayer de diminuer la mortalit asso-cie laccs grave. Les cibles de ces nouvelles thrapeu-tiques sont nombreuses et interviennent principalementdans le mtabolisme de la coagulation (protine C activ,activateur de la protase ADAMTS 13) ou dans lhomos-tasie de la barrire endothliale (inhibiteur de langioten-sine-2, rythropotine, monoxyde dazote). Ces nouvellesstratgies sont actuellement en cours dvaluation enzones dendmie [2]. Lidentification de facteurs gnti-ques dhte favorisant la survenue dun accs grave estgalement en cours pour optimiser la prise en charge despatients.

    Laccs palustre grave P. falciparum reprsente encoreune cause importante de mortalit en zone intertropicalenotamment chez les enfants de moins de 5 ans. Mme si desmoyens thrapeutiques efficaces comme les drivs delartmisinine ont t dvelopps et mis en place, la menacede lmergence et de la propagation de rsistance cestraitements plane toujours et incite maintenir leffort pourdvelopper de nouvelles stratgies thrapeutiques vis--visde cette infection.

    Dclaration dintrts

    Les auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts enrelation avec cet article.

    Rfrences

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