Neurobiologische Grundlagen bipolarer affektiver Erkrankungen

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  • Der Nervenarzt 7 2003 | 607

    Nervenarzt 2003 74:607625DOI 10.1007/s00115-003-1556-8Online publiziert: 25. Juni 2003 Springer-Verlag 2003

    Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung

    B. Baumann1 C. Normann2 H. Bielau11 Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie und Psychosomatische Medizin,Otto-von-Guericke-Universitt Magdeburg2 Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie, Albert-Ludwigs-Universitt Freiburg

    Neurobiologische Grundlagen bipolarer affektiver Erkrankungen

    ZusammenfassungDie Neurobiologie bipolarer affektiver Erkrankungen lsst sich in einem Modell mitstrukturellen und funktionellen Komponenten beschreiben, das ergnzt wird durchdie Bedeutung von Stressoren, Coping-Mechanismen und dispositionellen Faktoren.Es liegen mehr neurobiologische Daten zur depressiven Symptomatik vor als zur Ma-nie,zu Mischbildern oder zum raschen zyklischen Wechsel der beiden klinischen Pole.Strukturelle und funktionelle chronobiologische Aufflligkeiten scheinen eine zentra-le Rolle in der Pathophysiologie der Erkrankungen zu spielen.Hirntopographisch sindlimbisch-striatal-pallidal-thalamokortikale Verknpfungen von essenzieller Bedeu-tung.Die gesamte Kaskade der neuralen Signalvermittlung von Neurotransmittern undNeuromodulatoren ber rezeptorgekoppelte intrazellulre Signaltransduktion bis hinzu nuklerer Genexpression zeigt Aufflligkeiten bei bipolaren affektiven Strungen,wo-bei nosologisch bergreifende Faktoren wie Suizidalitt Einfluss nehmen. ReplizierteDaten zu richtungsweisenden neurobiologischen Differenzen bipolarer zu unipolar de-pressiven Strungen stehen bisher jedoch aus.

    SchlsselwrterBipolar affektive Strungen Neurobiologie Stress Signaltransduktion Genexpression Neuroplastizitt Switch-Modelle

    Neurobiological principles of bipolar affective disorders

    SummaryThe neurobiology of bipolar affective illness can be described in a model with structu-ral and functional components,which also addresses the role of stressors,coping mech-anisms, and psychophysical disposition. More data exist on depressive than on manicpatients or on patients switching from one clinical pole to the other. Structural andfunctional chronobiological alterations appear to play a major role in the pathophysio-logy of bipolar illness.From an anatomical view,neurobiological abnormalities are pri-marily confined to limbic-striatal-pallidal-thalamocortical circuits.The whole cascadeof neural signaling is changed starting from neurotransmitters and neuromodulatorsto receptor-mediated intracellular signal transduction targeting nuclear gene expres-sion. Transnosological factors such as suicidal tendency appear to essentially modulatethose changes.Replicated data on decisive neurobiological differences between bipolarand unipolar affective disorders are currently not yet available.

    KeywordsBipolar affective disorder Neurobiology Stress Intracellular signaling Gene expression Neuroplasticity Switch models

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  • Neurobiologisches Wissen spielt eine wesentliche Rolle in den modernen Vorstellun-gen zur Pathogenese psychischer Strungen.Nicht zuletzt gilt dies auch fr die affekti-ven Strungen, ohne dass dies die Bedeutung psychischer Vorgnge fr diese Erkran-kungsgruppe schmlert.

    Die neurobiologische Forschung zu affektiven Strungen wurde stark beeinflusstdurch die Identifizierung der neuronalen Effekte von Antidepressiva,spter auch durchdie Wirkmechanismen der als Stimmungsstabilisierer eingesetzten Antikonvulsivaund Lithium.Aus diesem Forschungszweig entwickelten sich z. B. die Monamintheo-rien, spter Hypothesen zur Bedeutung von intrazellulren Signalbotenstoffen undschlielich Vorstellungen zur Rolle der Neuroplastizitt in der Entstehung von affekti-ven Strungen.

    Im Folgenden sollen sowohl Grundstze und gesicherte Fakten wie auch aktuelleHypothesen zur Neurobiologie bipolarer affektiver Strungen dargestellt werden. So-fern mglich,werden die Daten,die Untersuchungen zur Depression entstammen,kon-trastiert mit Resultaten, die begrenzt fr bipolare affektive Strungen oder fr unipo-lare Depression ermittelt wurden. Die neurobiologischen Daten werden eingebundenin ein Modell der Pathogenese, das sich einerseits an Diathese-Stressmodellen orien-tiert, andererseits auch eine Verbindung struktureller und funktioneller Vorstellungenvornimmt.

    Strukturell-funktionelles Modell der Depression

    Affektive Strungen wurden lange als Strungsbilder gesehen,die in neurobiologischerHinsicht weitgehend auf eine funktionelle Dysregulation zurckzufhren sind. Weg-weisend fr diese Denkrichtung waren die Neurotransmitterhypothesen, die, abgelei-tet aus Effekten von Antidepressiva, postulierten, dass der wesentliche pathobiologi-sche Mechanismus bei der Depression in einem phasisch auftretenden Defizit oder ei-ner intermittierenden Regulationsstrung auf synaptischer Ebene besteht.

    Strukturelle neuromorphologische Vernderungen wurden lange Zeit nicht in Erw-gung gezogen. Dies mag in dem meist episodischen Verlauf affektiver Strungen be-grndet gewesen sein. Es erschien kaum vorstellbar, dass eine interkurrent auftreten-de klinische Phnomenologie auch mit stndig vorhandenen biologischen Merkma-len verbunden sein knnte. Die Befunde bildgebender Verfahren, die eine strukturellePathologie bei affektiven Erkrankungen aufdeckten, fhrten zusammen mit der Fest-

    Die neurobiologische Forschung zu affek-tiven Strungen wurde stark beeinflusstdurch die Identifizierung der neuronalenEffekte von Antidepressiva

    Antikonvulsiva Lithium

    Diathese-Stressmodelle

    Funktionelle Dysregulation Neurotransmitterhypothesen

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    Abb. 1 Strukturell-funktionelles Modell der Pathogenese affektiver Strungen (s. Text)

  • Weiterbildung Zertifizierte Fortbildung

    stellung auch interepisodisch feststellbarer klinischer einschlielich neuropsychologi-scher Aufflligkeiten bei affektiven Strungen dazu,dass strukturelle Alterationen in Vor-stellungen zur Pathogenese einbezogen wurden.Das vorliegende Modell versucht einenBrckenschlag zwischen strukturellen und funktionellen Vernderungen und ermg-licht Einsicht in den Zusammenhang zwischen beiden neurobiologischen Ebenen( Abb. 1). Es fokussiert auf die Pathogenese depressiver Strungen, da die Datenlagezur Neurobiologie der Manie wesentlich lckenhafter ist.

    Disposition

    Genetische Faktoren

    Zwillings-, Adoptions- und Familienstudien belegen, dass genetische Faktoren einenwesentlichen Teil der Disposition eines Individuums zur Ausprgung einer affektivenStrung darstellen.Viel versprechend insbesondere in Bezug auf mgliche therapeuti-sche Optionen sind Untersuchungen mit den modernen Methoden der Molekulargene-tik. Kopplungsstudien erbrachten replizierte Befunde zu aussichtsreichen Kandida-tenregionen auf den Chromosomen 3, 4, 10, 12, 13, 18 und 22 (zur bersicht s. [33]). Be-merkenswert ist, dass einige dieser Regionen eine Kopplung sowohl mit bipolaren alsauch schizophrenen Erkrankungen aufweisen, was fr eine gemeinsame Schnittmen-ge genetischer Faktoren spricht,die bei einer Subgruppe psychotischer Strungen wirk-sam werden.

    Assoziationsstudien zu pathophysiologisch relevanten Kandidatengenen zeigten Be-funde zum Serotonin-Transporter-Gen und zur Catechol-O-Methyl-Transferase,die al-lerdings nur fr eine geringe Krankheitswirksamkeit sprechen.Interessanterweise konn-ten replizierbare Ergebnisse fr die Catechol-O-Methyl-Transferase insbesondere bei derSubgruppe bipolarer Strungen mit rapid cycling dargestellt werden.

    Die Detektion von chromosomalen Kandidatenregionen bereitet die Identifizierungvon krankheitsrelevanten Genen in diesen Regionen vor.Dies wird mit neuen moleku-largenetischen Methoden wie den Kopplungsungleichgewichtsuntersuchungen bezg-lich sog. single nucleotides polymorphisms (SNPs) insbesondere nach der Kom-plettierung der Sequenzierung des menschlichen Genoms mglich werden.

    In Postmortemstudien wird der Einsatz von Microarray-Technologien die Erstel-lung von Genexpressionsprofilen ber die Untersuchung von mRNA-Konzentrationeneiner Vielzahl von Genen vorantreiben, wobei die Zahl potenziell strungsrelevanterGene in den genannten Kandidatenregionen auf etwa 200 zu schtzen ist [7].Methodenzur Untersuchung der Funktionalitt putativer Krankheitsgene in transgenen Tiermo-dellen werden dann zu pathophysiologischen Krankheitsmodellen beitragen.

    ber Assoziationen zwischen klinischer Symptomatik und Genetik hinaus gibt es auchHinweise auf eine partiell genetische Determination neurobiologischer Systeme, diefr affektive Strungen relevant sind, wie z. B. der Konzentrationen biogener Amineoder intrazellulrer second-messenger.

    Frhe Umwelteinflsse

    Neben genetischen Faktoren spielen frhe Umwelteinflsse eine Rolle bei der Ent-stehung affektiver Strungen. Tierexperimentell konnte nachgewiesen werden, dassin der frhen Entwicklung soziale Deprivation zu spteren Verhaltensaufflligkeitenmit insbesondere sozialen Funktionsstrungen und erhhter Stressvulnerabilittfhrt, die der Symptomatik affektiver Erkrankungen hneln.Auch fr das Verhaltendes Muttertieres konnte ein Einfluss auf die Stressempfindlichkeit des Jungtieresnachgewiesen werden, der sogar auf kommende Generationen fortwirkt [11]. Erstelongitudinale Untersuchungen beim Menschen zeigen, dass auch antenatal in be-stimmten Schwangerschaftsstadien auftretende Stressoren im Sinne von ngstlicherSymptomatik der Mutter zu spteren emotionalen Strungen beim Kinde fhrenknnen [27].

    Zwillings-, Adoptions- und Familienstudienbelegen, dass genetische Faktoren einenwesentlichen Teil der Disposition eines Individuums zur Ausprgung einer affektivenStrung darstellen

    Kopplungsstudien

    Aussichtsreiche Kandidatenregionen aufden Chromosomen 3, 4, 10, 12, 13, 18 und 22

    Die Detektion von chromosomalen Kandidatenregionen bereitet die Identi-fizierung von krankheitsrelevanten Genen in diesen Regionen vor

    Microarray-Technologien

    Auch Konzentrationen biogener Amine und intrazellulrer second-messenger zeigen eine genetische Determination

    Neben genetischen Faktoren spielen frheUmwelteinflsse eine Rolle bei der Entste-hung affektiver Strungen

    Soziale Deprivation Stressvulnerabilitt

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  • Darber hinaus spielen Umweltfaktoren auch bei der Hirnentwicklung eine Rol-le. So werden monaminerge Systeme durch frhe soziale Erfahrungen wie der Tren-nung von einer wichtigen Bezugsperson geprgt.Auch sind pr- und perinatale Ent-wicklungsstrungen serotonerger Systeme denkbar, wie Daten zur Zytoarchitekturdes dorsalen Raphekerns bei bi- und unipolaren affektiven Strungen nahe legen.Auch diese Entwicklungsstrungen knnen durch Umweltfaktoren mitbedingt sein,die auf eine prdisponierte Mutter einwirken. Da Serotonin eine regulatorischeFunktion nicht nur auf das System serotonerger Neurone selbst, sondern auch inder Hirnentwicklung im Allgemeinen hat [37], wrde eine Minderanlage von Ra-phekernen zu trophischen Defiziten in serotonergen Projektionsarealen und da-mit zu Auswirkungen auf die adulte Hirnstruktur und letztlich auch auf psychischeFunktionen fhren.Auf hirnstrukturelle Strungen bei affektiven, insbesondere bi-polaren Strungen wird weiter unten eingegangen.An dieser Stelle sei bereits ange-merkt, dass depressive Patienten mit gestrter frher Sozialisation hirnstrukturellauffllig verengte Liquorrume in bestimmten Arealen des prfrontalen Kortex zei-gen, was auf eine bisher ungeklrte selektive Hypertrophie dieser Hirnregionen hin-weist.

    All diese Faktoren tragen zur strukturellen und funktionellen Determination an derStressverarbeitung beteiligter Systeme und damit zu einer mglichen Disposition frdie Entwicklung affektiver Strungen bei. Bemerkenswert ist, dass auch zwischen die-sen Faktoren Wechselwirkungen anzunehmen sind, so z. B. zwischen Genen unterein-ander (Epistasis) oder zwischen Genen und Umweltfaktoren.

    Stressinduzierte neurale Modulation

    Stress

    Primre affektive Strungen sind in der Regel episodisch verlaufende Erkrankungen.Die Life-event-Forschung hat zeigen knnen, dass bei bipolaren affektiven Strun-gen wie auch sog. endogenen unipolaren Depressionen zeitnahe Stressoren (Objekt-verlust, Demtigung / Selbstwertverlust) gehuft auftreten und als Auslser insbeson-dere der ersten Krankheitsepisoden neben anderen psychosozialen Faktoren eine Rol-le spielen [10, 24, 12].

    In der modernen Stressforschung wird Stress als Situation definiert, die eintritt,wenn Soll-Wert und Ist-Wert eines Individuums differieren und das Individuum nichtvoraussehen kann,ob seine Bemhungen (Coping) um Wiederangleichung von Soll- undIst-Wert im Sinne der Wiederherstellung einer Homostase erfolgreich sein werden.In der Regel geht eine solche Situation mit einer Aktivierung der Hypothalamus-Hypo-physen-Nebennierenrinden- (HHN-)Achse einher.

    Tiermodelle zur Depression gehen berwiegend von der Wirkung unkontrollierba-rer Stressoren aus, die bei verschiedenen Spezies zu depressionsanalogen Phnome-nen mit Minderung spontaner Motorik, exploratorischer Aktivitt, kompetitiven Ver-haltens,Ansprache auf Belohnung sowie mit Schlafstrungen und testpsychologischenBeeintrchtigungen wie einer schlechteren Wahl- und Diskriminierungsfhigkeit fh-ren. Diese Symptome finden weitgehende Analogien in den Erscheinungsweisen hu-maner Depression.

    Wenn Stressoren affektive Episoden auslsen,so ist anzunehmen,dass bei Individu-en, die zu affektiven Strungen neigen, die Fhigkeit zu einer positiven Bewltigungbzw. zu einem erfolgreichen Coping bzgl. des Stressors vermindert ist. Die kognitiv-behaviorale Literatur belegt einhellig die Bede...

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