Nebenwirkungen onkologischer Systemtherapien in der Dermatologie

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    27-Sep-2016

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  • DOI: 10.1111/j.1610-0387.2012.07942.x Review 475

    The Authors Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1007 JDDG | 72012 (Band 10)

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    Schlsselwrter Nebenwirkungen BRAF-Inhibitor MEK-Inhibitor zielgerichtete Therapie Ipilimumab Chemotherapie

    Keywords side effects BRAF inhibitor MEK inhibitor targeted therapy ipilimumab chemotherapy

    ZusammenfassungDurch die Entdeckung von spezifischen Genmutationen, sogenannten Driver-Mutationen, in den verschiedenen Tumorentitten rckt eine personalisierteMedizin immer mehr in den Mittelpunkt der Behandlung von Tumorerkrankun-gen. Durch die einfache orale Applikation und das gut vertrgliche Nebenwir-kungsprofil schreitet die Implementierung dieser zielgerichteten Substanzenin den klinischen und ambulanten Arbeitsalltag stetig fort. Die Zulassung desselektiven BRAF-Inhibitors Vemurafenib (Zelboraf) als First-Line-Therapie desmetastasierten Melanoms in Europa im Februar 2012 und der zunehmendeEinsatz von MEK-Inhibitoren im Rahmen von klinischen Prfungen konfrontie-ren den Dermatologen und Onkologen mit einer Reihe von neuen Nebenwir-kungen. Kenntnis und Management dieser Nebenwirkungen werden zuknftigfr die optimale Betreuung der Patienten von entscheidender Bedeutung sein.Der Artikel soll eine bersicht ber die wichtigsten Nebenwirkungen aktuelleingesetzter dermatoonkologischer Therapeutika geben.

    SummaryThe discovery of specific gene mutations, termed driver mutations, in differenttumors has brought personalized medicine into the focus of cancer treatment.Targeted treatment agents generally are administered orally and have a toler-able adverse event profile; they have become widely used in both inpatientand outpatient settings. The approval of the selective BRAF inhibitor vemu-rafenib (Zelboraf) as first-line therapy of metastatic melanoma in Europe inFebruary 2012 as well as the increasing use of MEK inhibitors within clinical tri-als confronts dermatologists and oncologists with a new spectrum of sideeffects. Knowledge of these possible adverse events and their managementwill be crucial for optimized patient care. This article offers an overview of themost important adverse events of currently employed dermato-oncologictherapeutic agents.

    Nebenwirkungen onkologischer Systemtherapien in der Dermatologie

    Side effects of systemic oncological therapies in dermatology

    Lisa Zimmer, Julia Vaubel, Elisabeth Livingstone, Dirk SchadendorfKlinik fr Dermatologie, Hauttumorzentrum, Universittsklinikum Essen

    JDDG; 2012 10:475487 Eingereicht: 25.11.2011 | Angenommen: 23.3.2012

    EinleitungIm Zeitalter der personalisierten Medizinin der Onkologie kommen zunehmendzielgerichtete Therapeutika, sogenanntetargeted therapies, zum Einsatz, diesich durch eine hohe Spezifitt fr einemolekulare Zielstruktur auszeichnen. Sie

    entfalten ihre Wirkung durch Unterbin-dung oder deutliche Verminderung einesmolekularen Signalweges, der fr die Tumorerkrankung von essenzieller Be-deutung ist. Durch ihre zielgerichteteAngriffsweise weisen diese im Vergleichzu konventionellen Chemotherapeutika

    den Vorteil eines optimalen therapeuti-schen Erfolges bei deutlich weniger toxischer Nebenwirkungen auf gesundeZellen auf (Tabelle 1). Allerdings ist dasAuftreten von spezifischen kutanen Nebenwirkungen sehr hufig, so dasssich fr den Dermatologen ein neues

  • Spektrum an Nebenwirkungen und neue therapeutische Herausforderungenergeben.Durch die Zulassung des immunmodu-lierenden CTLA-4-Antikrpers Ipilimu-mab (Yervoy) als Zweitlinientherapiedes metastasierten Melanoms in 2011 inEuropa ist der Dermatologe wie auch derInternist mit einem ganz neuen Spek-trum an teils schwerwiegenden autoim-munbedingten Nebenwirkungen kon-frontiert. Kenntnis und Managementdieser Nebenwirkungen sind unabding-bar, um die Behandlung der Patientennicht zu gefhrden. Die klassische Chemotherapie nimmt inder Behandlung von Tumorerkrankun-gen nach wie vor einen wichtigen Stel-lenwert ein, da nur ein Teil der Patienteneine therapeutisch beeinflussbare Muta-tion aufweist und nur ein kleiner Teilvon einer Immuntherapie profitiert.Im Folgenden soll auf die Nebenwirkun-gen der neuen zielgerichteten und im-munmodulierenden Therapeutika sowieauf die kutanen Nebenwirkungen der inder Dermatoonkologie eingesetzten kon-ventionellen Therapeutika und derenManagement eingegangen werden.

    Kinase-Inhibitoren des Mitogen-aktivierten-Protein-Kinase (MAPK)-SignalwegesDie Bindung von Liganden an mem-brangebundene Rezeptortyrosinkinasenfhrt zur Aktivierung verschiedenernachgeschalteter Signaltransduktions-wege wie des MAPK-Signalweges unddes Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3K/AKT)-Signalweges, wodurch es zu gesteigertem Zellwachstum und zurApoptoseresistenz kommt. Neben endo-genen Rezeptor-Liganden-Interaktionen

    kann der MAPK-Signalweg auch durchRAS (rat sarcoma)- oder BRAF (v-rafmurine sarcoma viral oncogene homologB1)-Mutationen aktiviert werden, diebei verschiedenen Tumoren identifiziertwurden [6, 7]. Man unterscheidet bei denBRAF-Inhibitoren selektive Klasse-I-RAF(rat fibrosarcoma)-Inhibitoren wie Vemu-rafenib und Dabrafenib und nichtselek-tive Klasse-II-RAF-Inhibitoren wie z. B.Sorafenib, die mit verschiedenen Neben-wirkungen einhergehen [6]. Im Folgen-den soll nur auf die neuen Klasse-I-RAF-Inhibitoren nher eingegangen werden.

    BRAF-InhibitorenKlasse-I-RAF-Inhibitoren (selektive BRAF-Inhibitoren)Hierzu zhlen die selektiven oralen BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib (Zelboraf)

    und Dabrafenib (GSK2118436) [6]. Vemurafenib wurde aufgrund der Ergeb-nisse einer Phase-III-Studie [1] im August 2011 durch die Food and DrugAdministration (FDA) in den USA undim Februar 2012 durch die EuropeanMedicines Agency (EMA) in Europa zugelassen. Bei Vemurafenib stehen ne-ben allgemeinen Nebenwirkungen wie Arthralgien [8], Fatigue, belkeit undDiarrhoe vor allem kutane Nebenwir-kungen im Vordergrund (Tabelle 2). Arthralgien sind unter der Behandlungmit selektiven BRAF-Inhibitoren hufig.Leider werden viele nichtsteroidalen Antirheumatika ber das Cytochrom-(CYP)-P450-Isoenzym 2C9 metaboli-siert. Dadurch kann die Bioverfgbarkeitselektiver BRAF-Inhibitoren stark beein-flusst werden. Ein mglicher Ausweg

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    Tabelle 1: Aktuelle Studienlage von Vemurafenib, Ipilimumab und DTIC [15].

    1Vertrglichkeit nach Dosismodifikation; 2Vertrglichkeit ab Grad 3 autoimmunbedingter Nebenwirkungen; 3bezogen auf PFS;4bezogen auf Induktion mit 4 Zyklen; 5bezogen auf 3 Zyklen.

    SubstanzAnsprechrate (best overallresponse rate)

    Medianes berleben [in Monaten]

    Progressions-freiesberleben (PFS)[in Monaten]

    Vertrglichkeit nachDosismodifikationbzw. ab Grad 3

    Kosten inEuro (ca.)

    Vemurafenib48 % (BRIM 3) [1]53 % (BRIM 2) [2]

    13,8 (BRIM 3) [1]15,9 (BRIM 2) [2]

    6,8 (BRIM 2) [2] 38 %1 (BRIM 3) [1]

    64 %1 (BRIM 2) [2]54 4003

    Ipilimumab (3 mg/kg/KG) [3]

    10,9 % 10,1 2,86 15 %2 104 0004

    DTIC (1 000 mg/m2 KOF)

    512 % [4, 5] 6,4 [5]9,1 [4] 1,6 (BRIM 3) [1] 16 %1 (BRIM 3) [1] 1 1005

    Tabelle 2: Hufigste Nebenwirkungen (Grad 2, 3 nach CTCAE 4.0) von Vemurafenib in der BRIM3-Studie [1].

    Nebenwirkungen Hufigkeit in %

    Dermatologische Nebenwirkungen

    Rash Photosensitivitt Plattenepithelkarzinome Keratoakanthome Alopezie Pruritus Hyperkeratose

    Grad 2: 10 %, Grad 3: 8 %Grad 2/3: 12 %Grad 3: 12 %Grad 2: 2 %, Grad 3: 6 %Grad 2: 8 %Grad 2: 6 %, Grad 3: 1 %Grad 2: 5 %, Grad 3: 1 %

    Gastrointestinale Nebenwirkungen

    belkeit Erbrechen Diarrhoe

    Grad 2: 7 %, Grad 3: 1 %Grad 2: 3 %, Grad 3: 1 %Grad 2: 5 %, Grad 3: < 1 %

    Sonstiges

    Arthralgie Fatigue

    Grad 2: 18 %, Grad 3: 3 %Grad 2: 11 %, Grad 3: 2 %

  • stellt das nur zum Teil ber CYP3A4 me-tabolisierte Etoricoxib dar, welches nachunseren Erfahrungen in der Dosierungvon 30 mg ausreichend wirkt und gutvertrglich ist [8]. Bei ausgeprgten Arthralgien, die vornehmlich die Finger-,Hand-, Ellenbogen-, Knie- und Knchel-gelenke betreffen, ist eine Dosisreduktionoder Therapiepause notwendig.Typische kutane Nebenwirkungen sindfollikulr-hyperkeratotische Exantheme(Rash) im Bereich der vorderen und hin-teren Schweirinne sowie der unterenExtremitt (Abbildung 1a), hyperkerato-tische verruziforme Lsionen (Abbil-dung 1b), Plattenepithelkarzinome (Abbildung 1c) oder Keratoakanthomesowie UVA-induzierte phototoxische Re-aktionen [9] (Abbildung 2a). Weiterhinknnen hyperkeratotische Mamillenauf-lagerungen (Abbildung 2b), Keratosis pilaris im Bereich der typischen Lokali-sationen wie Streck- oder Auenseitender oberen und unteren Extremitten(Abbildung 2c), Morbus Grover, palmo-plantare Erythrodyssthesie, Alopezie,Vernderungen der Haarstruktur sowiezystische/milienartige Vernderungeninsbesondere im Gesichtsbereich auftreten[10, 11]. Fr das Management der spezi-fischen Hautreaktionen stehen verschie-dene Behandlungsoptionen zur Verf-gung (Tabelle 3).Hauttumoren wie Plattenepithelkarzi-nome und Keratoakanthome entstehenunter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibi-toren bei 1526 % der behandelten Patienten innerhalb von 236 Wochennach Therapiebeginn besonders auf son-nenexponierter Haut [1, 2, 1013]. Es handelt sich um gut differenziertePlattenepithelkarzinome, die auer einer

    kompletten Exzision keiner weiterenTherapie bedrfen. In keiner der durchgefhrten Studien musste bisheraufgrund der Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome die Therapie mitKlasse-I-RAF-Inhibitoren unterbrochenwerden. Die Pathogenese ist noch nicht

    vollstndig geklrt, doch zeigen sich inmolekulargenetischen Untersuchungender unter Therapie entstandenen Platten -epithelkarzinome zunehmend RAS- Mutationen, insbesondere HRAS (Harveyrat sarcoma)-Mutationen [12, 13]. Soliegt die Vermutung nahe, dass es zu

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    Abbildung 1: Kutane Nebenwirkungen unter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibitoren: (a) Exanthem mit follikulr gebundenen Papeln; (b) verruziforme,hyperkeratotische Lsion; (c) Plattenepithelkarzinom, Tumordicke 4,0 mm, 24 Wochen nach Therapiebeginn.

    Abbildung 2: Kutane Nebenwirkungen unter Therapie mit Klasse-I-RAF-Inhibitoren: (a) phototoxi-sche Reaktion im Bereich der Hnde nach Sonnenexposition; (b) hyperkeratotische Mamillenauflage-rungen 9 und 15 Wochen nach Therapiebeginn; (c) Keratosis pilaris im Bereich der Oberschenkel.

  • einer paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalweges ber aktivierende RAS-Mutationen analog der paradoxen Aktivierung von BRAF-Wildtyp-Zellenkommt [14, 15]. Durch die Inhibierung

    einer in der Signalkette unterhalb vonRAS-RAF gelegenen Kinase, z. B. durcheinen MEK (MAPK-Kinase)-Inhibitor,msste demnach die Entstehung vonPlattenepithelkarzinomen verhindert

    werden. Dieser Verdacht wird durch dieErgebnisse einer Phase-I/II-Kombinati-onsstudie mit dem oralen MEK1/2-In-hibitor Trametinib (GSK1120212) unddem oralen BRAF-Inhibitor Dabrafenib

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    Tabelle 3: Behandlungsoptionen kutaner Nebenwirkungen unter BRAF- und MEK-Inhibitor-Therapie [25, 26].

    BRAF-Inhibitor

    UVA-PhotosensitivittKeine Sonnenexposition; Aufklrung des Patienten, dass UVA auch Fensterglas durchdringt;Breitspektrum-Sonnenschutz mit LSF 50+; UV-protektive Kleidung; bei Dermatitis solaris:symptomatisch mit topischen Steroiden, ggf. NSAR

    Rash, follikulr-hyperkeratotischRckfettende Pflege mit 10 % Urea, topische Steroide (Klasse IIIII), bei Bedarf orale Anti-histaminika, ggf. Prednisolon 0,5 mg/kg oral

    Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome

    Aufklrung des Patienten ber Entstehung von Zweittumoren, regelmiges Hautscreening,Exzision

    Vernderungen von Nvi, Melanome

    Aufklrung des Patienten, Anleitung zur Selbstuntersuchung, regelmiges Hautscreening mitauflichtmikroskopischen Kontrollen, Exzision (ggf. mit entsprechendem Sicherheitsabstand)

    Verruziforme Hyperkeratosen Exzision bei V. a. Malignitt, teils selbstlimitierender Verlauf, Pflege mit 10 % Urea

    Palmoplantare Erythrodyssthesie(Synonyme: akrale Erytheme,Hand-Fu-Hautreaktion)

    Vermeidung von Druck/Reibung an Fen und Hnden; weiche, weite Schuhe mit Einlegesohlen; regelmiges Abtragen von Hyperkeratosen durch medizinische Fupflege;2040 % ureahaltige Externa, Salicylvaseline, gerbstoffhaltige Externa, topische Steroide(Klasse IIIIV); je nach Schweregrad: Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung

    Haarvernderungen (Alopezie oderVernderungen der Haarstruktur)

    Kein Handlungsbedarf, bei dringendem Therapiewunsch ggf. Versuch mit Trichosense

    oder Regaine

    Hyperkeratotische Mamillenaufla-gerungen

    Selbstlimitierender Verlauf; kein therapeutischer Handlungsbedarf; bei suspekten, nicht abheilenden Befunden, Biopsie zum Ausschluss von Malignitt

    Keratosis pilaris Ureahaltige Externa (z. B. mit 10 % Urea), ggf. topische Steroide (Klasse II)

    Zystische/milienartige Vernderungen

    Kein Handlungsbedarf

    MEK-Inhibitor

    Papulopustulses Exanthem

    Grad 1: antibiotikahaltige Creme 2 x/d (z. B. mit Metronidazol oder Nadifloxacin oderErythromycin alternativ Azelainsure)Grad 2: topisch: Metronidazol 1 x/d im Wechsel mit Methylprednisolonaceponat; oral: Minocyclin 50 mg 2 x/d oder Doxycyclin 100 mg 2x/d (bei Niereninsuffizienz zu bevorzugen)Grad 3: wie Grad 2, zustzlich: Dosisreduktion/Therapiepause des MEK-Inhibitors; fallskeine Besserung: ggf. systemisch Prednisolon 0,5 mg/kg KG oder ggf. systemische Antibio-tika nach Antibiogramm; bei V. a. bakterielle Superinfekton: Fusidinsure + Betamethason-valerat 2 x/dGrad 4: wie Grad 3; gezielte Antibiotikatherapie nach Antibiogramm

    Paronychie

    Hand- und Fubder mit antiseptischen Zustzen; bei Infektionen Kombinationsprparatewie Fusidinsure + Betamethasonvalerat und ggf. systemisch Doxycyclin oder beiErregernachweis systemische Antibiose nach Antibiogramm; bei Granuloma-pyogenicum-hnlichen Lsionen Silbernitratlsungen

    Fissuren/Rhagaden1040 % ureahaltige Externa, 10 % Salicylvaseline; Hand- und Fubder mit antiseptischenZustzen; kurzfristige Anwendung von Kombinationsprparaten wie Fusidinsure +Betamethasonvalerat unter Okklusion; flssiger Filmverband mit z. B. Urgo direct

    Xerosis cutis/Pruritus10 %-ureahaltige Externa 2 x/d; kurzfristig (12 Wochen) topische Steroide (Klasse IIIII);ggf. Versuch mit oralen Antihistaminika bei starkem Pruritus

    TeleangiektasienBisher keine Behandlungsoption bekannt, symptomatische Behandlung mglich (Laser,Make-up, Selbstbruner)

    HaarvernderungenTrichomegalie: Krzen der Wimpern; Hypertrichosis facialis: Laserepilation, Eflornithin(Vaniqa)

  • (GSK2118436) untermauert [16]. Indieser Kombinationsstudie kam es beikeinem der behandelten Patienten zu derEntwicklung eines Plattenepithelkarzi-noms. Zudem zeigte sich eine deutlicheReduktion des therapieassoziierten Ras-hes und der Hyperkeratosen. Es ist zubercksichtigen, dass RAS-Mutationenauch bei der Entstehung verschi...