Master 2 Mention Toxicologie toxicologie humaine, évaluation des risques, vigilances

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Master 2 Mention Toxicologie toxicologie humaine, valuation des risques, vigilances. Modles d'exposition temporelle, voies d'exposition, indicateurs d'exposition : produits uniques ou mlanges " Exemples pratiques 30 Septembre 2013. Laurent Bodin, Laurent.bodin@anses.fr. - PowerPoint PPT Presentation

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Master 2 Mention Toxicologie toxicologie humaine, valuation des risques, vigilances Modles d'exposition temporelle, voies d'exposition, indicateurs d'exposition : produits uniques ou mlanges "Exemples pratiques30 Septembre 2013Laurent Bodin,Laurent.bodin@anses.frPlan de la prsentationI-Toxicologie:-rappel des objectif-toxicologie aigue-Toxicologie chronique-Relation dose rponseII-Exemple de Toxicologie de la reproduction-Construction dune VTR- Choix de la dose critique -facteurs dincertitudes - lallomtrieIII-Exemple de Toxicologie long terme- Cancrogense-Cancrogne gnotoxique /non gnotoxique- altrations de lADN Objectifs des essais toxicologiques Mdicamentsvaluation du Rapport Bnfice / Risque pour l'homme.Objectif des tudes toxicologiques = caractrisation du danger afin de pouvoir raliser une valuation du risque pour l'homme dans les conditions d'utilisation clinique du mdicamentPesticidesvaluation des risques directs et/ou indirects pour l'homme, l'environnement et les animaux.Pas de bnfice direct pour la sant de l'homme.Objectif des tudes toxicologiques = caractrisation du danger afin de pouvoir faire une valuation de risque.Cosmtiquesvaluation de la tolrance et/ou du risque d'intolrances ventuelles.Pas de bnfice pour la sant de l'hommeObjectif des tudes toxicologiques- Matires premires = valuation du Danger- Spcialits = Tolrance (valuation du risque)Produits Chimiquesvaluation et classification en fonction du dangerObjectif des tudes = valuation d'un dangerObjectifs des essais (suite)tudes de Toxicologie rglementaires Toxicologie Gnrale, recherche les impacts sur l'ensemble des organes ou systmes Toxicologie de la reproduction, tudie les effets sur la fertilit, le dveloppement embryonnaire et le dveloppement prinatal Mutagense, recherche les impacts sur le gnome : mutations gniques et aberrations chromosomiques Cancrogense, pouvoir ou non d'une substance d'induire des tumeurs (cancrognes gnotoxiques) ou d'augmenter lincidence de tumeurs spontanes (promoteurs). Microbiologie, hypersensibilit, phototoxicit, tests spcifiques effectus selon les besoins Tolrance chez lhomme, tudie les effets secondaires et les signes d'intolrance gnrale aux doses prconises et la marge de scuritTrois formes essentielles de toxicit Toxicit aigu Toxicit court terme (subaigu ou subchronique) Toxicit long terme (ou chronique)Lignes directrices pour les essais de produits chimiques TOXICIT AIGU = dure exposition courteTOXICIT AIGUDure dexposition (minutes, heures)Concentration seuilConcentrationEffet nfasteConcentration seuilConcentrationDure dexposition (semaine, anne)Effet nfasteTOXICIT CHRONIQUE = dure dexposition longue, rpteTOXICIT CHRONIQUERelation dose-effet LA RELATION DOSE-EFFET EST D'UNE TELLE IMPORTANCE QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE DE LA DEFINITION DE LA TOXICOLOGIEEN FAIT C'EST CE PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE "QANTITATIVE FIGURANT DANS LA DEFINITION SIGNIFIE.Dosis sola facit venenum"SEULE LA DOSE FAIT LE POISON"tudes de Toxicologie = ce quil faut retenirElles doivent apporter des rponses aux questions suivantes : quels organes, tissus ou cellules sont la cible d'un impact toxique et -quelles fonctions physiologiques sont affectes par les effets toxiques du produit ? quelle est la plus forte dose administre sans effet toxique et par consquent la marge de scurit ? quel est le risque de causer des dommages gntiques, des malformations congnitales ou des tumeurs ? Interprtations des tudes toxicologiquesObservations (effet, rponse) pour chaque groupe y compris les tmoins-Comparaison des niveaux de rponse observs dans les groupes exposs par rapport aux groupe tmoin-Indicateurs de toxicitLa dose ltale (mortalit)Une dose minimale toxique (LOAEL)Une dose maximale non toxique (NOAEL)Des descripteurs statistiques plus complexesTenir compte des pathologiesspontanes en fonction de lespceSassurer que leffet engendrest bien le reflet de la toxicit de lasubstance (facteur de confusion)Caractrisation du dangerTypes de donnestudes toxicologiques tudes pidmiologiquesTypes deffetsReprotoxicitCancrognicitGnotoxicitNeurotoxicitImmunotoxicit etc.Types de contextes dexpositionAigu : court terme - forte doseChronique: long terme - faible doseVTRDfinitionLes VTR sont des valeurs permettant dtablir une relation entre une exposition une substance chimique et un effet sanitaire chez lHomme. Elles sont spcifiques :dune substance, dune dure dexpositiondune voie dexpositionLeur construction diffre en fonction de lhypothse formule ou des donnes acquises sur les mcanismes daction toxique de la substance. Signification : la VTR est un indice toxicologique, prdictif:de labsence dun effet chez lHomme (VTR seuil) doses ou concentrations journalires admissibles dun risque sanitaire chez lHomme (VTR sans seuil) excs de risque unitaire (par g.m3 par exemple)Dfinitions et cadrage VTRDtermination des VTRValeurs de rfrence sanitaires utilisables dans les ERS/tudes dimpact/laboration VGAIestimation de la relation dose-rponse Dose externeRponse la toxicitDose critique (NOAEL/LOAEL)Application de facteurs dincertitudesDiffrences intra-individuellesUFH = 10Diffrences inter-espces UFA = 10 VTR = XX g/ldose (mg/l)D0D1D2 D3 *Effetm1 ec1 (n=20)m2 ec2 (n=20)m3 ec3 (n=20)m4 ec4(n=20)VTR sans seuilestimation de la relation dose-rponse Schma gnral de constructionIdentification des effets nfastes-choix de leffet critiqueSlection dun tude pidmiologique ou toxicologiqueA seuilSans seuil ObservationsIdentificationdose critiqueBMD, BMDLAbsencedobservationNiveau dexposition de scurit acceptableExcs de risque unitaireModlisation des donnesExtrapolation non linaire Extrapolation linaire Evaluation des risques sanitaires lis aux sous-produits de dsinfection dans les eaux de piscines:acide dichloroactique (DCA)Exemple de Toxicologie de la reproductionVTR* reprotoxique*Indice toxicologique qui permet de qualifier ou de quantifier un risque pour la sant humaine. Elle tablit le lien entre une exposition une substance toxique et loccurrence dun effet sanitaire indsirable1-recenser et analyser les donnes de toxicit disponibles,identifier le ou les organes cibles et leffet critique (celui qui apparat la plus faible dose),2-identifier lhypothse de construction, seuil ou sans seuil de dose, en fonction du mode daction de la substance, choisir une tude cl de bonne qualit (pidmiologique ou toxicologique),3-dfinir une dose critique chez lhomme ou lanimal partir de cette tude; ventuellement dans le cas dune dose critique obtenue sur lanimal, dajuster cette dose lhomme4- pour une VTR seuil, appliquer des facteurs dincertitude cette dose de manire driver une VTR applicable lensemble de la population vise ; pour une VTR sans seuil, raliser une extrapolation linaire lorigine afin de dterminer un excs de risque,Construction dune VTRReprotoxicit et effet critiqueEffet :manifestation directe de la toxicit Atteinte de la fertilitRetard dans le dveloppement tratognicitDficit fonctionnelEffet critique = premier effet qui survient lorsquon accrot la dose, et jug pertinent chez lhomme pour llaboration dune VTR*Construction des VTR reprotoxiques de lacide dichloroactique -Effet sur la fertilitCaractristiques de ltudeDCAToth et al., 1992Type de ltudeEvaluation de la toxicit du DCA sur la reproduction du rat mle, histopathologie des testicules et des pididymesEspce/ souche tudieRats mles Long EvansAge des animaux100 joursVoie dexpositionEau de boissonFrquence et dure du traitementExposition quotidienne sur 10 semaines (subchronique)Concentrations dexposition0, 31.25, 62.5, 125 mg/kg p.c/j18-19 mles par groupe de dosesEffet(s) critique(s) observ(s)Spermatotoxicit:Diminution du nombre de spermatozodesRelation dose-rponse/ dose critiqueNOAEL : 31,25 mg/kg p.c/jCotation KlimishKlimisch 2Choix de la dose critique Identification des LOAEL & NOAELLe test toxicologique :La LOAEL est identifie partir dun test statistique entre les doses testesLa NOAEL est dfinie comme la dose teste immdiatement infrieure la LOAELChoix de la dose critique construction dune BMD (1)laboration dune BMD partir des rsultats de test : 1.Choix dun modle thorique de relation dose-rponseModle biologique, mathmatique biologiquement acceptable2.Ajustement du modle surles donnes exprimentalesPlusieurs mthodes : MLE, BayesEt critre dajustement (Chi2,analyse graphique)3.Slection du modle le plus adapt aux donnesCritres de slection : AIC, Doselaboration dune BMD (suite) : 4.Choix dun niveau deffetAdded risk ou extra risk ?Benchmark Response Level ou BMR(1%, 5%, 10% ?)5.Calcul de lintervallede confiance (IC)Plusieurs mthodes : MLE, Bootstrap, Bayes6.Choix de la borne de lICpour la valeur retenueEx: BMD10L95DoseChoix de la dose critique construction dune BMD (2)CONSTRUCTION BMD pour le DCA partir du nombre de spermatozodes au niveau de lpididymeLa BMR est fix conventionnellement la moyenne du groupe contrle 1 fois lcart type du groupe contrleCe qui correspond une diminution de 32.5% de spznombre de spermatozodes (106)/g) au niveau de lpididyme * significatif pConstruction des VTR reprotoxiques de lacide dichloroactique -Effet sur la fertilitDiminution du nombre de spermatozodes (106)/g) au niveau de lpididyme suite une exposition au DCA chez des rats males Long Evans)* significatif pConstruction des VTR reprotoxiques de lacide dichloroactique -Effet sur la fertilit Diffrences inter-espcesDiffrences inter-individuelleToxicocintiqueToxicocintiqueToxicodynamie (sensibilit)Toxicodynamie3,163,163,163,16(10)(10)Effet critiqueDose critique*Facteur dincertitudeVTRdiminution de spermatozodes chez le rat long EvansEtude de Toth et al., 1992BMD1xECL = 72 mg/kg/jAvant ajustement allomtriqueUF=100UFA = 10 UFH = 10 VTR= 720 g/kg/jAffiner les facteurs dincertitudes (a)Variabilit Inter-espcesUFa =10Composante Toxicocintique4Composante Toxicodynamique2.5FDA 1950Renwick (1993)IPCS, 2006Chemical specific adjustment factors (WHO, 2001; IPCS, 2006)Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.WHO 1987Variabilit Intra-espcesUFa =10Facteur des scuritUF=100Relation dose rponse:Nfaste, mais nfaste comment ?Effet nfaste/ toxicitDose associe lapparition dun effet toxiqueRelation dose rponse:Nfaste, mais nfaste comment ?Effet nfaste/ toxicitDose associe lapparition dun effet toxiqueSujets plus sensiblesVulnrabilit identiqueRelation dose rponse:Nfaste, mais nfaste comment ?Effet nfaste/ toxicitDose associe lapparition dun effet toxiqueSujets plus vulnrablesSensibilit identiqueRelation dose rponse:Nfaste, mais nfaste comment ?Effet nfaste/ toxicitDose associe lapparition dun effet toxiqueDiffrences intra-individuellesUFH = 10Utilisation de lallomtrieAvec p=0.67 cest dire 2/3 (loi des surface)Affiner les facteurs dincertitudes (b)ConclusionConstruction dune VTR reprotoxique, voie orale choix dune tude choix de leffet critique choix de la dose critique application facteurs dincertitudesDfinir les conditions dapplication de cette VTR: fertilit dveloppementEffet reprotoxique par voie orale, (chez lhomme) Fentre dexposition critiqueExemple de Toxicologie long terme- Cancrogense VTR cancerThreshold and non threshold (1) Garro, A.J., et al. Alcohol and cancer. 1992. Genotoxic carcinogensNon-genotoxic carcinogensCancer bio-assay+Genotoxicty test+Cancer bio-assay+Genotoxicty test-Threshold and non threshold (2) Non-Threshold approach Genotoxic carcinogensNon-genotoxic carcinogensThreshold approach ?precautionary principleToxicityAltered Gene ExpressionCell ProliferationMultiple eventsTumorCancrogne non gnotoxiqueExemple de construction de VTR cancrignesLeffet dpend de la doseTumorMultiple eventsCancrogne gnotoxiqueLeffet apparat quelle que soit la dose probabilit de survenue crot avec la dose Mutation initiatriceMutation initiatricealtrations de lADN en terme de lsions et de mutationsDaprs Orsire T., De la gnotoxicologie la biosurveillancePrincipaux tests de genotoxicitDaprs Orsire T., De la gnotoxicologie la biosurveillancePlus de 200 tests existants mais aucun test unique ne dtecte tous les agents gnotoxiques batterie de 3 tests1 test in vitro de mutation gntique reverse / bactries1 test in vitro / cellules eucaryotes1 test in vivo de mutation chromosomique / cellules hmatopotiques de rongeursPrincipaux tests de gnotoxicitCancrogne gnotoxique: mcanisme stochastique ou non-gnotoxicit directe = ractions chimiques possibles entre une substance dintrt et lADN comme des liaisons covalentes (adduits) ou des cassures du double brin (attaque lectrophile). -gnotoxicit indirecte pour dcrire les autres mcanismes conduisant des modifications du matriel gntique (stress oxydatif, par exemple).Cancrogne non gnotoxique= pigntique, c'est--dire sans altration de la molcule dADNQuest ce quun gnotoxique ?valuation des risques sanitaires lis la prsence de N-nitrosomorpholine dans les eaux destines la consommation humainePlan de situationCaptage de Bolbec - Gruchet le Valasse : 18 communes (23000 personnes)Situation de contamination des eaux mise en vidence par la campagne nationale mene par le laboratoire dhydrologie de Nancy (LHN)Contamination des eaux Mthode danalyse du LHN : LC - MS MS Limite de quantification : 10 ng/L Limite de dtection : 3 ng/L incertitude intra-laboratoire ~ 20 %Proprits physico-chimiquesSource : NTP, 2011N-nitrosomorpholineUtilisations et sources de contamination de lenvironnement industrie du caoutchouc ; industrie de la chimie (utilisation de morpholine, synthse organique par exemple polyacrylonitrile, industrie pharmaceutique) ; certains aliments transforms par lindustrie agro-alimentaire ; fume de cigarette ; dans le cas prsent : industrie pharmaceutiqueActions mises en uvreDistribution eaux embouteilles (3L/j/personne)Recherche de substitution (pas dinterconnexion sur toutes les localits)Information sur site internet (ARS Communaut de Communes)Lieux de distributionusages de leau concernstraitements permettant dliminer la N-nitrosomorpholine (carafe filtrante)Plaquette (ARS Communaut de Communes)Gnotoxicit et mutagnicit substance gnotoxique in vitro et in vivo substance clastogne (cassures simple brin, double brin) formation dadduits lADN formation de ROS et de RNSUne partie du mcanisme daction gnotoxique peut sexpliquer par une gnotoxicit directe, ce qui peut justifier une approche sans seuil deffet pour la construction de VTRToxicit chez lanimal via leau de boissonMthodologie pour VTR sans seuil deffet choix de ltude pivot choix de leffet repre ajustement allomtrique des doses dexposition la puissance (US EPA, 2006) ajustement temporel sur les doses dexposition (US EPA, 2006) ajustement la relation dose-rponse (BMDS v2.1.1., choix de modle sur p et AIC) calcul de BMD10 et de BMDL10 calcul de lERU (BMR / BMDL10) La conversion des concentrations dexposition en mg/l dans leau de boisson en mg/kg de poids corporel par jour a t ralise en multipliant la concentration par 20 ml (volume ingr par jour et par rat) et en divisant par 0.23 g (poids de lanimal estim par les auteurs).Lijinsky et al. (1988)Concentration dexposition journalire (mg/L)00,070,180,451,12,66,4Dose dexposition journalire (mg.kg p.c.-1.j-1)00,0060,0160,0390,0960,2260,557Incidence de carcinomes hpatocellulaires0/801/1000/990/471/487/4816/24Incidences dhmangiosarcomes0/800/1000/990/470/485/4813/24VTR de la N-nitrosomorpholine valide GT VTRVTR de la N-nitrosomorpholine valide GT VTREffet critiqueDose critiqueVTRCarcinomes hpatocellulaires chez le rat F-344 femelleEtude de cancrognicit chez le rat F-344 femelleLijinsky et al. (1988)A partir des donnes chez lanimalBMD10%L95% = 0,147 mg.kg p.c.-1.j-1Exprim en dose quivalente chez lHommeBMD10%L95% ajHED = 0,025 mg.kg p.c.-1.j-1Aprs extrapolation linaire lorigineERU = 4,0 (mg.kg p.c.-1.j-1)-1Exemple du Cadmium1- Cd est transport au foie liaison avec metallothioneines = Cd-metallothio sang, rabsorption au niveau du tube proximal2- les metallothioneines sont dgrades par les lysozomes, 3- Cd libre dans la cellule tubulaire action toxique.Toxicit chronique chez lHommeIARC (2009): Groupe 1 (cancer pulmonaire)Effets respiratoires (dyspne, bronchite, emphysme )Effets hpatiques Effets musculo-squelettiques (ostoporose, Itai-itai)Effets rnaux (organe le plus sensible) Etude en milieu professionnelrelation dose-rponse significative dysfonctionnement rnal et [cadmium urinaire]Toxicit rnale et mcanisme daction-protinurie tubulaire (augmentation de lexcrtion de protine de faibles poids molculaires)-diminution de rsorption des autres soluts (glucose, Ac A)-augmentation de la permabilit glomrulaire (augmentions de lexcrtion d'albumine)-diminution de la filtration glomrulaire.marqueurs du dysfonctionnement rnal: - albumine,- N-acetyl-b-glucosaminidase (NAG) 2-microglobuline 1-microglobuline RBP (Retinol Binding protein, protine de liaison au rtinol) signe prcurseur la toxicit rnale li au cadmium = dans lurine de protine de faibles poids molculairesProzialeck et al. 2010Prozialeck et al. 2010Toxicit rnale et mcanisme dactionSCOEL, fvrier 2009, ATSDR 2008 (Cf page 85)La plupart de ces tudes ne rapportent pas de concentration du cadmium dans lair, mais utilisent les niveaux sanguins et urinaires de cadmium comme biomarqueurs dexposition. Toxicit rnale et mcanisme dactionChoix du marqueur du dysfonctionnement rnalTECHNICAL REPORT OF EFSAMeta-analysis of Dose-Effect Relationship of Cadmium for Benchmark Dose Evaluation EFSA,20092 approches[cadmium urinaire] et 2-microglobuline [cadmium urinaire] , 2-microglobuline et 1-microglobulineATSDRDRAFT TOXICOLOGICAL PROFILE FORCADMIUM ,2008Objectif-quelle [cadmium urinaire] est associe une toxicit rnale = dterminer une dose critique de cadmium urinaire35 Etudes slectionnes par lEfsa (2009)[cadmium urinaire] et 2-microglobulin marqueurs du dysfonctionnement rnalToxicocintiqueCadmium, li lalbumine, est dirig vers le foieAu niveau hpatique: Cd- Mtallothionine Complexe Cd-mtallothioneine hpatiqueaucune mtabolisation libr dans le plasmafiltr au niveau glomrulairerabsorb au niveau du tubule proximalElimination fcale et urinaireT1/2 vie rnal: 20 30 ans (car accumulation) T1/2 vie sanguin: 30 joursgnralitsIdentification de la substanceNomCadmiumChlorure de CadmiumOxyde de cadmiumSulfate de cadmiumsulfure de Cd (cadmium sulfide)Numro CAS7440-43-910108-64-21306-19-010124-36-41306-23-6N EINECS231-152-8233-296-7215-146-2233-331-6215-147-8Synonymescollodal CadmiumCadmium dichloride, caddy, dichlorocadmiumcadmium oxide, cadmium monoxideCadmium sulphate, sulfuric acid, cadmium (2+) saltcadmium monosulfide, cadmium yellow, cadmium orange, cadmopur yellowFormule bruteCdCdCl2CdOCdSO4CdSFormule dveloppeCdCl-Cd-ClCd=OCd=SAppartenance une liste de substances classes pour leur potentiel cancrogneIARC Cadmium et ses composs classe 1 "substance cancrogne pour l'homme" (1993) JOCE Cadmium et ses composs Catgorie 2 substance devant treProprits physico-chimiquesForme physiquesolidesolidesolidesolidesolideMasse molaire (g/mol)8.654.058.154.82Poids molculaire112.41183.32128.41208.47144.47Point d'bullition765C967Csublimation 1559C1000C1750CPoint de fusion320,9C568CNR1000C1750CPression de vapeur1 mm Hg 394C10 mm Hg 656C; 40 mm Hg 736C; 760 mm Hg 967CDensit8,65 g/cm3 25C3,33 g/cm3 20C8.154.82Solubilit dans l'eau (mg/L)insoluble1,4 x 106insolublesolublesoluble 1,3 mg/L 18CSolubilit dans des solvants organiquesacides, NH4NO3, H2SO4 chaudactone, MEOH et ETOHacides diluesinsoluble dans l'alcool, actone, ammoniacacides minraux chauds concentrs ou dilusLogKow, BAFNRNRNRNRNRProduits de dgradation environnementaleCadmium et ses compossPlausibilit d'exposition humaineTypes d'utilisationindustries des alliages, pigments, batteriesRestrictions d'usageTonnages (Europe, Frane)prod mondiale de Cd raffin en 1990:21 800 tMilieux de rejet dans l'environnement85-90% des missions de cadmium dans l'air proviennent de sources anthropiques, principalement de la fonte et l'affinage des mtaux non ferreux, l'incinration des dchets. La source naturelle de cadmium est l' mission volcaniqueVecteurs potentiels d'exposition humainefruits de mer, abats (foie et rein), fume de cigarette)Populations concernesexposition professionnelle (industrie du Cd)Toxicocintiquedonnes chez l'animaldonnes chez l'hommeSubstance mrecadmiumcadmiumAbsorption (% par voie pulmonaire)90-100 pour oxyde et chlorure 10 pour le sulfure25Absorption (% par voie digestive)55 (JECFA, 2004) 1-20 (Who, 1992)Passage percutanngligeablengligeableVolume de distributionCmaxTmaxKmStockage (% et organe/tissu cible)foie et rein 50-70%Accumulation (% et organe/tissu cible)pancras, thyrode, glandes salivaires, testicules (cadmium fix aux metallothionines)t 1/2: 20-30 ans dans le reinBioactivation//Toxicocintiquedonnes chez l'animaldonnes chez l'hommePassage de la BHEnon (jecfa)Passage transplacentaireoui (OMS IPCS, 1992)trs peu (synthse de mtallothionines dans le placenta qui "retient" le Cd ( petites doses) qui n'atteint pas le ftus jecfa)Passage dans le laitfaible (jecfa)Cycle entro-hpatique (CEH)Aprs inhalation ou ingestion, le Cd est transport au foie ou il est li aux metallothioneines. Passage d'une partie du complexe (Cd-metallothio.) dans le sang, puis rabsorption au niveau du tube proximal (aprs filtration glomrulaire). les metallothioSites de mtabolisation et effets de premier passage/Voies de mtabolisation possiblesMtabolites principauxElimination (voie et % par voie, t 1/2 plasmatique)t 1/2 plasmatique: 30 jours_ elimination principale par feces et urines (mme quantit). limination moindre par la bile (0,03%; cheveux, lait maternel, pancreas)ClairanceBiodisponibilit (f= raport d'AUC)Donnes chez l'homme de toxicit gnraleDonnes d'intoxication aigus, subchroniques, chroniqespar voie orale: gastro-entrite, vomissements, diarrhes, myalgiesEtudes contrlesDonnes chez l'animal de toxicit gnraleToxicit aiguSubstances chimiquesVoie d'expositionCL50 g Cd/m3EspcesDure d'expositionCdOInhalation0.8lapin4h2.5lapin30 min1.3rat0.7souris4chien15singe3.5cobayetoxicit aigue (suite)Substances chimiquesVoie d'expositionDL50 (g Cd/kg de p c)EspcesCd poudreOrale2.33rat0.89sourisCdO0.26rat0.06sourisCdSO40.19rat0.05sourisCdCl20.18rat0.06sourisCdS3.89rat0.91sourisToxicit doses rptescf etudes subchroniquesReprotoxicitvoie orale ou inhalation: cadmium toxique du dveloppement (diminution du poids des ftus, effets neurodveloppementaux, effets tratognesSensibilisation, irritationAutresA long terme, l'expo au Cd par voie orale 2-8 mg/kg pc/jr conduit une diminution de la teneur en calcium des os, et une augmentation de la calciurieVTR existantesOrganisme (anne)Voie d'exposition pour laquelle la VTR s'appliqueDure d'exposition pour laquelle la VTR est valableEtude toxicologique utiliseDose critiqueUS EPA (1994)Orale (eau de boisson)Etude chroniqueUS EPA (1985)NOAEL: 0,005 mg/kg/jr RfD: 5x10-4 mg/kg/jrOrale (alimentation)Etude chroniqueUS EPA (1985)NOAEL: 0,01 mg/kg/jr RfD: 0,001 mg/kg/jrATSDR (1999)Orale(pas accs la publi entire)Nogawa et al. 1989NOAEL: 0,0021 mg/kg/jr MLR:2,10-4 mg/kg/jrOMS (2004)OraleEtude chroniqueJECFA (1988)DHTP: 7g/kgOrganisme (anne)Voie d'exposition pour laquelle la VTR s'appliqueDure d'exposition pour laquelle la VTR est valableEtude toxicologique utiliseDose critiqueUS EPA (1999)InhalationEtude chroniqueThun et al, 1985ERUi: 1,8 x 10-3 (g/m3)-1cancro animaleffet cancrognedonnes chez l'animalRfrence simplifie de l'tude animaleBroska et al, 2003Type d'tudeEtude de toxicit chroniqueEspce/souche utiliseRats mle Wistar (ags de 2 mois)Nombre d'animaux par lot (groupes de dose)36 animaux/ groupe 2 groupes de doseVoie d'expositionOrale (solution aqueuse de CdCl2)Temps d'exposition quotidieneau de boisson ad libitumFrquence et dure du traitementdure du traitement: 6, 12 ou 24 semainesPr-exposition ventuelle/Doses ou concentration d'expositionCdCl2 5 ou 50 mg Cd/LGroupe tmoin36 animaux (eau distille)Tests statistiques utilissANOVAEffet(s) crtique(s) observ(s)accumulation de Cd dans les reins-->dommages structurels et fonctionnel sur l'ensemble de l'organe (principalement sur les tubules)Autres effets mis en videnceaugmentation significative de N-acetyl--glucosaminase (marqueur urinaire de toxicit rnale) 6 semaines pour les rats traits 50 mg/LEffets rversibles, cumulatifs, retards/Relation dose-rponseLsions rnales (nphron) dose et dure dpendantQualit de l'tudeRfrence simplifie de l'tude animaleShibutani et al, 2000Type d'tudeEtude de toxicologie chronique avec de faibles doses de CdCl2Espce/souche utiliserats femelles Sprague-DawleyNombre d'animaux par lot (groupes de dose)50 animaux/groupe 5 groupes de doseVoie d'expositionOrale (riz)Temps d'exposition quotidiennourriture ad libitumFrquence et dure du traitement12, 18 et 22 moisPr-exposition ventuelle/Doses ou concentration d'exposition1,1; 5;20 et 40 ppmGroupe tmoin50 animaux nourris par du riz non contaminTests statistiques utilissBarlett's test.Effet(s) crtique(s) observ(s)Pas de lsions rnalesAutres effets mis en videncecellules PCA immunoractives raresEffets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseAucune lsion rnale (les nphropathies observes sont spontanes)Qualit de l'tudePas de donnes en mg/kg bw/jourRfrence simplifie de l'tude animaleShibutani et al, 2000Type d'tudeEtude de toxicologie chronique avec de fortes doses de CdCl2Espce/souche utiliserats femelles Sprague-DawleyNombre d'animaux par lot (groupes de dose)120 animaux 4 groupes de doseVoie d'expositionOrale (riz)Temps d'exposition quotidiennourriture ad libitumFrquence et dure du traitement8 moisPr-exposition ventuelle/Doses ou concentration d'exposition0, 8, 40, 200 et 600 mg/kgGroupe tmoinokTests statistiques utilissBarlett's test.Effet(s) crtique(s) observ(s)Lsions rnales pour animaux traits par 200 et 600 mg/kg (dgnration de tube proximal et ncrose)_ Pour les rats traits par 200 mg/kg, la concentration de CdCl2 dans le rein est de 169 g/g 2 mois, avec un max. de 250 g/g 8 mois. Pas de lsion duAutres effets mis en videnceAugmentation significative des cellules PCA immunoractives 600 mg/kgEffets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseRfrence simplifie de l'tude animalePoirier et al; 1983Type d'tudeEtude de cancrogenseEspce/souche utiliseRats mles WistarNombre d'animaux par lot (groupes de dose)25 rats/groupe; 18 groupesVoie d'expositioninjection sous cutaneTemps d'exposition quotidienFrquence et dure du traitement2 ansPr-exposition ventuelle/Doses ou concentration d'exposition0,02 ou 0,04 mmol CdCl2/kg pcGroupe tmoinokTests statistiques utilisskhi2Effet(s) crtique(s) observ(s)tumeurs au site de l'injection, des testicules et des lots pancratiquesAutres effets mis en videncel'administration d'actate magnsium (ds la nourriture) empeche le dveloppement des tumeurs au site d'injection, mais peu d'effet sur l'apparition de tumeurs testiculairesEffets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseQualit de l'tudePas d'examen sanguin ou urinaire, 2 doses testescancro waalkesRfrence simplifie de l'tude animaleWaalkes et al, 1999Type d'tudeEtude de cancrogense (dure: 102 semaines)Espce/souche utiliserats Noble (NBL/Cr)Nombre d'animaux par lot (groupes de dose)30 animaux/doseVoie d'expositionOrale _ CdCl2 dans l'eau de boissonTemps d'exposition quotidienexposition pendant toute la dure de l'exprienceDoses ou concentration d'expositionEau de boisson contenant 25, 50, 100 et 200 ppm de CdGroupe tmoinouiTests statistiques utilissDiffrence significative lorsque p0.05 Survie mesure par les mthodes Kaplan-Meier et Cox. Diffrence significative par rapport au contrle si elle est mesure dans les 2 tests.Effet(s) crtique(s) observ(s)Diminution significative du poids 200 ppmLsions de la prostate significativement augmentes 25 et 50 ppm, avec un maximum 50 ppm (catgorie A, stade 2) (Aux fortes doses 100 et 200 ppm, retour au niveau de contrle)Augmentation significative dhyperplasies des cellules interstitielles testiculaires 200 ppmAugmentation significative de lincidence des lsions prolifratives testiculaires (noplasie et hyperplasie) 200 ppmAugmentation significative de lhyperplasie des cellules pithliales rnales toutes les dosesAugmentation significative de phochromocytome des surrnales 50 ppmAutres effets mis en videnceEffets rversibles, cumulatifs, retardslsions de la prostateRelation dose-rponseLsions inflammatoires du foie et de la rate dus lexposition au Cd (lsions dose-dpendant)Qualit de l'tudeRfrence simplifie de l'tude animaleWaalkes et al, 1999Type d'tudeEtude de cancrogense (dure:72 semaines)Espce/souche utiliseRats Noble (NBL/Cr)Nombre d'animaux par lot (groupes de dose)25 animaux/doseVoie d'expositioninjection sous-cutaneTemps d'exposition quotidien1 injection unique de CdCl2 sous-cutane dans la ligne mdiane dorsale thoraciqueDoses ou concentration d'expositionConcentrations testes: 1, 2, 4, 8, 16 et 32 mol/kgGroupe tmoinouiTests statistiques utilissDiffrence significative lorsque p0.05 Poids des animaux et survie analyss par Dunnets test aprs test ANOVA Analyse 2 2 de lincidence des lsions ou des tumeurs par le test Fishers exact test Test de ki2 employ galement pour la mesure deEffet(s) crtique(s) observ(s)Diminution significative du poids 16 et 32 mol/kgAugmentation significative de lsions prolifratives (hyperplasies intra-pithliales) de la prostate dorso-latrale 2, 4 et 8 mol/kg (maximum 4) (Aux fortes doses, lincidence des lsions prolifratives retournent au niveau du contrle)Lsions classes dans la catgorie A, stade 2Augmentation significative de lsions prolifratives des testicules 8, 16 et 32 mol/kgLe cadmium induit des tumeurs uniquement dans les cellules interstitielles (Leydig) (en accord avec les tudes prcdentes)Apparition de sarcomes au site dinjection sous-cutane (fibrosarcomes et ostosarcomes 16 et 32 mol/kg)Augmentation significative des tumeurs de lhypophyse 32 mol/kgEffets rversibles, cumulatifs, retardslsions prolifratives de la prostateRelation dose-rponseQualit de l'tudeRfrence simplifie de l'tude animaleWaalkes et al, 1995Type d'tudeEtude de cancrogense (dure:104 semaines)Espce/souche utiliseSouris mle Swiss (espce considre comme rsistante aux effets du cadmium)Nombre d'animaux par lot (groupes de dose)35 animaux/doseVoie d'expositionInjections sous cutane d'une solution de CdCl2 dans la ligne mdiane thoraciqueTemps d'exposition quotidienCdCl2: 1 injection unique: 40 mol Cd/kg (1x40)CdCl2: 1 injection/semaine de 40 mol Cd/kg pendant 16 semaines: (16x40) _ dose totale: 640 mol Cd/kgDoses ou concentration d'exposition40 mol Cd/kg (1x40) ou 640 mol Cd/kg (16x40)Groupe tmoinouiTests statistiques utilissDiffrence significative lorsque p0.05Analyse 2 2 de lincidence des lsions par le test Fishers exact testPoids des animaux analys par Dunetts testSurvie examine par Cox testEffet(s) crtique(s) observ(s)Survie significativement diminue pour le traitement 40x16Poids diminu lgrement (10%) pour le groupe 1x40, et fortement (30-40%) pour le groupe 16x40Augmentation significative du dveloppement de lsions prolifratives du cortex surrnalien pr le traitement 1x401 seule tumeur des testicules (cellules de Leydig) aprs traitement 1x40. Pas dhyperplasie des testicules observe--> Le traitement au Cd na pas deffet sur lapparition de tumeurs en gnral (par rapport au tmoin)Effets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseQualit de l'tudeRfrence simplifie de l'tude animaleWaalkes et al, 1994Type d'tudeEtdude de cancrogense (comparasison des effets du cadmium sur 2 sortes de souris considres comme sensibles aux effets toxiques aigus du cadmium)dure de l'tude: 104 semainesEspce/souche utilisesouris mle DBA et souris mle NFSNombre d'animaux par lot (groupes de dose)3 groupes d'animaux (par sorte de souris)Voie d'expositionInjections sous cutane d'une solution de CdCl2 dans la ligne mdiane thoraciqueTemps d'exposition quotidienCdCl2: 1 injection unique: 40 mol Cd/kg (1x40) (30 animaux)CdCl2: 1 injection/semaine de 40 mol Cd/kg pendant 16 semaines: (16x40) _ Dose totale: 640 mol Cd/kg (40 animaux)Doses ou concentration d'exposition40 mol Cd/kg (1x40) ou 640 mol Cd/kg (16x40)Groupe tmoinoui (30 animaux)Tests statistiques utilissDiffrence significative lorsque p0.05Analyse 2 2 de lincidence des tumeurs par le test Fishers exact testPoids des animaux analys par Dunetts testSurvie examine par Cox testEffet(s) crtique(s) observ(s)Lgre perte de poids pour DBA ( et NFSAugmentation des lymphomes (rate, foie et poumon) de manire dose-dpendant par rapport au contrle pour les souris DBA mais pas pour les NFSSeules les souris NFS recevant le traitement 16x40 dveloppent des sarcomes (fibrosarcomes) au site de linjectionSeules les souris NFS recevant le traitement rptition 16x40 dveloppent des adnomes et carcinomes hpatocellulairesLes souris NFS recevant le traitement 1x40 dveloppent des tumeurs du poumonLinjection unique ou rptition de cadmium provoque des nphropathies (tubule proximal) modres ou svres chez les souris. Les DBA sont gnralement plus sensiblesEffets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseFormation de lymphomesQualit de l'tudeRfrence simplifie de l'tude animaleWaalkes et Rehm, 1992Type d'tudeEtude de cancrogense (effet d'un rgime alimentaire dficient en zinc sur l'effet cancrogne du cadmium)dure de l'tude: 77 semaines aprs administration de cadmiumEspce/souche utilise280 rats mles WistarNombre d'animaux par lot (groupes de dose)environ 25 rats/conditionVoie d'expositionOrale_ CdCl2 dans l'alimentationFrquence et dure du traitementNourriture ad libitum _ exposition pendant 77 semainesPr-exposition ventuelleLes rats (gs de 8 semaines) sont nourris avec un rgime alimentaire dficient en zinc (7 ppm de Zn) pendant 2 semaines avant lexposition au cadmiumLes rats ont ensuite t exposs au cadmium ainsi quau niveau de zinc correspondant dans l'alimentation pour la dure de l'tudeDoses ou concentration d'exposition25, 50, 100 et 200 ppm (sous forme de CdCl2)Rgime dficient en zinc: 7 ppmRgime adquat en zinc: 60 ppmGroupe tmoinouiTests statistiques utilissDiffrence significative lorsque p0.05Analyse 2 2 de lincidence des tumeurs par le test Fishers exact testPoids des animaux analys par Dunetts testConsommation de nourriture analyse par test de StudentSurvie examine par Cox testEffet(s) crtique(s) observ(s)Perte de poids pour les rats recevant du Cd 100 et 200 ppmAugmentation significative de lincidence de lhyperplasie de la prostate et de la noplasie au niveau du lobe ventral pour les rats nourris par un rgime adquat en zinc (22.7%) et dficient en zinc (15.4%) contenant du Cd 50 ppmGroupe zinc dficient: leucmie 200 ppm de cadmiumGroupe zinc-adquat: leucmie 50 et 100 ppm de cadmiumTumeurs bnignes des testicules pour les rats recevant 200 ppm de cadmium ayant un rgime en zinc adquatEffets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseQualit de l'tudeRfrence simplifie de l'tude animaleWaalkes et al, 1988Type d'tudeEtude de cancrogenseEspce/souche utilise315 rats mles WistarNombre d'animaux par lot (groupes de dose)15 animaux/groupe tmoin et 30 par groupe traitVoie d'expositionInjection sous-cutane unique de CdCl2 dans la ligne mdiane dorsale thoraciqueFrquence et dure du traitementInjections lorsque les rats atteignent 6 semaines et psent environ 225g _ Suivi ds rats pendant 104 semainesDoses ou concentration d'exposition3 traitements possibles:_ Injection unique de CdCl2 0, 1, 2.5, 5, 10, 20 ou 40 mol/kg_ 4 injections de CdCl2 5 mol/kg chacune ( 0, 48, 96 et 168h)_ 2 injectionssous cutane: une faible dose de CdCl2 (5 mol/kg 0h) suivie dune forte dose (10 ou 20 mol/kg 48h)Groupe tmoinoui (1 pour chaque condition)Tests statistiques utilissDiffrence significative lorsque p0.05Analyse 2 2 de lincidence des tumeurs par le test Fishers exact testPoids des animaux analys par Dunetts testSurvie examine par mthode de Kaplan-Meier and CoxEffet(s) crtique(s) observ(s)Tumeurs au site de l'injection (fibrosarcomes)Augmentation significative des tumeurs testiculaires pour les groupes traits par une injection unique de CdCl2 20 et 40 mol Cd/kgAugmentation significative de tumeurs de la prostate pour les rats traits par une dose unique de CdCl2 2.5 mol Cd/kg.La corrlation entre dose et foyers tumorignes disparat pour les fortes dosesEffets rversibles, cumulatifs, retardsRelation dose-rponseQualit de l'tudetox subchronique animalEtudes de toxicit subchroniquesouche et sexeCompos du cadmiumVoie d'expositiondosedure de l'tudeeffetsrfrenceRats WistarCdCl2orale (alimentation)0,04 0,4 mg/ kg pc/jr40 joursActivits d'enzymes hpatiques et de phosphorylation oxydative ds mitochondries hpatiques rduitesSporn et al; 1970Rats Sprague-Dawley des 2 sexesCdCl2orale (alimentation)0, 0.1, 1.0, 10.0 mg/kg pc/jr pdt 6 semaines6 semaines d'administration, et 3 semaines de suivi10 mg/kg/jr: hypertrophie du jejunum et de l'ileon_Ncrose focale dans le foie et hyperplasie des surrnales chez les femelles. Diminution du poids des ovaires_Diminution du poids du tymus et augmentation de celui des surrnales ppour les 2 sexes. DiminutSutou et al; 1980lapinCdCl2inhalation0.4 - 0.6 mg/m34-6 semaines (5 jr/semaine; 6 hr/jr)Modifications de nature inflammatoire et prolifrative dans les poumonsJohansson et al; 1984Rats Wistar femellesCdCl2inhalation25 50 mg/m363 100 jrsaugmentation du poids des poumons_ rduction de croissance, augmentation du taux d'hmoglobine et de l'hmatocritePrigge; 1978Il na pas t trouv d'tudes subchroniques sur les effets de l'inhalation de sulfate ou de sulfure de cadmium.Il na pas t trouv dtudes traitant des effets d'une exposition subchronique l'oxyde de cadmium et au sulfure de cadmiumaprs leur administration par voie orale.Relation cadmium urinaire et marqueurs du dysfonctionnement rnal[cadmium urinaire] cible ( 5-10% atteinte tubulaire )~ 0,5 7 g par g de cratinine.Etudes milieu professionnel et environnementalaugmentation de 10% du taux urinaire de 2-microglobulineatteinte rnale dans les populations exposes au cadmium. [cadmium urinaire] ????EfsaJECFAATSDRNiveau de 2-micro globuline Signification clinique10000-Diminution de la filtration glomrulaireRelation cadmium urinaire et 2-micro globuline Efsa, 2009Dmarche de lEFSADose critique de cadmium (BMD5L90) 5% [ 2-microglobuline] (g/ g de cratinine)Conclusion de lEfsa, 2009 : [cadmium] =1 g/ g de cratinineBMD Donnes moyennes > BMD Donnes individuellesapplication dun facteur 3.9BMD5%L90% ensemble de la population, modle de Hill(4 g/g de cratinine ) /3,9 = 1 g/ g de cratinine Slection dtudes pidmiologiques [cadmium urinaire] et toxicit rnale(mesur par laugmentation de diffrent marqueur de la toxicit rnale) modle pharmacocintiquePrdiction [cadmium atmosphrique] Dmarche propose par lATSDR pour llaboration dune VTR chronique, voie inhale, draft 2008I tapeII tapeDmarche adopteToxicocintiqueProzialeck et al. 2010models of Kjellstrm and Nordberg (1978)Dose externeDose interneDose dans lorgane cibleRponse la toxicitModle physiologique bas sur des modles cintiquesCadmium-reconstruction de doseCadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)Exposition vie entire 70 g/ jour adulte de 70 kg soit 1 g/kg par jourDure dexposition en jour[cadmium] urinaire g/ litre [cadmium] urinaire cible en g/ litre =1.5 dans lurine de protine de faibles poids molculairesDaprs Enqute EAT2 ,Exposition:0.16 g/kg/j (pour un adulte)0,24 g/kg pc/jour (chez les enfants) [cadmium] urinaire g/ litre Dure dexposition en jour[cadmium] urinaire g/ litre=0.25 0.16 g/kg/j0.24 g/kg/jAjout dun algorithme augmentation du poids en fonction de lgeCadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)Modle PBPKDistribution des concentrations tissulairesModle dexpositionDistribution des concentrations dans lenvironnementVoies dexpositionsApproche intgreCadmium-reconstruction de dose (voie orale uniquement)Exposition vie entire 70 g/ jour adulte de 70 kg soit 1 g/kg par jourDure dexposition en jour[cadmium] urinaire g/ litre [cadmium] urinaire cible en g/ litre =1.5 dans lurine de protine de faibles poids molculairesExposition vie entire alimentation 0.16 g/kg/j (pour un adulte) daprs Enqute EAT2 soit 11.2 g/ jour (adulte de 70 kg) Reconstruction de dose (voie orale)[cadmium] urinaire g/ litre Dure dexposition en jour[cadmium] urinaire g/ litre=0.25 Selon enqute INVS 2010 [cadmium] urinaire g/ litre =0.32 (ou 0.29 g/g de creat) Reconstruction de dose (voie respiratoire)Exposition vie entire alimentation 0.16 g/kg/j (pour un adulte) daprs Enqute EAT2 soit 11.2 g/ jour (adulte de 70 kg) Selon enqute INVS 2010 [cadmium] urinaire g/ litre =0.32 (ou 0.29 g/g de creat)Avec 1.1 g de creat par jour [cadmium] urinaire g/ litre=0.25 Exposition vie entire 0.5 g/jour voie respiratoireSoit [cadmium] atmo = 25 ng/m3Reconstruction de dose (voie respiratoire uniquement)Exposition vie entire 9 g/ jour Dure dexposition en jour[cadmium] urinaire g/ litre Soit une concentration de cadmium dans lair de 9/20 m3 = 0.45 g/m3Merci de votre attention*********

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