manifestri neuropsihice n infecia cu virusul imunodeficienei ...

  • Published on
    28-Jan-2017

  • View
    217

  • Download
    0

Transcript

1UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE DIN CRAIOVA MANIFESTRI NEUROPSIHICE N INFECIA CU VIRUSUL IMUNODEFICIENEI UMANE TIP 1 Rezumatul tezei pentru obinerea titlului de doctor n tiine medicale CONDUCTOR TIINIFIC PROF. UNIV. DR. AUGUSTIN CUPA DOCTORAND GIUBELAN LUCIAN-ION ANUL 2011 2Cuprinsul rezumatului Cuprinsul tezei Introducere Obiectivele studiului Material i metod consideraii generale Rezultate i discuii Concluziile tezei Lucrri tiinifice prezentate sau publicate anterior finalizrii tezei, avnd ca tem manifestrile neuropsihice asociate infeciei cu HIV 3CUPRINS CAPITOLUL PAG. ABREVIERI FOLOSITE N TEXT 4 PARTEA GENERAL 8 I. PRIVIRE GENERAL ASUPRA INFECIEI HIV/SIDA ETIOLOGIE, PATOGENIE, EPIDEMIOLOGIE, DIAGNOSTIC, ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE MAJORE 9 Etiologie 9 Patogenie 10 Date epidemiologice la nivel mondial i n Romnia 11 Procesul epidemiologic 12 Diagnosticul infeciei cu HIV 13 Stadializarea infeciei cu HIV 14 Clasificarea infeciei HIV/SIDA la adult 15 Clasificarea infeciei HIV/SIDA la copil 16 II. PRIVIRE GENERAL ASUPRA MEDICAIEI ANTIRETROVIRALE CLASE DE MEDICAMENTE, REPREZENTANI, DOZE, CI DE ADMINISTRARE, PENETRANA LA NIVELUL LCR / SISTEMULUI NERVOS 16 III. EPIDEMIOLOGIA SUFERINELOR NEUROPSIHICE ASOCIATE INFECIEI CU HIV 17 IV. SUFERINE NEUROLOGICE ASOCIATE CU HIV 19 IV.1 Tulburrile cognitive HIV asociate (HAND) 19 IV.2 Meningita aseptic HIV asociat 28 IV.3 Mielopatia vacuolar 28 IV.4 Neuropatia senzitiv distal 29 IV.5 Polineuropatia demielinizant inflamatorie 31 IV.6 Paralizia facial periferic 31 4V. SUFERINE NEUROLOGICE ASOCIATE INFECIEI CU HIV I TRATAMENTULUI ANTIRETROVIRAL 31 V.1 Meningita criptococozic 31 V.2 Meningita tuberculoas 33 V.3 Neurosifilisul 34 V.4 Encefalita cu CMV 35 V.5 Encefalita subacut mioclonic 36 V.6 Toxoplasmoza cerebral 36 V.7 Leucoencefalopatia multifocal progresiv 37 V.8 Limfomul cerebral HIV asociat 38 V.9 Accidente vasculare cerebrale (AVC) n contextul infeciei cu HIV 40 V.10 Mielopatii focale 40 V.11 Neuropatia periferic toxic secundar TARV 41 V.12 Sindromul de infiltrare difuz limfocitar 42 V.13 Sindromul de tunel tarsal 42 V.14 Mononevrita multiplex 42 V.15 Poliradiculopatii asociate infeciei cu HIV 42 V.16 Sindromul de oboseal neuromuscular HIV-asociat 43 VI. SUFERINE PSIHICE I COMPORTAMENTALE ASOCIATE INFECIEI CU HIV 43 VI.1 Tulburri depresive la indivizii seropozitivi 44 VI.2 Anxietatea 45 VI.3 Fobiile 45 VI.4 Tulburrile maniacale 45 VI.5 Tulburrile de somn 46 VI.6 Alcoolismul la indivizii HIV infectai 47 5 VI.7 Consumul altor substane recreaionale la pacienii HIV infectai 47 VI.8 Manifestri psihice asociate tratamentului antiretroviral 48 PARTEA SPECIAL 49 VII. INTRODUCERE. MOTIVAIA ALEGERII TEMEI 50 VIII. OBIECTIVE GENERALE 50 IX. MATERIAL I METOD CONSIDERAII GENERALE 50 Date generale (demografice) privind lotului de studiu 51 Date generale privind infecia HIV/SIDA la nivelul lotului studiat 54 Determinri pentru clasificarea imunologic a pacienilor din lotul studiat 56 Determinri virusologice la nivelul lotului studiat 57 Date generale privind tratamentul antiretroviral 58 X. REZULTATE I DISCUII 60 X.1 Locul i importana suferinelor neuropsihice i comportamentale n contextul suferinelor asociate infeciei cu HIV 60 X.2 Spectrul clinic al manifestrilor neuropsihice i comportamentale 66 X.3 Caracterizarea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine neuropsihice i comportamentale 71 X.4 Aspecte clinico-evolutive casete ale principalelor suferine 77 X.5 Elemente de difereniere ntre meningitele bacilare i cele cu Cryptococcus neoformans la pacienii infectai cu HIV 85 X.6 Meningitele tuberculoase: comparaie clinico-paraclinic i evolutiv ntre pacieni infectai cu HIV i pacieni cu aprare indemn 88 X.7 Consideraii privind factorii de risc decelai n cazul pacienilor diagnosticai cu neuropatii periferice simptomatice asociate infeciei cu HIV 91 X.8 Screening pentru depistarea tulburrilor cognitiv-motorii i comportamentale la pacienii infectai parenteral cu HIV fr manifestri clinice neuropsihice 95 X.9 Calitatea vieii - studiu comparativ ntre pacienii cu i fr suferine neuropsihice i comportamentale 99 X.10 Studii de caz 104 X.11 Categorii de persoane la risc pentru apariia neurosuferinelor asociate infeciei cu HIV predicii i criterii pentru screening 117 XI. CONCLUZII FINALE 120 6INDEXUL FIGURILOR 123 INDEXUL TABELELOR 125 ANEXE 126 BIBLIOGRAFIE 142 7Importana suferinelor neuropsihice asociate infeciei HIV/SIDA rezid din incidena acestora, dificultile de diagnostic, gravitatea unora dintre acestea, posibilitilor terapeutice insuficiente (n Romnia) n cazul altora i, eventual, necesitatea unei profilaxii secundare pe termen lung. Unele dintre maladii, prin ele nsele sau prin sechelele lor, au un impact profund asupra calitii pacientului infectat cu HIV. Datele culese din literatura de specialitate, prezentate n partea general, au acoperit aceste aspecte. nc din perioada de rezident n specialitatea Boli Infecioase (ncepnd cu ianuarie 2000) am luat contact cu pacienii infectai cu HIV, aflai n ngrijirea Centrului Regional pentru Supravegherea i Monitorizarea Infeciei HIV/SIDA din Craiova, condus de ctre domnul profesor Augustin Cupa. Ulterior, ca medic specialist (ncepnd cu octombrie 2002) i doctorand (ncepnd cu noiembrie 2004), sub ndrumarea domnului profesor, mi-am lrgit treptat sfera cunotiinelor referitoare la suferinele neuropsihice i comportamentale asociate infeciei HIV/SIDA. A luat astfel parte la managementul complex acestor bolnavi, am reinut dificultile referitoare la diagnosticul i tratamentul maladiilor i am observat evoluia n timp a pacienilor. Dei mai puin frecvente comparativ cu alte determinri, suferinele neuropsihice i comportamentale mi-au reinut atenia, n special prin impactul deosebit asupra pacienilor i evoluia nefast a multor boli neurologice. Nu n ultimul rnd, n momentul intrrii n ciclul de studii doctorale, tema referitoare la studierea aspectelor neuropsihice i comportamentale mi-a prut realizabil innd cont de datele nregistrate, posibilitile de investigare paraclinic si cele de colaborare interdisciplinar la nivelul Centrului Regional i a Universitii de Medicin i Farmacie din Craiova. Prezenta lucrare este o consecin logic a activitii personale depus ncepnd din anul 2000. OBIECTIVE GENERALE 1. Determinarea locului i importanei suferinelor neurologice, psihice i comportamentale n contextul suferinelor asociate infeciei cu HIV, la nivelul Centrului Regional Craiova 2. Descrierea spectrului manifestrilor neuropsihice i a aspectelor clinico-evolutive 3. Caracterizarea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice i, respectiv psihice i comportamentale 4. Cercetarea prezenei suferinei neurocognitive printre pacienii fr manifestri neurologice, psihice i comportamentale 5. Evaluarea impactului suferinelor neuropsihiatrice asupra calitii vieii pacienilor infectai cu HIV 6. Decelarea unor criterii utilizabile pentru monitorizarea suferinelor neurologice MATERIAL I METOD CONSIDERAII GENERALE Studiul ntreprins n cadrul programului doctoral s-a desfurat n perioada ianuarie 2005-decembrie 2008 i este unul retrospectiv (acoperind perioada ianuarie 1990 decembrie 2004), respectiv prospectiv, ncepnd din ianuarie 2005. Cazurile studiate fac parte din cazuistica Centrului Regional pentru Supravegherea i Monitorizarea Infeciei HIV/SIDA Craiova, coordonat de ctre domnul profesor Augustin Cupa, subordonat Comisiei Naionale de Lupt anti SIDA, centru ce monitorizeaz pacieni seropozitivi, aduli i copii, din patru judee (Dolj, Olt, Gorj i Mehedini); pn n anul 1996 n centrul nostru au fost monitorizate i 8cazurile provenite din judeul Vlcea, ulterior acestea au fost preluate de ctre Institutul Naional de Boli Infecioase Matei Bal Bucureti. Lotul principal analizat cuprinde 896 pacieni din care au derivat subloturi funcie de temele abordate. Au fost culese i introduse ntr-o baz de date, realizat cu programul Microsoft Excel, urmtoarele informaii: - date personale: nume/prenume, vrsta, sex, domiciliu, mediu de provenien - date epidemiologice privind infecia cu HIV: data diagnosticului, durata evoluiei, anul probabil al infectrii, modalitatea probabil de infectare, eventual data decesului, evoluia anual a numrului de cazuri sub supraveghere - date clinice, imunologice i virusologice legate de infecia HIV: durata evoluiei, evenimente clinice definitorii pentru stadiul de SIDA, evoluia numrului de limfocite T CD4, evoluia ncrcturilor virale (ARN-HIV) - date privind tratamentul antiretroviral urmat de ctre pacieni - date clinice i paraclinice referitoare la suferinele HIV asociate Analizele statistice au apelat la modulul Data Analysis- Descriptive Statistics al programului Microsoft Excel XP dar i la alte softuri specializate ce vor fi detaliate n cadrul fiecrui subcapitol. Graficele au fost realizate cu ajutorul programului Microsoft Excel XP; imaginile au fost vizualizate, selectate i convertite n formatul JPEG cu ajutorul softului ACDSee 3.0, unele necesitnd prelucrare cu ajutorul Adobe Photoshop 7.0. Date generale (demografice) privind lotul studiat Din studiul dosarelor deinute de Centrul Regional Craiova rezult c, n intervalul ianuarie 1990 decembrie 2008, au fost monitorizate 896 persoane, aduli i copii (infectai sau expui perinatal). La sfritul perioadei observaionale triau 637 de pacieni i erau consemnate 241 de decese; n 18 cazuri nu se poate preciza statusul la sfritul anului 2008. Funcie de sexul pacienilor au fost nregistrate date despre 480 de persoane de sex masculin (53,57%) i 416 persoane de sex feminin (46,43%). Vrsta median a lotului este de 19 ani (similar cu situaia general din Romnia), cu limite ntre 0 i 70 de ani. Din punct de vedere al mediului de provenien (v. i fig. PS 4) se remarc o uoar preponderen a mediului rural 480 cazuri (53,57%) comparativ cu mediul urban 369 cazuri (41,18%); n 47 de cazuri (5,25%) nu avem date despre localitatea de domiciliu. Majoritatea pacienilor au provenit din judeele Dolj i Olt. Din punct de vedere al vrstei la data depistrii infeciei cu HIV se constat c 2/3 din cazuri au fost nregistrate la copii ( 9 290,93 celule/mm3. Valoarea median a numrului de determinri per pacient este de 5 (minim = 1; maxim = 28). Determinri virusologice la nivelul lotului studiat n perioada 1990-2008 au fost efectuate un numr de 1696 de determinri ale ncrcturii virale (VL, ARN-HIV) plasmatice. Numrul median de determinri per pacient este de 3 (minim = 0; maxim = 11). Mediana VL este de 5125 copii/ml (minim = 0 = nedetectabil; maxim = 5.730.000). Distribuia valorilor este profund neregulat, fapt relevat de comparaia medianei i, respectiv mediei VL (122.783,92); deviaia standard pentru media VL este de 382.197,33 copii/ml. Date generale privind tratamentul antiretroviral Din totalul de 896 de pacieni au primit tratament antiretroviral 711, n timp ce 185 nu au urmat TARV (146 dintre acetia sunt pierdui din eviden la scurt timp dup diagnostic, restul au refuzat terapia). Valorea median a numrului de scheme primite este de 2 (minim = 1; maxim = 8). Durata median de tratament utiliznd un anumit tip de schem ARV este de 17 luni (minim = o lun; maxim = 121 luni). n perioada 1996-1998 s-a utilizat monoterapie, ntre 1997-2000 s-a utilizat biterapia, pentru ca dup anul 2000 s fie introdus tratamentul antiretroviral combinat (cel puin 3 ARV).n perioada 1996-2008 au fost iniiate / schimbate scheme ARV n 1802 situaii clinice. REZULTATE I DISCUII Locul i importana determinrilor neuropsihice i comportamentale n contextul suferinelor asociate infeciei cu HIV Din 896 de pacieni (Px) seropozitivi monitorizai, 349 (38,95%) au prezentat maladii sau tulburri de tip neurologic i/sau psihic. Repartiia funcie de tipul major de suferin este urmtoarea: 98 (28,08%) de pacieni au prezentat doar suferine de tip neurologic, 183 (52,43%) de bolnavi au fost diagnosticai doar cu suferine de tip psihic, n timp ce 68 (19,48%) de subieci au prezentat suferine mixte neuropsihice. Dac ns raportm numrul persoanelor cu tulburri neuropsihice aflate n stadiul de SIDA (283 Px) la numrul total al persoanelor aflate n aceast faz tardiv a infeciei cu HIV (541 Px) procentul este de 52,31%. Timp de 18 ani a fost nregistrat un numr de 18487 EVC, dintre acestea 1901 (10,28%) fiind suferine de tip neuropsihic. n stadiul de SIDA, dintr-un total de 10699 EVC, un numr de 1342 (12,54%) sunt acuze de tip neuropsihic i comportamental, n condiiile n care se pstreaz ordinea primelor 5 cauze de prezentare la medic pentru sfaturi medicale sau internare. n 20 de situaii suferinele neurologice au fost cele care au determinat clinicienii s ntreprind demersuri pentru confirmarea infeciei cu HIV, ocupnd locul al treilea, dup TBC-ul pulmonar i sindromul caectizant, n topul maladiilor semnalizatoare ale retrolentivirozei. 10 Locul acuzelor de tip neuropsihic n contextul EVC HIV asociate Suferinele analizate devin mai numeroase dup anul 2003, cu un maxim (pentru evenimentele nou depistate) la nivelul anului 2005. 19901992199419961998200020022004200620080200400600800100012001400160018002000NP nou depistate NP cumulat Evoluia n timp a evenimentelor clinice de tip neuropsihic n grupul pacienilor cu suferine neuropsihice s-au nregistrat 62 de decese (25,72% din totalul de 241 de decese nregistrate), n timp ce n grupul de control au fost consemnate 179 de decese (p < 0,0001); diferene semnificative statistic sunt nregistrate i ntre grupul Px cu suferine neurologice (45 de decese) versus grupul Px cu suferine psihice (17 decese) p < 11 0,0001. Probabilitatea de deces este de aproape cinci ori i jumtate mai mare pentru primul grup de pacieni (OR = 5,42 [CI 95%: 2,71-10,93]), n timp ce riscul relativ este de aproape patru ori (RR = 3,84 [CI 95%: 2,27-6,50]). Comparaia curbelor de supravieuire Kaplan Meier pentru pacienii seropozitivi decedai i diagnosticai cu suferine neuropsihice versus grupul de control (NP = tulburri neuropsihice) Pentru analiza supravieuirii a fost realizat curba Kaplan Meier; au fost exclui pacienii pentru care data decesului nu era precizat, precum i cei pentru care perioada de urmrire a fost mai mic de un an de zile. Numrul bolnavilor cu suferine neuropsihice a fost de 343, n timp ce grupul de control a coninut 439 de pacieni. Dei mediana de supravieuire este similar pentru cele dou grupuri (9 ani) este de remarcat trendul curbei Kaplan Meier n cazul grupului pacienilor diagnosticai cu suferine neuropsihice, ce demonstreaz o scdere marcat a probabilitii de supravieuire dup 10 ani de evoluie. Exist diferene n ceea ce privete supravieuirea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu afeciuni neurologice versus cei cu maladii i tulburri de ordin psihic sau psihologic. Pentru analiz au fost excluse cazurile cu durata de urmarire mai mica de un an de zile. Au fost inclui 93 de pacieni diagnosticai cu neurosuferine HIV asociate i 182 de cazuri cu tulburri psihice sau psihologice. ntre cele dou curbe exist o diferen nalt semnificativ din punct de vedere statistic. 12 Comparaie ntre curbele Kaplan Meier de supravieuire a pacienilor cu neurosuferine HIV asociate versus pacienii cu tulburri de tip psihic / psihologic (n = HIV + suferine neurologice ; p = HIV + suferine psihice) Exist diferene ntre numrul de pacieni cu suferine neurologice sau psihice, raportate la clasificarea clinico-imunologica a cazurilor; astfel se observ astfel c majoritatea bolilor cu substrat neurologic sunt asociate cu stadiul clinico-imunologic C3 al infeciei cu HIV. N P p (test Chi2) OR RR + - + - A1 0 98 2 181 NS - - A2 1 97 2 181 NS - - A3 0 98 1 182 NS - - B1 1 97 4 179 NS - - B 3 95 37 146 < 0,001 0,12 [0,03-0,44] 0,15 [0,05-0,48] 13 continuare B3 9 89 65 118 < 0,001 0,18 [0,08-0,41] 0,26 [0,13-0,50] C1 2 96 0 183 NS - - C2 4 94 13 170 NS - - C3 72 26 59 124 < 0,001 5,82 [3,26-10,44] 2,28 [1,79-2,90] Semnificaia statistic a diferenelor nregistrate ntre pacienii seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice sau psihice, funcie de clasificarea clinico-imunologic a acestora (N = pacieni cu suferine neurologice ; P = pacieni cu suferine psihice ; + = ncadrai n stadiul clinico-imunologic desemnat ; NS = nesemnificativ statistic) Spectrul clinic al manifestrilor neuropsihice i comportamentale Din 1901 EVC de tip neuropsihic i comportamental, nregistrate pe parcursul a 18 ani, un numr de 502 sunt de tip neurologic, n timp ce 1399 sunt de tip psihic, ceea ce demonstreaz preponderena acestora din urm n spectrul manifestrilor studiate. Dintre suferinele neurologice majoritatea (87%) reprezint determinri encefalice i meningeale,urmate de determinrile la nivelul nervilor cranieni i a celor periferici, pe ultimul loc situndu-se afectarea mduvei spinrii i a rdcinilor nervoase corespondente. Dintre tulburrile psihice se demarc net tulburrile de dispoziie. Caracterizarea pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine neuropsihice i comportamentale Tabelul urmtor conine diferenele semnificative statistic. Criteriul Grupul N (n=98) Grupul P (n=183) Grupul C (n=371) Decese 45 17 64 Durata medie de monitorizare SD (ani) 7,41 4,82 9,1 5,1 7,2 4,74 Numrul mediu de EVC/Px SD 23,6 4,7 20,1 3,2 20,9 3,81 ncadrare n categoria clinic B 13 / 92 det. 106 / 183 det. 188 / 312 det. 14 ncadrare n categoria clinic C 78 / 92 det 72 / 183 det. 110 / 312 det. ncadrare n categoria imunologic 2 8 / 92 det. 52 / 183 det. 84 / 312 det. ncadrare n categoria imunologic 3 81 / 92 det. 125 / 183 det 205 / 312 det. Media CD4 SD (cel./mm3) 300,67 284,38 (443 det.) 406,13 300,39 (1586 det.) 373,26 296,78 (1341 det.) Nr mediu de scheme 2,93 1,4 (211 det.) 3 1,78 (509 det.) 2,34 1,4 (504 det.) Nr. mediu de droguri/schem ARV 3,16 0,87 (211 det.) 2,91 0,89 (509 det.) 2,86 0,81 (504 det.) Durata medie de utilizare a unei scheme (luni) 20 19,36 (211 det.) 26,56 22,72 (509 det.) 25,37 23,03 (504 det.) Aceasta relev faptul c, n comparaie cu grupul de control (C), pacienii seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice (N) au fost monitorizai o perioad mai mic de timp, n timp ce bolnavii diagnosticai cu tulburri psihice i comportamentale (P) au cea mai mare perioad de monitorizare. Deoarece vrsta medie a pacienilor este relativ egal se deduce faptul c pacienii ce au dezvoltat evenimente neurologice au fost depistai mai trziu ca fiind infectai cu HIV, cu toate consecinele clinice, imunologice i virusologice ce decurg din acest fapt. Se poate concluziona astfel c depistarea tardiv a infeciei cu HIV a constituit un factor de risc pentru apariia determinrilor neurologice. Numrul de evenimente clinice asociate infeciei cu HIV este semnificativ mai mare n cazul pacienilor diagnosticai cu suferine neurologice, respectiv mai mic n cazul celor depistai cu suferine psihice i comportamentale. Comparativ pacienii cu suferine psihice sunt mai degrab ncadrai ncadrai n categoria clinic B, respectiv categoria imunologic 2, n timp ce pacienii diagnosticai cu suferine neurologice sunt mai degrab ncadrai n categoria clinic C, respectiv categoria imunologic 3. Prin comparaie cu grupul de control media numrului limfocitelor CD4 este semnificativ mai mic n cazul grupului N, respectiv semnificativ mai mare pentru grupul P; exist de asemenea o diferena semnificativ ntre ncrcturile virale ale grupurilor N i P, acestea fiind mai mari n cazul primului grup. Concluzia ce se desprinde n urma analizei acestor diferene este c n cazul pacienilor depistai cu suferine neurologice infecia cu HIV a evoluat mai rapid dect n cazul celor diagnosticai cu tulburri psihice i comportamentale. Numrul mediu de scheme utilizate este mai mare pentru ambele grupuri N i P comparativ cu grupul de control, ns dac se ine cont i de durata monitorizrii (similar pentru N i C, respectiv mai mare n cazul P) se poate concluziona c, n cazul grupului N, densitatea schimbrilor s-a datorat condiiei clinico-imuno-virusologice ale acestora. n 15 privina duratei medii de utilizare a unei scheme grupul N se situeaz la limita inferioar, sugernd o slab aderen la tratament a acestor pacieni; n schimb, n cazul grupului P durata mai mare de monitorizare poate s fie datorat att unei aderene mai bune (sugerat i de ctre statusul clinico-imuno-virusologic), dar i unei durate mai mari de monitorizare. n privina numrului de decese exist diferene semnificative ntre cele trei grupuri analizate, raportul anselor i riscul relativ de deces fiind mai mari n cazul grupului de pacieni diagnosticai cu suferine neurologice (att prin comparaie cu grupul de control, ct i cu cel al pacienilor depistai cu tulburri psihice i comportamentale). Aspecte clinico-evolutive casete ale principalelor suferine Seciunea descrie aspectele clinice i evolutive ale pacienilor diagnosticai cu: encefalopatie HIV, meningite asociate infeciei cu HIV, toxoplasmoz cerebral, neuropatii periferice simptomatice, tulburri de dispoziie, adaptare, emoionale i de comportament, depresie i anxietate. Elemente de difereniere ntre meningitele bacilare i cele cu Cryptococcus neoformans la pacienii infectai cu HIV Principalele elemente de difereniere sunt redate n tabelul urmtor. Criteriul Meningite bK (n=26) Meningite criptococozice (n=16) p Detalii Media CD4 SD (cel./mm3) (+/- 6 luni fa de momentul diagnosticului meningitei) 177,78 194,45 (n=19 det.) 73,56 84,44 (n=16) 0,026 ROC (AUC 0,72, p=0,0073) CD4 78 cel./mm3 sugereaz prezena criptococozei meningeale Sensibilitate = 81,2 Specificitate = 63,2 Cefalee 23 12 0,016 OR = 7,67; RR = 1,77 Febr 24 8 0,003 OR = 12; RR = 3,75 Proteinorahie medie (mg%) SD 102,95 66,41 55,57 25,77 0,0096 ROC (AUC=0,774, p=0,0003) Proteinorahie 66 mg% sugereaz prezena criptococozei meningeale 16 Sensibilitate = 78,6 Specificitate = 66,7 Durata spitalizare SD (zile) 24,61 9,24 (n=21 det.) 18,43 5,91 (n=16 det.) 0,025 Recidive 2 6 0,047 OR = 7,2; RR = 4,88 Meningitele tuberculoase: comparaie clinico-paraclinic i evolutiv ntre pacieni infectai cu HIV i pacieni cu aprare indemn Principalele elemente de difereniere sunt redate n tabelul urmtor. Criteriul Pacieni HIV + (n=26) Pacieni HIV (n=12) p Vrsta medie SD (ani) 20,95 8,27 27,38 6,44 0,023 Media nr. leucocite SD (cel/mm3) 3687,54 1908,11 8580,3 2737,31 < 0,0001 Media nr. elemente n LCR SD (cel./mm3) 119,25 98,31 418,21 207,52 < 0,0001 Proteinorahie medie SD (mg%) 102,95 66,41 374,18 287,44 < 0,0001 Consideraii privind factorii de risc decelai n cazul pacienilor diagnosticai cu neuropatii periferice simptomatice asociate infeciei cu HIV Difereele semnificative statistic sunt redate n tabelul urmtor. Factor de risc Px cu neuropatie (n=26) Lot control (n=40) p Vrsta SD(ani) 31,54 14,65 23,9 12,03 0,024 Raport Px cu transmitere parenteral vs sexual 13 / 13 28 / 8 0,044 17 Screening pentru depistarea tulburrilor cognitiv-motorii la pacienii infectai parenteral cu HIV fr manifestri clinice neuropsihice Studiul este prospectiv, desfurat n perioada ianuarie 2007 - martie 2008, n Clinica de Boli Infecioase Craiova. Din 246 pacieni seropozitivi infectai parenteral n urma accidentului epidemiologic din perioada 1988-1990, fr tulburri neuropsihice decelabile la examenul clinic, au fost selectai randomizat pentru screening un numr de 90. Pacienii au completat chestionarul HIV Dementia Scale (anexa nr. 5) (normal = 12 p; sugestiv pt. HAD < 7 p); funcie de scorul obinut pacienii au fost separai n dou loturi, cei cu scoruri subnormale, respectiv cei cu scoruri normale. Diferenele cu semnificaie statistic sunt prezentate n tabelul urmtor. Criteriul Grupul cu scoruri anormale (n=17) Grupul cu scoruri normale (n=73) Semnificaia statistic Nr. mediu al EVC HIV asociate SD 21,83 5,11 18,28 2,99 p=0,0003 Media CD4 (celule/mm3) pe durata observaional SD 341,69 320 (n=166 determinri) 467,48 254,37 (n=502 determinri) p 18 Calitatea vieii - studiu comparativ ntre pacienii seropozitivi cu i fr suferine neuropsihice i comportamentale Studiul este unul prospectiv, desfurat n perioada ianuarie-decembrie 2008. Un numr de 55 de pacieni internai n acest perioad la nivelul Compartimentului pentru Imunodeficieni aparinnd Spitalului de Boli Infecioase i Pneumoftiziologie Craiova, mprii n trei loturi 12 pacieni fr tulburri neuropsihice i/sau comportamentale, utilizai drept control (C), 21 pacieni diagnosticai doar cu tulburri psihice i/sau comportamentale (P) i 22 pacieni diagnosticai doar cu tulburri neurologice (N) - au acceptat s rspund la ntrebrile coninute n chestionarul Medical Outcome Study HIV short form 36. Rezultatele sunt prezentate n tabelul urmtor. Categoria p P-C p N-C p N-P Perceptia generala despre sanatate 0,24 0,49 0,03 Activitatea fizica 0,13 0,08 0,0002 Activitatea lucrativa 0,46 0,56 0,08 Activitatea sociala 0,38 0,24 0,01 Cognitie 0,49 0,02 0,0003 Durere fizica 0,47 0,11 0,0067 Psihic 0,49 0,24 0,54 Vitalitate 0,88 0,30 0,12 Stres datorat starii de sanatate 0,64 0,10 0,01 Calitatea vietii 0,63 0,11 0,02 Evolutia starii de sanatate 0,25 0,43 0,02 Studii de caz n aceast seciune a tezei sunt descrise ase cazuri semnificative din punct de vedere al suferinelor neuropsihice asociate infeciei cu HIV, tratate la nivelul Centrului Regional Craiova. Categorii de persoane la risc pentru apariia neurosuferinelor asociate infeciei cu HIV predicii i criterii pentru screening Pentru cei 98 de pacieni diagnosticai cu neurosuferine HIV asociate au fost alctuite tabele de contingen ce au fost analizate cu ajutorul softului EPI6, stabilindu-se raportul anselor (OR) de detecie i riscul relativ (RR) de apariie a acestor boli pe paliere de 19 valori ale media numrului de limfocite CD4 (determinat pe parcursul perioadei observaionale), nivelului mediu al ncrcturii virale ARN-HIV, duratei medii de tratament antiretroviral, respectiv duratei/schem a tratamentului specific antiviral. Evidenierea punctelor de inflexiune este redat grafic n figura urmtoare. 20 CONCLUZII FINALE 1. Aproape 40% din pacienii seropozitivi studiai sunt sau au fost diagnosticai cu suferine neuropsihice i comportamentale. Procentul depete 50% dac se iau n calcul doar bolnavii aflai n stadiul de SIDA. 2. Aproape 10% din prezentrile la medic, pentru sfaturi medicale sau internare, se datoreaz condiiilor neuropsihice i comportamentale. Procentul ajunge la 12,54% n stadiul de SIDA. 3. Dup TBC-ul pulmonar i sindromul caectizant suferinele neurologice ocup poziia a treia n topul maladiilor semnalizatoare ale retrolentivirozei. 4. Tendina temporal a suferinelor neuropsihice i comportamentale este de cretere numeric. 5. Numrul deceselor nregistrate n cadrul pacienilor seropozitivi diagnosticai cu suferine neuropsihice i comportamentale este important (aproape 25% din totalul deceselor). 6. Determinrile neurologice sunt n principal asociate stadiului C3 al infeciei cu HIV. 7. Suferinele psihice i comportamentale reprezint aproximativ din totalul suferinelor neuropsihice decelate n cadrul lotului studiat. 8. Dintre suferinele neurologice majoritatea (87%) au o localizare cerebral i/sau meningeal. 9. Din punct de vedere al tipului de suferin se deceleaz urmtoarele aspecte: HIVE i meningitele domin n cazul localizrilor cerebrale i/sau meningeale; paraparezele, poliradiculonevritele i mielopatiile sunt principalele determinri medulare; neuropatiile periferice distale senzitive i paraliziile faciale sunt cele mai frecvente suferine ale nervilor cranieni sau periferici. 10. Suferinele psihice i comportamentale sunt dominate de tulburrile de dispoziie, urmate de tulburrile de adaptare, emoionale, de comportament, depresie, anxietate i tulburrile de somn. 11. Pacienii seropozitivi diagnosticai cu suferine neurologice sunt caracterizai astfel: durata mai mic de monitorizare (sugernd detecia tardiv a infeciei cu HIV), degradare clinico-imuno-virusologic (numr mai mare de evenimente clinice HIV asociate i ncadrare frecvent n caegoria clinic C, imunodepresie avansat ncadrare frecvent n categoria imunologic 3, ncrturi virale mai mari), numr mai mare de scheme de tratament, dar cu durat mai mic de utilizare a unei anumite scheme i un numr mai mare de droguri coninute n schemele de tratament, sugernd faptul c acest subgrup de pacieni nu a demonstrat o aderen bun la tratament. 12. Subgrupul de pacieni infectai cu HIV i diagnosticai cu suferine psihice i comportamentale este astfel caracterizat: durat mare de monitorizare, un status clinic, imunologic i virusologic mai bun (numr mai mic de evenimente clinice asociate retrolentivirozei, ncadrare frecvent n categoria clinic B, ncadrare mai frecvent n 21 categoria imunologic 2, ncrcturi virale mai mici), numr mai mare de scheme comparativ cu grupul de control, dar cu un numr mai mic de droguri/schem i cu o durat mai mare de utilizare a unei anumite scheme comparativ cu subgrupul pacienilor cu suferine neurologice. 13. Prezena cefaleei i febrei, respectiv proteinorahia mai pronunat se asociaz cu meningita bacilar. 14. Meningita criptococozic apare de regul intr-un context de imunodepresie marcat. 15. Un nivel de sub 79 limfocite CD4/mm3, respectiv proteinorahia sub 67 mg% difereniaz optim meningita criptococozic de cea bacilar. 16. Durata de spitalizare este mai mare n cazul infeciilor meningeale micobacteriene, n schimb recidivele sunt mai numeroase n cazul meningitelor fungice. 17. Vrsta pacienilor seropozitivi diagnosticai cu meningite bacilare este semnificativ mai mic dect a celor cu aprare indemn, dar acest lucru trebuie interpretat n contextul imunodepresiei profunde secundare retrolentivirozei. 18. Numrul de leucocite n sngele periferic i LCR, dar i nivelul proteinorahiei sunt semnificativ mai mici n cazul persoanelor infectate cu HIV, reflectnd o intensitate sczut a reaciei inflamatorii. 19. n ceea ce privete evoluia meningitelor bacilare nu s-au nregistrat diferene semnificative statistic ntre pacienii seropozitivi, respectiv neinfectai cu HIV. 20. n cazul lotului studiat nu exist o omogenitate n ceea ce privete factorii implicai n patogenia neuropatiei periferice asociate retrolentivirozei. 21. Vrsta (singurul factor de difereniere cu semnificaie statistic) de peste 29 de ani difereniaz grupul pacienilor cu, respectiv fr neuropatie periferic HIV asociat (sensibilitate 50%, specificitate 80%). 22. Pacienii aduli, cu transmitere sexual a HIV, sunt mai numeroi n grupul pacienilor diagnosticai cu neuropatie periferic. 23. La nivel individual pot fi aduse argumente pentru implicarea d-drogurilor, a regimurilor antibacilare sau a CMV n apariia neuropatiei periferice. 24. HIV Dementia Scale, n conjuncie cu analiza clinic, imunologic, virusologic i terapeutic, poate fi un test util pentru screeningul i identificarea pacienilor ce necesit investigaii suplimentare neuropsihice. 25. Un procent de 18,88% din pacienii fr simptome neuropsihice evidente clinic au scoruri subnormale la testul de evaluare a funciilor cognitiv-motorii. 26. Cea mai mare parte a tulburrilor decelate sunt cel mai probabil ncadrabile n conceptele de ANI i, respectiv MND; doar un pacient (1,1%) a fost depistat cu scor sugestiv pentru HAD. 22 27. Se ridic problema aderenei sczute la tratamentul antiretroviral a pacienilor depistai cu scoruri subnormale la testul HIV Dementia Scale i a consecinelor acesteia, factorul cel mai probabil implicat n apariia acestor tulburri. 28. Calitatea vieii pacienilor seropozitivi din lotul studiat, diagnosticai cu suferine psihice i comportamentale o depete pe cea a pacienilor din lotul de control, n timp ce calitatea vieii pacienilor infectai cu HIV i decelai cu diferite suferine neurologice este sub ea a lotului de control, fr a se atinge ns pragul de semnificaie statistic (probabil datorit numrului mic de cazuri studiate). 29. Exist o diferena semnificativ statistic ntre calitatea vieii pacienilor diagnosticai cu suferine psihice i comportamentale i cea a celor cu suferine neurologice. 30. Pacienii infectai cu HIV, ce prezint diferite tulburri psihice i comportamentale i demonstreaz o calitate a vieii mai bun fa cu cei decelai cu maladii neurologice, demonstreaz, comparativ cu acetia din urm, statusuri clinic i respectiv imunologic mai bune i o durat mai mare de tratament antiretroviral. 31. Nivelul mediu al limfocitelor CD4, media duratei totale de TARV, respectiv media duratei de TARV/schem pot fi folosite pentru predincii n ceea ce privete apariia neurosuferinelor HIV asociate, utilizabile pentru screening-ul pacienilor la risc. 32. n legtur cu predicia de apariie a neurosuferinelor HIV asociate cele mai bune rezultate, exprimate prin valorile sensibilitii i specificitii, sunt obinute prin analiza duratei medii de tratament/schem. 23 Lucrri tiinifice prezentate sau publicate anterior finalizrii tezei, avnd ca tem manifestrile neuropsihice asociate infeciei cu HIV Articole 1 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C., Romanescu A., Marinescu L. - Suferina neurocognitiv n infecia HIV/SIDA, Revista Romn de Boli Infecioase (CNCSIS B+), 2010, XIII, 2, 85-91 2 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C. Place and importance of the neuropsychiatric HIV-associated conditions in Romanian patients, Acta Medica Marisiensis (CNCSIS B), 56, 4, 2010, 399-402 3 L. Giubelan, A. Cupa, I. Diaconescu, Florentina Dumitrescu, Amalia Romanescu, AA. Jadan - Particularitile meningitei tuberculoase la persoanele cu infecie HIV/SIDA, Revista Romn de Boli Infecioase (CNCSIS C la momentul apariiei, B+ n prezent), 2007, vol. X, nr. 1, 57-61 Rezumate. Comunicri 1 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Stoian A., Niculescu I., Romanescu A., Marinescu L. Elemente de difereniere ntre meningitele bacilare i cele cu Cryptococcus neoformans la pacienii infectai cu HIV, Conferina Naioal de Boli Infecioase, Timioara, mai 2011, abstract (prezentat oral) 2 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Stoian A., Niculescu I., Marinescu L., Romanescu A Screening pentru depistarea tulburrilor cognitiv-motorii la pacienii infectai parenteral cu HIV, fr manifestri clinice neuropsihice, Conferina National de Boli Infecioase cu participare internaional, septembrie 2010, Cluj, abstract (prezentat oral) 3 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu F., Niculescu I., Stoian A., Iocu C. Place and importance of the neuropsichiatric HIV-associated conditions in Romanian patients, The 3rd Conference of PhD students in Medicine and Pharmacy, iulie 2010, Trgu-Mure, abstract (prezentat oral) 4 Florentina Dumitrescu, A. Cupa, Amalia Romanescu, Liliana Marinescu, Irina Niculescu, L.Giubelan, Andreea Cristina Stoian - Toxoplasmoz cerebral la o pacient HIV pozitiv cu aderen sczut prezentare de caz, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova 40 de ani de nvmnt medical superior, p.286 5 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu Florentina, Niculescu Irina, Marinescu Liliana, Romanescu Amalia, Stoian Andreea - Meningite HIV asociate, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova 40 de ani de nvmnt medical superior, p.279 24 6 Dumitrescu Florentina, Marinescu Liliana, Cupa A., Giubelan L., Poajg Tereza, Niculescu Irina Impactul psihic al lipodistrofiei la adolescenii cu infecie HIV/SIDA, Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2007 (aprut 2008), vol. XI, nr. 3-4, 83 7 Giubelan L., Cupa A., Dumitrescu Florentina, Niculescu Irina, Marinescu Liliana, Romanescu Amalia Consideraii privind meningitele ntlnite la pacienii infectai cu HIV, Clujul Medical, 2008, vol. LXXXI, supliment, 276 - 277, ISSN 1222-2119 8 L.Giubelan , A.Cupa, Florentina Dumitrescu, Liliana Marinescu , Tereza Poajg - Manifestri psihice la pacienii HIV pozitivi, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova, 910.06.2006 9 L. Giubelan, A. Cupa, I. Diaconescu, Florentina Dumitrescu, Amalia Romanescu et al. - Particularitile meningitei tuberculoase la persoanele cu infecie HIV/SIDA, Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology, 2006, X, supl. Nr. 3, 59 10 Liliana Marinescu, Florentina Dumitrescu, A.Cupa, Tereza Poajg, L.Giubelan - Consilierea psihologic n infecia cu HIV, Volum rezumate Zilele U.M.F. din Craiova, 910.06.2006 11 Dumitrescu F., Cupa A, Poajg T., Giubelan L. - Acute meningitis in HIV-1 horizontally infected children and adolescents, 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment in Rio de Janeiro, Brazil 24-27 July 2005, Abstracts 12. Dumitrescu, F., Cupa, A., Poajg, T., Giubelan, L., Chiurtu, A., et al. Toxoplasmoza la pacienii infectai cu HIV, Craiova Medical, 2004, vol. 6, supl. 3, pag. 163-164