MANIFESTRI EXTRADIGESTIVE N BOALA DE REFLUX ...

  • Published on
    06-Feb-2017

  • View
    213

  • Download
    0

Transcript

  • UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GRIGORE T. POPA IAI

    MANIFESTRI EXTRADIGESTIVE N BOALA DE

    REFLUX GASTROESOFAGIAN

    Rezumatul tezei de doctorat

    Conductor tiinific:

    PROF. UNIV. DR. GHEORGHE BLAN

    Doctorand:

    OANA-BOGDANA LEONTE (BRBOI)

    2016

  • 1

    CUPRINS

    LISTA ABREVIERILOR ................................................................................................................ i

    INTRODUCERE ............................................................................................................................ ii

    PARTEA GENERAL

    I. DATE GENERALE. ISTORIC. DEFINIII .............................................................................. 1

    II. EPIDEMIOLOGIE ..................................................................................................................... 3

    II.1. Boala de reflux gastroesofagian .......................................................................................... 3

    II.2. Boala de reflux gastroesofagian cu manifestri extradigestive ........................................... 5

    III. ETIO-FIZIOPATOGENIE ....................................................................................................... 7

    III.1. Mecanisme fiziopatogenice ............................................................................................... 7

    III.1.1. Incompetena barierei antireflux .................................................................................. 7

    III.1.2. Dezechilibrul dintre factorii de agresiune i de aprare a mucoasei esofagiene ......... 9

    III.2. Factori etiopatogenici......................................................................................................... 9

    III.2.1. Oxidul nitric ................................................................................................................. 9

    III.2.2. Factorii comportamentali ............................................................................................. 9

    III.2.3. Infecia cu Helicobacter pylori .................................................................................. 10

    III.2.4. Stresul psihic.............................................................................................................. 11

    III.2.5. Factorii genetici ......................................................................................................... 11

    III.3. Boala de reflux gastroesofagian cu manifestri extradigestive ........................................ 11

    III.3.1. Boala de reflux gastroesofagian i laringita cronic .................................................. 12

    III.3.2. Boala de reflux gastroesofagian i tusea cronic ....................................................... 12

    III.3.3. Boala de reflux gastroesofagian i astmul bronic .................................................... 13

    III.3.4. Boala de reflux gastroesofagian i eroziunile dentare ............................................... 13

    III.3.5. Boala de reflux gastroesofagian i pseudoangina ...................................................... 13

    IV. DIAGNOSTIC ........................................................................................................................ 13

    IV.1. Diagnosticul clinic ........................................................................................................... 13

    IV.1.1. Boala de reflux gastroesofagian i laringita cronic ................................................. 14

    IV.1.2. Boala de reflux gastroesofagian i astmul bronic .................................................... 15

    IV.1.3.Boala de reflux gastroesofagian i tusea cronic ........................................................ 15

    IV.1.4. Boala de reflux gastroesofagian i pseudoangina ...................................................... 15

    IV.1.5. Boala de reflux gastroesofagian i eroziunile dentare ............................................... 16

    IV.1.6. Boala de reflux gastroesofagian i tulburrile de somn ............................................ 16

    IV.1.7. Alte simptome ........................................................................................................... 16

    IV.1.8. Afectarea calitii vieii ............................................................................................. 16

    IV.2. Diagnosticul paraclinic .................................................................................................... 17

    IV.2.1. Tehnici de diagnostic................................................................................................. 17

    IV.2.2. Boala de reflux gastroesofagian i laringita cronic ................................................. 24

    IV.2.3. Boala de reflux gastroesofagian i astmul bronic .................................................... 26

    IV.2.4. Boala de reflux gastroesofagian i tusea cronic ....................................................... 27

  • 2

    IV.2.5. Boala de reflux gastroesofagian i pseudoangina ...................................................... 28

    IV.2.6. Boala de reflux gastroesofagian i eroziunile dentare ............................................... 29

    V. TRATAMENT ......................................................................................................................... 29

    V.1. Modificarea stilului de via ............................................................................................. 29

    V.2. Tratamentul medicamentos ............................................................................................... 30

    V.2.1. Antiacide ..................................................................................................................... 30

    V.2.2. Alginai ....................................................................................................................... 30

    V.2.3. Antagoniti de receptori histaminici H2 ...................................................................... 30

    V.2.4. Prokinetice .................................................................................................................. 30

    V.2.5. Inhibitori ai pompei de protoni ................................................................................... 31

    V.2.6. Ageni noi ................................................................................................................... 31

    V.3. Tratamentul endoscopic .................................................................................................... 32

    V.4. Tratamentul chirurgical ..................................................................................................... 32

    V.5. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociat cu laringita cronic ......................... 32

    V.6. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociat cu astmul bronic ........................... 34

    V.7. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociat cu tusea cronic .............................. 35

    V.8. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociat cu pseudoangina ............................. 35

    V.9. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagianasociat cu eroziunile dentare ...................... 36

    VI. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN I FIBRILAIA ATRIAL ...................... 36

    VI.1. Mecanisme fiziopatologice .............................................................................................. 37

    VI.1.1.Dezechilibrul simpato-vagal ....................................................................................... 37

    VI.1.2. Hernia hiatal ............................................................................................................ 37

    VI.1.3. Inflamaia ................................................................................................................... 38

    VI.1.4. Alte mecanisme posibile ........................................................................................... 38

    VI.2. Dovezi ale asocierii dintre boala de reflux gastroesofagian i fibrilaia atrial ............... 38

    VI.3. Tratamentul bolii de reflux gastroesofagian asociat cu fibrilaia atrial ........................ 39

    PARTEA PERSONAL

    VII. MOTIVAIA CERCETRII PERSONALE. STRUCTURA STUDIULUI PERSONAL.

    OBIECTIVELE GENERALE ...................................................................................................... 40

    VIII. EVALUAREA PACIENILOR CU LARINGIT CRONIC CU POTENIAL

    ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN .................................................... 42

    VIII.1. Scopul............................................................................................................................ 42

    VIII.2. Material i metod ......................................................................................................... 42

    VIII.2.1. Pacieni ................................................................................................................... 42

    VIII.2.2. Protocol de studiu ................................................................................................... 43

    VIII.2.3. Prelucrarea statistic ............................................................................................... 46

    VIII.3. Rezultate........................................................................................................................ 47

    VIII.4. Discuii .......................................................................................................................... 80

    VIII.5. Concluzii ....................................................................................................................... 93

    IX. EVALUAREA PACIENILOR CU ASTM BRONIC CU POTENIAL ETIOLOGIC

    BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN .......................................................................... 95

  • 3

    IX.1. Scopul .............................................................................................................................. 95

    IX.2. Material i metod ........................................................................................................... 95

    IX.2.1. Pacieni ...................................................................................................................... 95

    IX.2.2. Protocol de studiu ...................................................................................................... 96

    IX.2.3. Prelucrarea statistic .................................................................................................. 97

    IX.3. Rezultate .......................................................................................................................... 97

    IX.4. Discuii ........................................................................................................................... 127

    IX.5. Concluzii ........................................................................................................................ 136

    X. EVALUAREA PACIENILOR CU TUSE CRONIC CU POTENIAL ETIOLOGIC

    BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ........................................................................ 138

    X.1. Scopul.............................................................................................................................. 138

    X.2. Material i metod ........................................................................................................... 138

    X.2.1. Pacieni ..................................................................................................................... 138

    X.2.2. Protocol de studiu ..................................................................................................... 138

    X.2.3. Prelucrarea statistic ................................................................................................. 139

    X.3. Rezultate.......................................................................................................................... 139

    X.4. Discuii ............................................................................................................................ 167

    X.5. Concluzii ......................................................................................................................... 175

    XI. EVALUAREA COMPARATIV A MANIFESTRILOR EXTRADIGESTIVE

    POSIBIL INDUSE DE BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN ................................. 176

    XI.1. Scopul ............................................................................................................................ 176

    XI.2. Material i metod ......................................................................................................... 176

    XI.3. Rezultate ........................................................................................................................ 176

    XI.4. Discuii ........................................................................................................................... 183

    XI.5. Concluzii ........................................................................................................................ 185

    XII. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN I FIBRILAIA ATRIAL .................. 186

    XII.1. Scopul ........................................................................................................................... 186

    XII.2. Material i metod ........................................................................................................ 186

    XII.2.1. Pacieni ................................................................................................................... 186

    XII.2.2. Protocol de studiu................................................................................................... 187

    XII.2.3. Analiza statistic .................................................................................................... 188

    XII.3. Rezultate ....................................................................................................................... 188

    XII.4. Discuii ......................................................................................................................... 202

    XII.5. Concluzii ...................................................................................................................... 206

    XIII. DIFICULTI I LIMITE ALE CERCETRII .............................................................. 208

    XIV. ORIGINALITATEA STUDIULUI ................................................................................... 208

    XV. PERSPECTIVE DESCHISE DE CERCETAREA PERSONAL I DIRECII

    VIITOARE DE STUDIU ............................................................................................................ 209

    XVI. CONCLUZII GENERALE ................................................................................................ 211

    XVII.REFERINE BIBLIOGRAFICE ...................................................................................... 212

  • 4

    LISTA ABREVIERILOR

    AB - astm bronic

    Ao - aort

    AS - atriu stng

    AVC - accident vascular cerebral

    BAP - boal arterial periferic

    BCI - boal coronarian ischemic

    BRGE - boal de reflux gastroesofagian

    CRP - proteina C reactiv

    DS - deviaia standard

    DZ - diabet zaharat

    E - peak-ul de velocitate a undei de umplere diastolic precoce a fluxului mitral

    Ea - peak-ul de velocitate diastolic precoce a micrii longitudinale a inelului mitral

    EB - esofag Barrett

    EDS - endoscopie digestiv superioar

    FiA - fibrilaie atrial

    H pylori - Helicobacter pylori

    HH - hernie hiatal

    HTA - hipertensiune arterial

    IIM-pH - impedan-pH metrie intraluminal multicanal

    IPP - inhibitori ai pompei de protoni

    LA - clasificarea Los Angeles a esofagitei

    LF/HF - raportul dintre puterea frecvenelor joase/puterea frecvenelor nalte

    ORL - oto-rino-laringologie

    proBNP - peptidul natriuretic de tip B

    RLF - reflux laringofaringeal

    RS - ritm sinusal

    SAP - probabilitatea asocierii simptomelor

    SDNN - deviaia standard a mediei tuturor intervalelor R-R normale din 24 de ore

    SI - indexul simptomelor

    VRR - variabilitatea R-R

  • 5

    INTRODUCERE

    Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) reprezint o condiie clinic cronic complex,

    recidivant, multifactorial, cu risc de complicaii i morbiditate deloc de neglijat.

    Boala de reflux gastroesofagian a devenit, fr ndoial, boala cea mai frecvent

    diagnosticat de gastroenterolog n ambulatorul de specialitate, fiind una din cele mai comune

    boli ale civilizaiei moderne. Se consider c BRGE afecteaz negativ calitatea vieii pacientului

    n aceeai msur ca evenimentele coronariene acute sau boala artrozic, reprezentnd o

    problem de sntate public, cu un impact socio-economic i psihologic considerabil.

    Necesitnd n multe cazuri terapie de durat, aceast patologie implic perioade de absenteism,

    repetate spitalizri, explorri i tratamente costisitoare, care greveaz inutil bugetul sistemului

    sanitar.

    Boala de reflux gastroesofagian cu manifestri extradigestive rmne n continuare o

    tem controversat n ceea ce privete epidemiologia, diagnosticul i tratamentul, datele din

    literatur cu privire la aceast patologie fiind contradictorii. BRGE cu manifestri extradigestive

    reprezint o problem important de diagnostic i tratament att pentru gastroenterologi, ct i

    pentru medicii de alt specialitate: ORL, cardiologie, pneumologie, stomatologie, fapt dovedit de

    numrul n cretere al pacienilor cu suspiciunea de boal de reflux care sunt referii

    gastroenterologilor din aceste servicii. Numeroasele articole publicate n literatura medical

    internaional dedicate acestui subiect reflect creterea preocuprii tiinifice a cercettorilor

    asupra acestei patologii, nc incomplet neleas.

    ntruct BRGE a devenit n ultimele decade una din bolile cele mai rspndite n ntreaga

    lume, un algoritm de diagnostic i de tratament unanim acceptat se impune numaidect. n pofida

    unei game largi de teste de diagnostic disponibile, niciunul nu este considerat pn n acest

    moment standard de aur n diagnosticul BRGE cu manifestri extradigestive, ceea ce face

    dificil sarcina clinicienilor.

    Teza de doctorat conine un numr de 171 de figuri, 52 de tabele i 529 de referine

    bibliografice. Rezumatul tezei pstreaz numerotarea original din text a capitolelor i

    subcapitolelor, precum i a figurilor i a tebelelor.

  • 6

    PARTEA GENERAL

    I. DATE GENERALE. ISTORIC. DEFINIII

    n acest capitol sunt prezentate date generale legate de BRGE, un scurt istoric al evoluiei

    acestei patologii de-a lungul timpului i definiiile care au fost emise de experi n ultimele

    decade pentru a descrie BRGE, respectiv BRGE cu manifestri extradigestive.

    II. EPIDEMIOLOGIE

    Acest capitol red datele epidemiologice cunoscute pn n acest moment n literatura

    medical internaional i naional cu privire la BRGE, cu i fr manifestri extradigestive.

    III. ETIO-FIZIOPATOGENIE

    Sunt abordate n aceast seciune mecanismele fiziopatologice i factorii etiologici care

    intervin n declanarea BRGE.

    IV. DIAGNOSTIC

    Este documentat n acest capitol, conform literaturii de specialitate, rolul

    simptomatologiei clinice n diagnosticul BRGE cu manifestri extradigestive, precum i aportul

    celor mai recente tehnici paraclinice pentru stabilirea unui diagnostic corect.

    V. TRATAMENT

    Capitolul V prezint principiile de tratament utilizate n BRGE cu manifestri

    extradigestive i rspunsul la diferitele terapii ale pacienilor care asociaz BRGE i laringit

    cronic, astm bronic, tuse cronic, pseudoangin i, respectiv, eroziuni dentare, conform celor

    mai recente studii publicate n literatura de specialitate.

    VI. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN I FIBRILAIA ATRIAL

    Sunt analizate cele mai relevante i actuale dovezi tiinifice cu privire la asocierea dintre

    BRGE i fibrilaia atrial (FiA), n termeni de epidemiologie, diagnostic i tratament.

  • 7

    PARTEA PERSONAL

    VII. MOTIVAIA CERCETRII PERSONALE

    BRGE a progresat n ultimele decade de la statutul de maladie aparent banal la cel de

    maladie prevalent, dominnd astzi patologia diagnosticat n ambulatorul de gastroenterologie.

    Creterea prevalenei ar putea fi explicat de creterea interesului medical i a gradului

    de recunoatere a BRGE cu manifestri extradigestive nu numai a gastroenterologilor, ct i a

    medicilor de alt specialitate, dar i de creterea acurateei i disponibilitii metodelor de

    diagnostic.

    Boal a civilizaiei moderne, BRGE a devenit o problem de sntate public, cu

    implicaii socio-economice i psihologice importante, prin faptul c afecteaz negativ calitatea

    vieii populaiei active, genernd perioade de absenteism de la locul de munc, cu scderea

    productivitii i randamentului n cmpul muncii. Nevoia repetat de asisten medical,

    explorrile costisitoare efectuate n scopul stabilirii diagnosticului corect i tatonarea mai multor

    terapii pn la obinerea rezoluiei simptomatologiei bolii genereaz costuri ridicate care

    prejudiciaz bugetul sistemului sanitar.

    Cu toate c acest subiect este larg dezbtut n literatura medical internaional,

    epidemiologia, diagnosticul i tratamentul BRGE cu manifestri extradigestive rmn sub

    semnul controversei; ba mai mult, n Romnia datele existente pn n acest moment sunt

    limitate. Lipsa unui protocol naional standardizat de diagnostic i tratament, la care se adaug

    metodele de diagnostic, de multe ori depite, care sunt disponibile n centrele medicale din ara

    noastr fac i mai dificil sarcina clinicienilor.

    Pornind de la aceste premize i avnd ca repere datele din literatur, mi-am propus s

    evaluez prospectiv asocierea dintre BRGE i anumite manifestri extradigestive (laringit

    cronic, tuse cronic i astm bronic) i s analizez posibilitatea ncadrrii fibrilaiei atriale ca

    manifestare extradigestiv a BRGE.

    STRUCTURA STUDIULUI PERSONAL

    Seciunea tezei dedicat contribuiei personale a cuprins cinci studii, primele patru

    urmrind aceleai obiective i acelai protocol de studiu, iar cel de-al cincilea studiu avnd

    obiective i un protocol de cercetare diferite.

    OBIECTIVELE GENERALE

    Obiectivele principale ale acestei cercetri doctorale au fost urmtoarele:

    evaluarea asocierii dintre BRGE i laringit cronic, astm bronic, i, respectiv, tuse cronic

    evaluarea utilitii investigaiilor gastroenterologice la pacienii cu manifestri extradigestive (laringit cronic, astm bronic i tuse cronic) posibil induse de BRGE

  • 8

    evaluarea efectului tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni asupra manifestrilor extradigestive (laringit cronic, astm bronic, tuse cronic) cu potenial etiologic BRGE

    evaluarea relaiei dintre BRGE i fibrilaia atrial paroxistic non-valvular i verificarea

    posibilitii ncadrrii fibrilaiei atriale ca manifestare extradigestiv a BRGE.

    Obiectivele secundare au fost reprezentate de:

    determinarea caracteristicilor demografice, clinice, biologice i endoscopice ale pacienilor care asociaz BRGE i laringit cronic, astm bronic slab controlat

    terapeutic, tuse cronic i, respectiv, fibrilaie atrial paroxistic non-valvular i analiza

    corelaiilor dintre acestea

    evaluarea factorilor de risc implicai n asocierea dintre BRGE i laringit cronic, astm bronic, tuse cronic sau fibrilaie atrial paroxistic non-valvular

    cercetarea impactului BRGE asociat cu laringit cronic, astm bronic sau tuse cronic asupra somnului i activitilor cotidiene ale pacienilor

    evaluarea gradului de remodelare structural, electric i mecanic a atriului stng la pacienii cu BRGE i fibrilaie atrial.

    Consideraii etice

    Toi pacienii nrolai n studiu i-au exprimat verbal i n scris consimmntul informat

    pentru participarea n studiu, dup ce le-au fost explicate detaliile privind scopul i metodologia

    studiului, riscurile i beneficiile pe care le implic studiul i dup ce li s-au oferit informaii

    despre confidenialitatea rezultatelor obinute. Studiul doctoral de fa a fost aprobat de Comisia

    de Etic din cadrul Universitii de Medicin i Farmacie "Grigore T. Popa" Iai, precum i de

    Comisia de Etic din cadrul Spitalului "Sf. Spiridon" Iai.

  • 9

    VIII. EVALUAREA PACIENILOR CU LARINGIT CRONIC CU

    POTENIAL ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

    VIII.1. SCOPUL acestui studiu a fost evaluarea asocierii dintre BRGE i laringita cronic, pentru a analiza posibilitatea implicrii BRGE n etiologia laringitei cronice.

    VIII.2. MATERIAL I METOD

    VIII.2.1. Pacieni

    Am efectuat un studiu prospectiv de tip caz-control, desfurat pe o perioad de 37 de

    luni (1 noiembrie 2012 - 30 noiembrie 2015), la Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie

    din cadrul Spitalului Sf. Spiridon Iai, n colaborare cu Clinica de Oto-Rino-Laringologie

    (ORL) a Spitalului Sf. Spiridon Iai.

    Criterii de includere:

    pacieni cu vrsta peste 18 ani, care au semnat consimmntul informat pacieni diagnosticai cu laringit cronic i leziuni sugestive de BRGE la examenul

    ORL:

    edem i eritem de comisur posterioar - aritenoizi i zona interaritenoidian

    edem i eritem de perete posterior al faringelui

    granulom aritenoidian

    congestie difuz de corzi vocale sau de endolaringe.

    Criterii de excludere:

    refuzul pacientului/pacient necooperant/cu patologie psihiatric documentat prezena formaiunilor laringiene sau a altor leziuni ORL care pot explica laringita infecii oro-faringiene de cauz bacterian, viral sau fungic istoric de chirurgie laringian sau de manevre de intubaie oro-traheal expunere cronic la factori de mediu toxici sau alergici pacieni cu simptome de alarm (scdere inexplicabil n greutate, hemoragie digestiv

    superioar, disfagie)

    istoric de chirurgie esofagian sau gastric antecedente personale patologice de tulburri motorii (achalazia cardiei, sclerodermie,

    miopatii)

    femeile nsrcinate sau care alptau pacieni n tratament cronic cu medicamente care pot altera funcia motorie a

    esofagului i a SEI (anticolinergice, antiinflamatorii nesteroidiene, blocani ai

    canalelor de calciu, beta-blocante, nitrai, barbiturice, progesteron)

    pacieni care au urmat tratament cu IPP n ultimele 8 sptmni anterior includerii n studiu.

  • 10

    VIII.2.2. Protocolul de studiu

    Laringita cronic posibil secundar BRGE a fost considerat de ctre medicul ORL-ist la

    pacienii care au prezentat:

    clinic: disfonie (n special matinal), globus, hemaj, senzaia de corp strin faringian sau odinofagie, cu o durat de cel puin 8 sptmni, cu sau fr simptome tipice de BRGE

    (pirozis i/sau regurgitaii).

    la examenul ORL (care a constat n laringoscopie indirect i videofibrolaringoscopie): leziuni sugestive de BRGE - edem i eritem de comisur posterioar (aritenoizi i zona

    interaritenoidian), edem i eritem de perete posterior al faringelui, granulom aritenoidian,

    congestie difuz de corzi vocale sau de endolaringe.

    Fiecrui pacient inclus n studiu i s-a ntocmit o fi de date n care s-au consemnat

    informaii legate de: datele personale (nume, vrst, sex, mediu de provenien, IMC),

    antecedentele personale si heredocolaterale, date de istoric al afeciunii, condiii de via i

    munc (folosirea vocii n scop profesional), comportamente fa de mediu: statusul de

    fumtor/nefumtor, consumul de cafea, alcool i medicamente, modul n care simptomatologia

    bolii a influenat somnul pacienilor i, implicit, activitatea cotidian a acestora, date biologice

    (Ac anti-Helicobacter pylori, colesterol i trigliceride serice).

    n clinica noastr, pacienii cu laringit cronic posibil indus de BRGE au fost evaluai

    diferit, n funcie de prezena sau absena simptomatologiei tipice de reflux (pirozis i/sau

    regurgitaii aprute cu o frecven de cel puin 2-3 ori/sptmn i considerate "suprtoare" de

    ctre pacient). Toi pacienii inclui n studiu au fost evaluai clinic la interval de o lun,

    respectiv 3 luni, prin Ambulatorul IGH Iai.

    Toi pacienii care au acuzat exclusiv manifestri de laringit (adic n absena pirozisului

    i/sau regurgitaiilor) au fost evaluai prin endoscopie digestiv superioar (fig.VIII.1). n cazul

    n care nu s-au identificat leziuni esofagiene, pacienii au fost n continuare explorai prin

    impedan-pH metrie esofagian pe durata a 24 de ore, care a tranat diagnosticul de BRGE, a

    caracterizat tipul de reflux i a stabilit o relaie temporal ntre simptomatologia de laringit i

    episodul de reflux. Dac traseul de impedan-pH metrie a fost n parametri normali, BRGE a fost

    exclus. Pacienii cu leziuni esofagiene au fost tratai cu IPP n doz dubl i monitorizai la cele

    2 perioade.

    Figura VIII.1. Protocolul evalurii pacienilor fr simptome tipice de BRGE

    PACIENI FRSIMPTOMATOLOGIE

    TIPIC DE BRGE

    EDS

    CU ESOFAGIT

    TRATAMENT CU IPP N DOZ

    DUBL

    EVALUARE CLINIC LA 30 I

    90 ZILE

    FR ESOFAGIT

    IMPEDAN-PHMETRIE

    CONFIRMARE BRGE

    TRATAMENT CU IPP IN DOZ

    DUBL

    EVALUARE CLINIC LA 30 I

    90 ZILE

    INFIRMARE

    BRGE

  • 11

    Pacienii care au acuzat manifestri de laringit cronic i simptome tipice de reflux au

    fost randomizai n dou grupuri n raport de 1:1, dup criteriul cronologic, pe msura nrolrii n

    studiu (fig.VIII.2). Un subgrup de pacieni a fost investigat prin EDS i mai departe, n funcie de

    prezena/absena leziunilor inflamatorii esofagiene, s-a urmat protocolul descris anterior. Celui

    de-al doilea subgrup de pacieni s-a administrat testul terapeutic cu IPP n doz dubl (am

    utilizat pantoprazolul n doz de 40mgx2/zi) i dignosticul de laringit secundar BRGE a fost

    considerat cnd testul terapeutic a fost pozitiv, adic ameliorarea cu cel puin 50% (cuantificat

    subiectiv de ctre pacient) a manifestrilor clinice de laringit dup 3 luni de tratament.

    PACIENI CU SMPTOMATOLOGIE

    TIPIC DE BRGE

    TEST TERAPEUTIC

    EVALUARE CLINIC LA 30

    I 90 ZILE

    FR RSPUNS LA

    IPP

    INFIRMARE

    RSPUNS LA IPP

    EDS

    FR ESOFAGIT

    IMPEDAN-PHMETRIE

    CONFIRMARE BRGE

    INFIRMARE BRGE

    CU ESOFAGIT

    TRATAMENT CU IPP IN

    DOZ DUBL

    CONFIRMAREEVALUARE CLINIC LA 30 I 90 ZILE

    Toi pacienii la care s-a confirmat asocierea dintre BRGE i laringita cronic au fost n

    continuare tratai cu pantoprazol n doz dubl, 40 mg x 2/zi, timp de 3 luni. Ameliorarea

    semnificativ a fost definit ca ameliorarea simpomatologiei de laringit n proporie de cel puin

    50%, iar ameliorarea uoar ca ameliorarea manifestrilor de laringit ntr-un procent mai mic de

    50%.

    La pacienii la care am identificat infecia cu Helicobacter pylori am administrat tripla

    terapie de eradicare (pantoprazol 40 mg x 2/zi, amoxicilin 1g x 2/zi, claritromicin 500 mg x

    2/zi), timp de 14 zile. Verificarea eradicrii s-a fcut prin antigen Helicobacter pylori fecal la 6

    sptmni de la terminarea acestui tratament.

    VIII.2.3. Prelucrarea statistic

    Datele au fost ncrcate i prelucrate cu ajutorul funciilor statistice din programul SPSS

    18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA), la pragul de semnificaie de 95%. S-au folosit urmtorii

    indicatori derivai, descrii de testul ANOVA: indicatori ai valorii medii (media aritmetic simpl,

    mediana, modulul, valorile minime i maxime); indicatori ai dispersiei (deviaia standard,

    coeficientul de variaie). Testul 2 - test neparametric calitativ, a comparat distribuii de frecven. Testul t-Student - test parametric, a comparat valorile medii nregistrate n 2 grupuri cu

    distribuii normale. Corelaia Kruskall-Wallis a comparat variabile ordinale din 3 sau mai multe

    grupuri. Curba ROC a fost utilizat pentru trasarea balanei specificitate/sensibilitate.

    Figura VIII.2. Protocolul evalurii pacienilor cu simptome tipice de BRGE

  • 12

    VIII.3. REZULTATE

    VIII.3.1. Caracteristicile generale ale lotului de pacieni cu laringit cronic

    Au fost inclui n studiu 112 pacieni care au ntrunit criteriile de selecie, care s-au

    caracterizat prin predominena sexului masculin i a provenienei urbane, avnd vrste cuprinse

    n intervalul 20-83 de ani, cu o medie de vrst de aproximativ 50 de ani. Majoritatea pacienilor

    nu au prezentat simptomatologie tipic de BRGE.

    VIII.3.2. Protocolul de diagnostic al laringitei cronice posibil BRGE indus

    Urmrind protocolul de diagnostic stabilit, am identificat o prevalen a asocierii dintre

    laringita cronic i BRGE de 80,4%, procent care este mult mai mare dect cel raportat de

    literatur (fig.VIII.9).

    Prin randomizarea pacienilor cu laringit i simptome tipice de reflux i investigarea lor

    diferit utiliznd fie testul terapeutic, fie EDS, am cercetatat sensibilitatea i specificitatea

    acestor dou tehnici pentru diagnosticul laringitei cu potenial etiologic BRGE. Prin trasarea

    curbei ROC am gsit o sensibilitate de 57% i o specificitate de 60% pt EDS i o sensibilitate i

    specificitate mult mai sczute, de numai 42%, respectiv 40% pentru testul terapeutic (fig.

    VIII.10).

    Figura VIII.10. Balana sensibilitate/specificitate pentru

    EDS i testul terapeutic n diagnosticul laringitei-BRGE induse

    Cu simptome, test terapeutic+

    17.9%

    Cu simptome, EDS cu esofagit

    15.2%

    Cu simptome, IIM-pH+

    0.9% Fr simpt,

    EDS cu esofagit 34.8%

    Fr simpt, IIM-pH+ 11.6%

    Fr confirmare BRGE 19,6%

    Figura VIII.9. Distribuia cazurilor cu laringit cronic posibil BRGE indus

    Area Under the Curve

    .601 .091 .540 .378 .734

    .444 .091 .540 .266 .622

    Test Result Variable(s)

    EDS

    TestTerapeutic

    Area Std. Errora

    Asy mptotic

    Sig.b

    Lower Bound Upper Bound

    Asy mptotic 95% Conf idence

    Interv al

    The test result variable(s): EDS, TestTerapeutic has at least one tie between the positive actual

    state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.

    Under the nonparametric assumptiona.

    Null hy pothesis: true area = 0.5b.

    1.00.80.60.40.20.0

    1 - Specificity

    1.0

    0.8

    0.6

    0.4

    0.2

    0.0

    Se

    ns

    itiv

    ity

    TestTerapeutic

    EDS

    Source of the Curve

    ROC Curve

  • 13

    Dintre toate metodele utilizate n studiul de fa, impedan-pH metria esofagian a avut cel

    mai mare randament de diagnostic, indiferent de prezena sau absena manifestrilor tipice de

    reflux, nregistrnd o sensibilitate de 100% i o specificitate de 75% (fig. VIII.12).

    VIII.3.3. Evaluarea caracteristicilor demografice ale pacienilor cu laringit cronic

    cu potenial etiologic BRGE

    n lotul celor 90 de pacieni la care s-a confirmat asocierea, distribuia pe sexe a pacienilor

    a fost relativ omogen, cu o uoar predominen a sexului masculin, proveniena majoritar a

    fost urban, iar vrstele pacienilor au variat ntre 20 i 76 de ani, cu o vrst medie de diagnostic

    de 50 de ani, reprezentnd populaia tnr, activ, ceea ce poate avea implicaii socio-

    economice.

    VIII.3.4. Evaluarea factorilor de risc la pacienii cu laringit cronic i BRGE

    Niciuna din variabilele analizate (caracterisitici demografice, obiceiuri comportamentale,

    folosirea intens a vocii, obezitatea, dislipidemia, infecia cu Helicobacter pylori, hernia hiatal)

    nu a influenat semnificativ statistic asocierea celor dou patologii.

    VIII.3.5. Evaluarea caracteristicilor clinice ale pacienilor cu laringit cu potenial

    etiologic BRGE

    n ceea ce privete caracteristicile clinice, doar 42,2% din pacienii studiai au prezentat

    manifestrile tipice de BRGE. Simptomele tipice de BRGE nu au fost buni predictori pentru

    prezena i severitatea esofagitei i a herniei hiatale n studiul nostru, observndu-se c esofagita

    eroziv a determinat un risc relativ cu 44% mai crescut ca pacienii fr simptome tipice de

    reflux s prezinte asocierea dintre BRGE i laringita cronic, rezultat care confirm datele din

    literatur (tabel VIII.5).

    1.00.80.60.40.20.0

    1 - Specificity

    1.0

    0.8

    0.6

    0.4

    0.2

    0.0

    Sen

    sit

    ivit

    y

    ROC Curve

    Figura VIII.12. Balana sensibilitate/specificitate

    pentru impedan-pH metrie esofagian n

    diagnosticul laringitei-BRGE induse n funcie de

    rspunsul terapeutic la 3 luni

  • 14

    Tabel VIII.5. Prognosticul patologiei asociate n determinismul simptomatologiei tipice de

    BRGE la pacienii cu laringit cronic

    Caracteristici

    Cu simptome

    (n=38)

    Fr simptome

    (n=52)

    p

    OR

    Risc

    estimat

    IC95%

    n % n %

    H pylori (+) 19 50,0 31 59,6 0,365 0,68 0,80 a)

    1,18 b) 0,49-1,29 0,82-1,70

    Esofagit 17 44,8 39 75,0 0,007 0,27 0,60 a)

    1,44 b)

    0,41-0,88

    1,01-2,04

    Esofagit A 14 36,8 28 53,8 0,167 0,50 0,58 a)

    1,34 b)

    0,42-1,11

    0,93-1,94

    Esofagit B 3 7,9 11 21,2 0,157 0,44 0,59 a)

    1,34 b)

    0,25-1,41

    0,93-1,94

    Esofag Barrett 1 2,6 2 3,8 0,748 0,68 0,78 a)

    1,16 b)

    0,16-3,96

    0,51-2,64

    Hernie hiatal 10 26,3 26 50,0 0,022 0,36 0,54 a)

    1,50 b) 0,30-0,96 1,06-2,11

    a) risc relativ la pacienii cu simptome; b) risc relativ la pacienii fr simptome

    VIII.3.6. Evaluarea caracteristicilor biologice ale pacienilor cu laringit cu potenial etiologic

    BRGE

    Rolul Helicobacter pylori n etiopatogenia BRGE este controversat, unele studii

    susinnd rolul protectiv al bacteriei, n timp ce altele recomand eradicarea acesteia. n studiul

    nostru, infecia cu Helicobacter pylori a fost identificat la aproximativ 56% dintre pacieni, care

    s-au caracterizat prin predominena sexului masculin, a vrstei peste 50 de ani, a provenienei

    urbane i absenei manifestrilor tipice de reflux. Din analiza statistic s-a observat c acest

    parametru nu a influenat n niciun sens (pozitiv sau fie negativ) riscul de asociere a celor dou

    patologii.

    VIII.3.7. Evaluarea caracteristicilor endoscopice ale pacienilor cu laringit cu

    potenial etiologic BRGE

    Cu toate c majoritatea studiilor din literatur indic faptul c leziunile de esofagit

    lipsesc pn la 85-95% din cazuri, rezultatele studiului nostru contrazic aceast ipotez, esofagita

    fiind diagnosticat la 62,2% dintre pacienii studiai, cu predominena esofagitei uoare de grad

    A Los Angeles. Nu s-a identificat niciun caz de esofagit sever (grad C sau D), iar esofagul

    Barrett a fost confirmat doar n 3 cazuri (fig.VIII.30).

    Esofagit A

    46,7%

    Esofagit B

    15,6%

    Esofag Barrett 3,3%

    Fr esofagit

    34,4%

    Figura VIII.30. Distribuia cazurilor cu esofagit eroziv n lotul de studiu

  • 15

    Hernia hiatal, care a fost identificat la 40% dintre pacieni, s-a corelat semnificativ

    statistic cu prezena esofagitei de reflux, inducnd un risc de asociere a laringitei cronice cu

    BRGE eroziv cu 67% mai mare, rezultat care concord cu datele din literatura medical.

    VIII.3.8. Evaluarea impactului bolii asupra somnului i activitii cotidiene a

    pacienilor cu laringit cronic i BRGE

    Referitor la impactul bolii asupra somnului i activitii cotidiene a pacienilor, 56,7%

    dintre pacieni au declarat tulburri de somn, care le provoac o stare de oboseal intens,

    influenndu-le negativ i activitatea zilnic, cei mai afectai fiind pacienii cu meserii ce impun

    folosirea vocii n mod intens (profesori, cntrei de oper, actori, preoi sau dascli), rezultat

    care concord cu datele din literatura medical (fig.VIII.39).

    Figura VIII.39. Afectarea somnului i activitii cotidiene n funcie de folosirea profesional a

    vocii

    VIII.3.9. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu IPP a pacienilor cu BRGE i

    laringit cronic

    n ceea ce privete rspunsul la tratamentul cu IPP al pacienilor cu laringit de reflux, la

    o lun au rspuns 91% dintre pacienii studiai, dintre care 54,4% au prezentat o ameliorare

    semnificativ a manifestrilor de laringit, 36,7% au declarat o ameliorare uoar, iar

    aproximativ 9% nu au rspuns deloc. La 3 luni de tratament cu IPP n doz dubl, rata de rspuns

    a fost mai mare, de aprox. 97%, 76% dintre pacieni prezentnd ameliorare semnificativ a

    manifestrilor ORL, 21% au avut o ameliorare uoar a acestora, n timp ce doar 3,3% au rmas

    non-responsivi.

    Comparnd ratele de rspuns de la o lun cu cele de la 3 luni, s-a remarcat c prelungind

    durata tratamentului cu IPP, crete rata de rspuns. Acest rezultat confirm datele din literatur,

    pacienii cu BRGE i laringit necesitnd un tratament mult mai agresiv, cu o doz mai mare de

    IPP i pe o perioad mai lung de timp.

    Nu s-au remarcat diferene semnificative statistic ntre cele 3 categorii de rspuns n ceea

    ce privete datele demografice, biologice sau clinice, ns s-a observat c toi pacienii obezi i

    dislipidemici au rspuns la tratamentul cu IPP i c rspunsul terapeutic a fost invers

    proporional cu gradul severitii leziunilor inflamatorii esofagiene, cel mai prost rspunznd cei

    cu esofag Barrett sau esofagit grad B, rezultat care confirm datele din literatura de specialitate

    (fig.VIII.48).

    0%

    20%

    40%

    60%

    80%

    100%

    Cu afectare Fr afectare

    21,6 5,1

    Nu

    Folosireaprofesional a vocii

  • 16

    Figura VIII.48. Raportul rspunsului la 3 luni n funcie de comorbiditatea asociat

    VIII.4. DISCUII

    Relaia dintre BRGE i laringita cronic continu s fie un subiect de dezbatere ntre

    gastroenterologi i ORL-iti. Cu toate c dovezile asocierii celor dou patologii exist, o relaie

    de tip cauz-efect ntre acestea nu a putut fi stabilit clar nici pn la momentul actual. Este

    foarte dificil de evaluat dac BRGE induce manifestrile de laringit sau dac aceste afeciuni

    coexist independent una de cealalt, ntruct pn n acest moment nu exist un gold standard

    de diagnostic al laringitei de reflux.

    n studiul nostru, pe baza protocolului de diagnostic stabilit, am gsit o asociere a BRGE

    cu laringita cronic n 80,4% din cazuri, procent care este mult mai mare dect cel raportat de

    literatur. O posibil explicaie ar putea fi legat selecie riguroas a pacienilor inclui n acest

    studiu, ntruct am selectat doar pacienii care au prezentat manifestri clinice i leziuni

    laringoscopice considerate de majoritatea studiilor ca fiind cele mai comune i nalt sugestive pt

    BRGE i am exclus pacienii cu alte patologii care ar fi putut explica laringita.

    Cu toate c endoscopia digestiv superioar a avut parametri de performan superiori

    testului terapeutic la pacienii cu laringit care au asociat i simptome tipice de reflux, nici

    aceast tehnic diagnostic nu a constituit un predictor bun pentru diagnosticul de laringit de

    reflux, necesitnd investigaii suplimentare. Acest rezultat contrazice datele din literatur, care

    indic testul terapeutic cu IPP ca o metod sensibil i specific, fiind primul pas n diagnosticul

    laringitei de reflux cu simptome tipice de BRGE. EDS s-a dovedit totui util n selecia

    pacienilor care au necesitat evaluare prin impedan-pH metrie. Impedan-pH metria esofagian

    a fost singura metod care s-a concretizat ca bun predictor, furniznd informaiile necesare unui

    tratament adecvat tipului de reflux, dar are dezavantajul costurilor mari, ceea ce i limiteaz

    utilizarea.

    Procentul crescut al esofagitei de reflux identificat pe cazuistica studiat ar putea fi

    explicat, pe de o parte, de faptul c grania de detecie a esofagitei de grad A fa de aspectul

    normal al mucoasei esofagiene este destul de fin, pentru creterea acurateei diagnostice util ar

    fi fost EDS cu magnificaie de nalt rezoluie, iar pe de alt parte de o toleran bun a acestor

    pacieni la refluxat.

    Rspunsul la tratament obinut de noi a fost mult superior celui raportat de literatur. Ar

    trebui luat n discuie aici posibilitatea efectului placebo, ntruct n studiul prezent nu am

    aplicat o metod obiectiv de cuantificare a acestui rspuns (examen laringoscopic, chestionar

    0% 20% 40% 60% 80% 100%

    Fumat

    Alcool

    Cafea

    H pylori (+)

    Esofagit A/B

    Esofagit A

    Esofagit B

    Esofag

    Hernie hiatal

    Gastrit

    Dislipidemie

    Obezitate

    Ameliorareuoar

    Amelioraresemnificativ

    Fr rspuns

  • 17

    validat), gradul de ameliorare a simptomatologiei de laringit fiind apreciat subiectiv de ctre

    pacient. n plus, acest studiu nu a fost un trial dublu-orb placebo-controlat.

    VIII.5. CONCLUZII

    Stabilirea diagnosticului de laringit secundar BRGE reprezint o sarcin dificil,

    necesitnd o colaborare interdisciplinar strns ntre gastroenterolog i ORL-ist. Procentul

    crescut identificat al asocierii dintre BRGE i laringita cronic reflect importana evalurii

    gastroenterologice la pacienii cu laringit cronic fr o etiologie evident. Contrar datelor

    raportate de cercetri anterioare, studiul prezent nu a indicat testul terapeutic cu inhibitori ai

    pompei de protoni ca fiind o metod sensibil i specific pentru diagnosticul laringitei de reflux

    cu simptome tipice de BRGE. Impedan-pH metria esofagian s-a dovedit un instrument de

    diagnostic important la pacienii cu laringit i endoscopie normal; a identificat i caracterizat

    tipul de reflux, trannd un diagnostic corect, a furnizat informaiile necesare unui tratament

    adecvat tipului de reflux i a stabilit o relaie temporal ntre episodul de reflux i manifestarea

    extradigestiv. Totui, impedan-pH metria rmne o metod greu accesibil spitalelor teritoriale

    din Romnia.

    Infecia cu Helicobacter pylori nu a influenat riscul de asociere, rolul Helicobacter

    pylori n etiopatogenia BRGE cu manifestri ORL rmnnd n continuare controversat.

    Leziunile de esofagit au fost obiectivate ntr-un procent mult mai mare dect cel raportat

    de literatur, toate cazurile fiind cu esofagit uoar. Simptomele tipice de BRGE, identificate la

    mai puin de jumtate din cazuri, nu au fost buni predictori pentru prezena i severitatea

    esofagitei i a herniei hiatale n studiul nostru.

    BRGE cu manifestri de laringit cronic a avut consecine negative asupra pacienilor,

    prin dezvoltarea tulburrilor de somn i, secundar acestora, prin alterarea activitii lor cotidiene,

    pacienii cu profesii ce impun folosirea vocii n mod intens (profesori, cntrei de oper, actori,

    preoi sau dascli) fiind cu predilecie afectai, rezultat care concord cu datele din literatura

    medical.

    Rezoluia simptomelor de laringit cronic BRGE-indus necesit un tratament cu IPP

    mult mai agresiv, cu o doz mai mare i pe o perioad de timp mai lung. Rspunsul terapeutic la IPP a fost invers proporional cu gradul severitii leziunilor esofagiene, rezultat confirmat de

    numeroase studii din literatura de specialitate.

    IX. EVALUAREA PACIENILOR CU ASTM BRONIC CU

    POTENIAL ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

    IX.1. SCOPUL celui de-al doilea studiu a fost evaluarea asocierii dintre astmul bronic

    slab controlat/necontrolat terapeutic i BRGE, ntruct o condiie clinic o poate induce pe

    cealalt.

    IX.2. MATERIAL I METOD

    IX.2.1. Pacieni

    Am efectuat un studiu prospectiv de tip caz-control, desfurat pe o perioad de 37 de

    luni (1 noiembrie 2012 - 30 noiembrie 2015), la Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie

    din cadrul Spitalului Sf. Spiridon Iai, n colaborare cu Spitalul de Pneumologie Iai.

  • 18

    Criterii de includere:

    pacieni cu vrsta peste 18 ani, care au semnat consimmntul informat pacieni diagnosticai cu astm bronic conform ghidului GINA 2015 (Global Initiative

    for Asthma) de cel puin 6 luni i cu reversibilitate semnificativ la bronhodilatatoare

    inhalatorii (FEV1(volumul expirator forat ntr-o secund) > 200 ml i > 12%)

    pacieni cu astm bronic necontrolat sau parial controlat terapeutic cu doze maximale de corticosteroizi inhalatori (CSI) i beta2-agoniti cu durat lung de aciune (BDLA)

    tratament cu CSI i/sau BDLA iniiat cu cel puin 3 luni anterior includerii n studiu pacieni care au avut minim un episod de exacerbare a simptomatologiei de astm n

    ultimul an.

    Criterii de excludere:

    refuzul pacientului/pacient necooperant/cu patologie psihiatric documentat tuberculoz activ sau alt infecie acut de tract respirator inferior bronit cronic sau neoplazii pulmonare utilizarea de corticosteroizi orali cu 30 de zile anterior nrolrii n studiu pacieni cu simptome de alarm (scdere inexplicabil n greutate, hemoragie digestiv superioar, disfagie)

    istoric de chirurgie esofagian sau gastric antecedente personale patologice de tulburri motorii (achalaza cardiei, sclerodermie,

    miopatii)

    femeile nsrcinate sau care alptau pacieni n tratament cronic cu medicamente care pot altera funcia motorie a esofagului

    i a SEI (anticolinergice, antiinflamatorii nesteroidiene, blocani ai canalelor de calciu,

    beta-blocante, nitrai, barbiturice, progesteron)

    pacieni care au urmat tratament cu IPP n ultimele 8 sptmni.

    IX.2.2. Protocolul de studiu

    Au fost inclui n acest studiu pacieni diagnosticai la Spitalul de Pneumologie Iai cu

    astm bronic, conform criteriilor GINA 2015, cu cel puin 6 luni anterior.

    Diagnosticul de astm bronic secundar BRGE a fost considerat n urmtoarele condiii:

    istoric pozitiv pentru simptome respiratorii (n special nocturne sau postprandiale): wheezing, dispnee expiratorie, senzaia de constricie toracic.

    alterarea funciei respiratorii obiectivat la spirometrie prin scderea FEV1 (volumul expirator forat ntr-o secund) i a raportului FEV1/FVC (capacitatea vital forat) i care a fost

    reversibil la administrarea de bronhodilatatoare inhalatorii.

    lipsa controlului terapeutic sau control terapeutic parial al astmului bronic cu doze maxime de tratament antiastmatic corespunztor.

    indiferent de prezena sau absena simptomelor tipice de reflux (pirozis i/sau regurgitaii).

    Pacienii cu astm bronic posibil indus de BRGE au fost investigai dup acelai protocol ca n studiul anterior (fig.VIII.1 i VIII.2) i urmrind aceiai parametri.

  • 19

    IX.2.3. Prelucrarea statistic

    Rezultatele au fost centralizate ntr-o baz de date SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA)

    i prelucrate cu funciile statistice la care acestea se preteaz, la pragul de semnificaie de 95%.

    n analiza statistic s-au utilizat att metode descriptive, ct i analitice.

    IX.3. REZULTATE

    IX.3.1. Caracteristicile generale ale lotului de pacieni cu astm bronic

    Studiul prezent a inclus 44 de pacieni diagnosticai cu astm bronic la care s-a suspectat

    BRGE ca substrat etiologic i care s-au remarcat prin predominena clar a sexului masculin i a

    provenienei urbane, cu vrste cuprinse ntre 18 i 77 de ani, cu o vrst medie de aprox. 50 de

    ani. Majoritatea pacienilor nu au acuzat simptome tipice de BRGE.

    IX.3.2. Protocolul de diagnostic al astmului bronic cu potenial etiologic BRGE

    Urmrind acelai protocol de diagnostic ca i n cazul laringitei cronice, am identificat o

    prevalen a asocierii dintre BRGE i astmul bronic de 88,6%, care se ncadreaz n plaja de

    variaie a prevalenei raportat de literatura internaional, dar este net superioar celei raportate

    la noi n ar (fig.IX.7).

    Figura IX.7. Distribuia cazurilor cu astm bronic posibil BRGE-indus

    Prin trasarea curbei ROC, s-a constatat c att testul terapeutic, ct i EDS sunt metode

    ineficiente pentru stabilirea diagnosticului de astm-BRGE indus. EDS a avut o sensibilitate de

    55% i o specificitate de 45%, n timp ce testul terapeutic a prezentat o sensibilitate i o

    specificitate mai sczute, de numai 50% respectiv 40%, dar comparabile cu EDS (fig.IX.8).

    Cu simptome,

    test terapeutic+

    17.9%

    Cu simptome,

    EDS cu esofagit

    15.2% Cu simptome,

    IIM-pH+ 0.9%

    Fr simpt, EDS cu

    esofagit 34.8%

    Fr simpt, IIM-pH+ 11.6%

    Fr confirmare

    BRGE 10,4%

    1.00.80.60.40.20.0

    1 - Specificity

    1.0

    0.8

    0.6

    0.4

    0.2

    0.0

    Sen

    sit

    ivit

    y

    TestTerapeutic

    EDSSource of the Curve

    ROC Curve

    Area Under the Curve

    .545 .088 .606 .374 .717

    .455 .088 .606 .283 .626

    Test Result Variable(s)

    EDS

    TestTerapeutic

    Area Std. Errora

    Asy mptotic

    Sig.b

    Lower Bound Upper Bound

    Asy mptotic 95% Conf idence

    Interv al

    The test result variable(s): EDS, TestTerapeutic has at least one tie between the positive actual

    state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.

    Under the nonparametric assumptiona.

    Null hy pothesis: true area = 0.5b.

    Figura IX.8. Balana

    sensibilitate/specificitate pentru

    EDS i testul terapeutic n

    diagnosticul asocierii dintre

    BRGE cu astm bronic

  • 20

    Doar 3 pacieni au fost testai prin impedan-pH metrie esofagian. Dintre acetia, la 2

    pacieni s-a stabilit asocierea dintre BRGE i astmul bronic.

    IX.3.3. Evaluarea caracteristicilor demografice ale pacienilor cu astm bronic cu

    potenial etiologic BRGE

    n lotul celor 39 de pacieni cu astm bronic necontrolat sau parial controlat terapeutic i

    BRGE s-a remarcat ponderea uor mai crescut a persoanelor de sex masculin i predominena

    clar a mediului de provenien urban.Vrstele pacienilor au variat ntre 23 i 77 de ani, cu o

    valoare medie de 51 ani per total grup de studiu.

    IX.3.4. Evaluarea factorilor de risc la pacienii cu astm bronic i BRGE

    Dintre toi factorii de risc analizai, doar consumul de alcool i hernia hiatal au indus un

    risc semnificativ statistic de asociere a BRGE cu astmul bronic.

    IX.3.5. Evaluarea caracteristicilor clinice ale pacienilor cu astm bronic

    cu potenial etiologic BRGE

    Majoritatea pacienilor cu astm i BRGE nu au prezentat simptomatologie tipic de

    reflux. Simptomele tipice de reflux nu s-au corelat semnificativ statistic cu prezena sau cu

    severitatea leziunilor de esofagit; n prezena leziunilor esofagiene, riscul relativ de asociere a

    AB cu BRGE fr manifestri tipice a fost de 5,68 ori mai mare, riscul cel mai crescut fiind dat

    de esofagita de grad A (tabel IX.4). Acest rezultat susine datele din literatur.

    Tabel IX.4. Prognosticul patologiei asociate n determinismul simptomatologiei tipice de BRGE

    la pacienii cu astm bronic

    Caracteristici

    Cu simptome

    (n=16)

    Fr simptome

    (n=23)

    p

    OR

    Risc

    estimat

    IC95%

    n % n %

    H pylori (+) 10 62,5 13 56,5 0,708 1,28 1,16 a)

    0,90 b)

    0,53-2,54

    0,54-1,52

    Esofagit 9 56,3 22 95,7 0,002 0,06 0,33 a)

    5,68 b)

    0,18-0,61

    0,90-36,0

    Esofagit A 6 37,5 14 60,9 0,086 0,32 0,51 a)

    1,61 b)

    0,23-1,14

    0,90-2,88

    Esofagit B 2 12,5 5 21,7 0,452 0,51 0,65 a)

    1,27 b)

    0,19-2,25

    0,73-2,22

    Esofagit C/D 1 6,3 3 13,0 0,776 0,70 0,80 a)

    1,14 b)

    0,15-4,15

    0,49-2,66

    Esofag Barrett 2 12,5 5 21,7 0,452 0,51 0,65 a)

    1,27 b)

    0,19-2,25

    0,73-2,22

    Hernie hiatal 6 37,5 15 65,2 0,050 0,32 0,51 a)

    1,61 b)

    0,23-1,14

    0,90-2,88

    Gastrit 6 37,5 10 43,5 0,708 0,78 0,86 a)

    1,11 b)

    0,39-1,89

    0,66-1,86

    Dislipidemie 6 37,5 7 30,4 0,646 1,37 1,20 a)

    0,88 b)

    0,56-2,57

    0,49-1,58

    Obezitate 4 25,0 7 30,4 0,709 0,76 0,85 a)

    1,11 b)

    0,35-2,07

    0,64-1,93

    a) risc relativ la pacienii cu simptome; b) risc relativ la pacienii fr simptome

  • 21

    IX.3.6. Evaluarea caracteristicilor biologice ale pacienilor cu astm bronic

    cu potenial etiologic BRGE

    Infecia cu Helicobacter pylori a fost obiectivat serologic la 59% dintre pacienii

    studiai; vrsta peste 50 de ani i consumul de alcool au indus un risc de infecie cu aproximativ

    30% mai crescut. Infecia cu Helicobacter pylori s-a corelat semnificativ statistic cu leziunile de

    esofagit i hernie hiatal. n prezena esofagitei, riscul relativ de infecie este de 2,71 ori mai

    mare, rezultat care contravine datelor raportate de studii anterioare, potrivit crora infecia cu

    Helicobacter pylori ar juca rol protectiv la pacienii cu BRGE eroziv.

    IX.3.7. Evaluarea caracteristicilor endoscopice ale pacienilor cu astm bronic

    cu potenial etiologic BRGE

    Leziunile esofagiene au fost identificate la 79,5% dintre pacieni, ponderea cea mai mare

    avnd-o esofagita uoar. Procentul obinut de noi este de peste 2-3 ori mai mare dect cel

    raportat de literatur (fig.IX.25).

    Figura IX.25. Distribuia cazurilor cu esofagit de reflux n lotul de studiu

    n peste 50% din cazuri am identificat endoscopic hernie hiatal. Acest rezultat este n

    consens cu datele din literatur, care indic hernia hiatal ca fiind o condiie comun la pacienii

    cu astm i/sau BRGE.

    IX.3.8. Evaluarea impactului bolii asupra somnului i activitii cotidiene a

    pacienilor cu BRGE i astm bronic

    BRGE asociat cu astmul bronic a determinat un impact negativ asupra somnului i

    activitilor cotidiene la mai mult de jumtate dintre pacieni. Pacienii de sex feminin (fig.IX..33

    i cei care au acuzat simptomatologie tipic de BRGE au fost mult mai afectai din acest punct de

    vedere.

    Esofagita A

    51,3%

    Esofagita B

    17,9%

    Esofagita C

    7,7% Esofagita D

    2,6% Esofag Barrett 17,9%

    Fr esofagit

    2,6%

  • 22

    IX.3.9. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu IPP a pacienilor cu BRGE i astm

    bronic

    Lao lun de tratament cu IPP n doz dubl au rspuns 82% dintre pacienii cu BRGE i

    astm bronic; 43,6% dintre ei au prezentat o ameliorare semnificativ a simptomatologiei de

    astm bronic, n timp ce 38,5% au declarat o ameliorare uoar i aproximativ 18% dintre

    pacieni nu au rspuns dup o lun.

    Rata de rspuns dup o lun de IPP a pacienilor cu BRGE i astm analizai n studiul de

    fa a fost similar celei raportate de literatur.

    Dup 3 luni de tratament cu IPP n doz dubl, rata de rspuns semnificativ a fost mai

    crescut, de 56,4% i doar 12,8% au rmas non-responsivi. Ca i n cazul laringitei, creterea

    perioadei de tratament a determinat creterea ratei de rspuns la IPP, confirmnd astfel c i

    pacienii cu BRGE i astm bronic necesit doze mai mari i timp mai ndelungat pentru

    controlul simptomelor de astm.

    Profilul pacienilor care au prezentat ameliorare semnificativ dup 3 luni de IPP s-a

    conturat astfel: brbat, cu simptomatologie tipic de BRGE, consumator de cafea, cu leziuni de

    esofagit sever sau esofag Barrett; n timp ce femeile de vrst tnr, fr simptome tipice de

    BRGE, fumtoare, cu leziuni de esofagit uoar au fost mai predispuse s nu rspund la IPP

    (tabel IX.12, fig.IX42).

    Tabel IX.12. Rspunsul la tratamentul cu IPP n doz dubl la 3 luni Rspuns la 3 luni Ameliorare uoar

    (n=12)

    Ameliorare

    semnificativ

    (n=22)

    Fr rspuns

    (n=5)

    Kruskal Wallis test

    p

    Sex

    Masculin 6 (50,0%) 14 (63,6%) 2 (40,0%) 0,979

    Feminin 6 (50,0%) 8 (36,4%) 3 (60,0%)

    Grupa de vrst

    < 50 ani 8 (66,7%) 11 (50,0%) 4 (80,0%) 0,948

    50 ani 4 (33,3%) 11 (50,0%) 1 (20,0%)

    Mediul de provenien

    Urban 9 (75,0%) 19 (86,4%) 3 (60,0%) 0,788

    Rural 3 (25,0%) 19 (13,6%) 2 (40,0%)

    Simptomatologie tipic de BRGE

    Da 2 (16,7%) 12 (54,5%) 2 (40,0%) 0,146

    Nu 10 (83,3%) 10 (45,5%) 3 (60,0%)

    0

    30

    60

    90

    Masculin Feminin < 50 ani > 50 ani Urban Rural

    33,3

    66,7

    28,6

    71,4 76,2

    23,8

    83,3

    16,7

    55,6

    44,4

    83,3

    16,7

    %

    Cuafectare

    Frafectare

    0%

    20%

    40%

    60%

    80%

    100%

    Cu afectare Frafectare

    57,1

    22,2

    Fr simptometipice de BRGE

    Cu simptometipice de BRGE

    Figura IX.33. Afectarea somnului i activitii cotidiene n funcie

    de datele demografice

    Figura IX.35. Afectarea somnului i activitii

    cotidiene n funcie de prezena simptomatologiei tipice de BRGE

  • 23

    Figura IX.42. Raportul rspunsului la 3 luni n funcie de comorbiditatea asociat

    IX.4. DISCUII

    Studiul prezent a identificat o prevalen a asocierii BRGE cu astmul bronic slab

    controlat terapeutic (cu tratament maximal) de 88,6%, procent care se ncadreaz n plaja de

    variaie a prevalenei raportat de literatura internaional, dar este net superior celui raportat la

    noi n ar.

    Diagnosticul de astm bronic indus de BRGE este foarte provocator, n special cnd

    simptomatologia tipic de BRGE este absent. Un caz de astm bronic dificil de controlat cu

    doze maximale de terapie specific trebuie s ridice suspiciunea unui astm secundar BRGE,

    limitnd ansa de eroare diagnostic i terapeutic. De aici rezid importana abordrii

    interdisciplinare a acestei patologii, care poate salva viei sau cel puin poate mbunti calitatea

    vieii pacienilor afectai.

    Dei ghidurile actuale indic testul terapeutic cu inhibitori ai pompei de protoni ca prim treapt de diagnostic la pacienii cu astm bronic posibil secundar BRGE, n studiul prezent

    testul cu IPP nu s-a dovedit a fi o tehnic eficient de diagnostic la pacienii cu simptome tipice

    de reflux. Parametrii de performan ai EDS au fost superiori celor ai testului terapeutic cu IPP,

    dar conformi cu datele din literatur, reafirmnd c EDS nu este o metod suficient de eficient

    pentru diagnosticul astmului indus de BRGE la pacienii cu simptomatologie tipic de reflux.

    Impedan-pH metria esofagian este tehnica diagnostic ce poate stabili o relaie temporal ntre

    simptomele de astm i producerea episodului de reflux, acid sau non-acid. Din pcate, numrul

    de pacieni care au fost evaluai prin impedan-pH metrie n lotul nostru de studiu a fost foarte

    mic i nu a permis calcularea parametrilor de performan pentru aceast metod.

    Studiile arat c prezena esofagitei nu este obinuit la pacienii cu BRGE i astm

    bronic. Studiul de fa contrazice acest rezultat, identificnd o proporie de 2-3 ori mai crescut

    a leziunilor de esofagit, cu preponderena esofagitei uoare. O posibil explicaie ar fi similar

    celei din cazul laringitei cronice.

    Controverse multiple au fost raportate de literatur i n cazul eficacitii tratamentului cu

    IPP la pacienii cu astm bronic-BRGE indus. Pe cazuistica noastr, rata de rspuns la IPP a

    pacienilor cu BRGE i astm a fost similar celei raportate de literatur. Prelungind durata de

    tratament la 3 luni s-a observat creterea ponderei pacienilor care au declarat ameliorarea

    manifestrilor de astm bronic.

    0% 50% 100%

    Fumat

    Alcool

    Cafea

    H pylori (+)

    Esofagit

    Esofagit A

    Esofagit B

    Esofagit C

    Esofagit D

    Esofag

    Hernie

    Gastrit

    Dislipidemie

    Obezitate

    Ameliorareuoar

    Amelioraresemnificativ

    Fr rspuns

  • 24

    IX.5. CONCLUZII

    Stabilirea unei relaii de tip cauz-efect ntre BRGE i astmul bronic reprezint o sarcin

    extrem de dificil, n condiiile n care nu exist o metod gold standard de diagnostic, care s

    dovedeasc sensul legturii ntre evenimente n aceast relaie cu dublu sens sau dac cele dou

    condiii clinice coexist independent una de cealalt. Prevalena asocierii dintre astmul bronic i BRGE s-a ncadrat n plaja de variaie a prevalenei raportat de literatura internaional, dar a

    fost superioar celei raportate la noi n ar. Pacienii cu astm bronic necontrolat/parial

    controlat terapeutic cu tratament maximal antiastmatic necesit evaluare gastroenterologic dup

    excluderea altor factori posibili de exacerbare a simptomatologiei de astm, esenial fiind

    abordarea interdisciplinar. Att testul terapeutic, ct i EDS sunt metode ineficiente pentru stabilirea diagnosticului de astm bronic-BRGE indus. Cu toate c numrul foarte redus de pacieni evaluai prin

    impedan-pH metrie esofagian nu a permis calcularea parametrilor de performan pentru

    aceast metod, impedan-pH metria esofagian a avut un rol important n tranarea

    diagnosticului i a stabilirii unei relaii temporale ntre episodul de reflux i manifestrile de astm

    bronic la pacienii fr marca endoscopic a BRGE.

    Din punct de vedere demografic, pacienii cu BRGE i astm bronic s-au caracterizat prin

    predominena sexului masculin i a provenienei urbane, nregistrnd o vrst medie care

    reprezint segmentul de populaie activ n cmpul muncii, cu repercursiuni socio-economice

    deloc de neglijat.

    Simptomele tipice de BRGE au fost absente la peste jumtate din cazuri, sugernd rolul

    important al refluxului silenios i nu s-au corelat cu prezena sau severitatea leziunilor de

    esofagit, rezultat care concord cu literatura medical.

    Mai mult de jumtate dintre pacieni au declarat tulburri de somn i scderea

    randamentului socio-profesional din cauza manifestrilor bolii, pacienii de sex feminin i cei

    care au acuzat simptomatologie tipic de reflux fiind mult mai afectai.

    Rspunsul la terapia cu IPP a pacienilor a fost similar rspunsului raportat de literatur,

    fiind necesare doze mai mari i un timp mai ndelungat pentru rezoluia simptomelor de astm.

    X. EVALUAREA PACIENILOR CU TUSE CRONIC CU POTENIAL

    ETIOLOGIC BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

    X.1. SCOPUL celui de-al treilea studiu a fost evaluarea asocierii dintre tusea cronic i

    BRGE, pentru a analiza posibilitatea implicrii BRGE n etiologia tusei cronice.

    X.2. MATERIAL I METOD

    X.2.1. Pacieni

    Studiu prospectiv de tip caz-control, desfurat pe o perioad de 37 de luni (1 noiembrie

    2012 - 30 noiembrie 2015), la Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie din cadrul Spitalului

    Sf. Spiridon Iai, n colaborare cu Spitalul de Pneumologie Iai.

  • 25

    Criterii de includere:

    pacieni cu vrsta peste 18 ani, care au semnat consimmntul informat pacieni diagnosticai cu tuse cronic (tuse neproductiv, cu durat de minim 8

    sptmni), fr o etiologie evident.

    Criterii de excludere:

    refuzul pacientului/pacient necooperant/cu patologie psihiatric documentat tuberculoz activ sau alt infecie acut de tract respirator istoric de astm bronic, bronit cronic sau neoplazii pulmonare sindrom de hipersecreie nazal posterioar au rinosinuzit fumtori activi expunere cronic la factori de mediu toxici sau alergici tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei istoric de insuficien ventricular stng sau stenoz mitral simptome de alarm (scdere inexplicabil n greutate, hemoragie digestiv superioar, disfagie)

    istoric de chirurgie esofagian sau gastric antecedente personale patologice de tulburri motorii (achalaza cardiei, sclerodermie, miopatii)

    femeile nsrcinate sau care alpteaz pacieni n tratament cronic cu medicamente care pot altera funcia motorie a esofagului

    i a SEI (anticolinergice, antiinflamatorii nesteroidiene, blocani ai canalelor de calciu,

    beta-blocante, nitrai, barbiturice, progesteron)

    pacieni care au urmat tratament cu IPP n ultimele 8 sptmni.

    X.2.2. Protocolul de studiu

    Studiul prezent a inclus pacieni cu tuse cronic, la care s-au exclus posibilele etiologii

    respiratorii (examen clinic, radiografie toracic, spirometrie i examenul sputei normale), ORL

    (laringoscopie indirect i direct fr modificri), alergice (testelor cutanate de alergie negative)

    i cardiace (ecocardiografie normal, n absena unei terapii cu inhibitori ai enzimei de conversie

    a angiotensinei).

    Dup ce aceste cauze de tuse cronic au fost excluse, pacienii au fost evaluai n serviciul

    nostru, urmrind acelai protocol de diagnostic, tratament i monitorizare ca n studiile anterioare

    (fig.VIII.1 i VIII.2) i BRGE a fost considerat conform acelorai criterii.

    X.2.3. Prelucrarea statistic

    In analiza statistic s-au utilizat metode descriptive i analitice.

    Datele au fost centralizate n baza de date SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA) i

    prelucrate la pragul de semnificaie 95% (CI 95%).

  • 26

    X.3. REZULTATE

    X.3.1. Caracteristicile generale ale lotului de pacieni cu tuse cronic

    Lotul de studiu a cuprins 35 pacieni diagnosticai cu tuse cronic la care s-a suspectat

    BRGE, care s-au caracterizat prin predominena sexului masculin i a mediului de provenien

    urban, vrsta pacienilor cu tuse cronic variind larg, cu extreme de 28 i 81 de ani i cu o medie

    de aproximativ 48 de ani. Spre deosebire de manifestrile extradigestive prezentate anterior,

    pacienii cu tuse inclui n studiu au prezentat n majoritatea lor simptome tipice de reflux.

    X.3.2. Protocolul de diagnostic al tusei cronice posibil BRGE indus

    Conform protocolului de studiu stabilit, am gsit o asociere dintre BRGE i tusea cronic

    n 85,7% cazuri, procent care este superior celui estimat de literatur (fig.X.7).

    Figura X.7. Distribuia cazurilor cu tuse cronic i BRGE

    Comparnd parametrii de performan a EDS versus testul terapeutic, prin trasarea curbei

    ROC s-a constatat c ambele metode sunt puin sensibile pentru stabilirea diagnosticului de

    BRGE ca substrat etiologic al tusei cronice. Pentru EDS am obinut o sensibilitate de 53% i o

    specificitate de 50%, n timp ce testul terapeutic a prezentat o sensibilitate i o specificitate uor

    mai sczute, de numai 45% respectiv 50% (fig. X.8).

    Evaluai prin impedan-pH metrie au fost 3 pacieni, dintre care numai la unul singur de

    sex masculin, 54 de ani, din mediul urban, s-a confirmat diagnosticul de BRGE.

    Cu simptome, test terapeutic+

    17.9%

    Cu simptome, EDS cu

    esofagit 15.2%

    Cu simptome, IIM-pH+

    0.9%

    Fr simpt, EDS cu

    esofagit 34.8%

    Fr simpt, IIM-pH+ 11.6%

    Fr confirmare

    BRGE 14,3%

    1.00.80.60.40.20.0

    1 - Specificity

    1.0

    0.8

    0.6

    0.4

    0.2

    0.0

    Se

    ns

    itiv

    ity

    TestTerapeutic

    EDS

    Source of the Curve

    ROC Curve

    Area Under the Curve

    .527 .103 .794 .325 .730

    .473 .103 .794 .270 .675

    Test Result Variable(s)

    EDS

    TestTerapeutic

    Area Std. Errora

    Asy mptotic

    Sig.b

    Lower Bound Upper Bound

    Asy mptotic 95% Conf idence

    Interv al

    The test result variable(s): EDS, TestTerapeutic has at least one tie between the positive actual

    state group and the negative actual state group. Statistics may be biased.

    Under the nonparametric assumptiona.

    Null hy pothesis: true area = 0.5b.

    Figura X.8. Balana

    sensibilitate/specificitate pentru

    EDS vs testul terapeutic n

    diagnosticul BRGE asociat cu

    tusea cronic

  • 27

    X.3.3. Evaluarea caracteristicilor demografice ale pacienilor cu tuse cronic

    cu potenial etiologic BRGE

    n lotul celor 30 de pacieni la care s-a confirmat asocierea dintre tusea cronic i BRGE

    s-a remarcat preponderena clar a sexului masculin i a provenienei urbane. Vrstele pacienilor

    au variat ntre 29 i 81 ani, cu o valoare medie de aproximativ 47 ani per total grup de studiu.

    X.3.4. Evaluarea factorilor de risc la pacienii cu tuse cronic i BRGE

    Dintre factorii de risc analizai, consumul de cafea, obezitatea i dislipidemia au indus un

    risc crescut semnificativ statistic de asociere a BRGE cu tusea cronic, rezultate care sunt n

    consens cu datele raportate de o serie de studii anterioare.

    X.3.5. Evaluarea caracteristicilor clinice ale pacienilor cu tuse cronic

    cu potenial etiologic BRGE

    Simptomele tipice au fost prezente la peste jumtate din pacieni, ncadrndu-se n plaja de

    valori raportat de literatur. S-a observat aceeai relaie invers ntre simptomele tipice de reflux

    i prezena esofagitei, ca i n cazul celorlalte manifestri extradigestive (tabel X.4).

    Tabel X.4. Prognosticul patologiei asociate n determinismul simptomatologiei tipice de

    BRGE la pacienii cu tuse cronic

    Caracteristici

    Cu simptome

    (n=17)

    Fr simptome

    (n=13)

    p

    OR

    Risc

    estimat

    IC95%

    n % n %

    H pylori (+) 12 70,6 9 69,2 0,936 1,07 1,03 a)

    0,96 b)

    0,52-2,05

    0,40-2,33

    Esofagit 10 58,8 12 92,3 0,030 0,12 0,52 a)

    4,36 b)

    0,31-0,88

    0,67-28,4

    Esofagit A 5 29,4 4 30,8 0,936 0,94 0,97 a)

    1,04 b)

    0,49-1,94

    0,43-2,51

    Esofagit B 4 23,5 4 30,8 0,658 0,69 0,85 a)

    1,22 b)

    0,39-1,84

    0,52-2,88

    Esofagit C 1 5,9 2 15,4 0,391 0,34 0,56 a)

    1,64 b)

    0,11-2,87

    0,65-4,11

    Esofagit D 0 0 2 15,4 0,060 NC 2,55 b) 1,61-4,03

    Esofag Barrett 3 17,6 3 23,1 0,713 0,71 0,86 a)

    1,20 b)

    0,36-2,04

    0,47-3,04

    Hernie hiatal 7 41,2 6 46,2 0,765 0,82 0,92 a)

    1,12 b)

    0,48-1,74

    0,50-2,54

    Gastrit 8 47,1 6 46,2 0,961 1,04 1,02 a)

    0,98 b)

    0,54-1,90

    0,43-2,23

    Dislipidemie 7 41,2 4 30,8 0,556 1,58 1,21 a)

    0,77 b)

    0,65-2,24

    0,31-1,92

    Obezitate 6 35,3 4 30,8 0,794 1,23 1,09 a)

    0,89 b)

    0,57-2,08

    0,36-2,19

    a) risc relativ la pacienii cu simptome; b) risc relativ la pacienii fr simptome

    NC-not computed (necalculat)

  • 28

    X.3.6. Evaluarea caracteristicilor biologice ale pacienilor cu tuse cronic

    cu potenial etiologic BRGE

    Infecia cu Helicobacter pylori a fost obiectivat serologic la 70% din pacienii studiai. Ca

    o particularitate a lotului, sexul feminin s-a corelat semnificativ statistic cu infecia cu

    Helicobacter pylori, determinnd un risc de 4,63 ori mai mare de infecie.

    X.3.7. Evaluarea caracteristicilor endoscopice ale pacienilor cu tuse cronic

    cu potenial etiologic BRGE

    Prevalena leziunilor esofagiene identificate pe cazuistica studiat a fost foarte crescut n

    raport cu datele din literatur, predominnd esofagita uoar, explicaia putnd fi aceeai ca i n

    cazul celorlalte manifestri extradigestive (fig.X.24).

    Riscul de esofagit a fost mai crescut la pacienii tineri i cu provenien urban i la cei

    care au asociat hernie hiatal i/sau gastrit cronic.

    O cincime din pacienii studiai au prezentat metaplazia Barrett, rezultat care este similar

    cu valoarea raportat de literatura de specialitate la pacienii cu BRGE, iar la 43,3% dintre

    pacieni afost identificat hernie hiatal, care nu a indus un risc semnificativ de asociere a BRGE

    cu tusea cronic.

    Figura X.24. Distribuia cazurilor cu leziuni esofagiene n lotul de studiu

    X.3.8. Evaluarea impactului bolii asupra somnului i activitii cotidiene a pacienilor

    cu BRGE i tuse cronic

    Tulburrile de somn i afectarea activitii diurne au fost raportate de dou treimi din

    pacieni, care s-au caracterizat prin predominena sexului masculin, vrsta mai naintat i mediul

    urban. De asemeni, pacienii cu esofagit sau esofag Barrett au avut un somn mai slab calitativ

    comparativ cu BRGE non-eroziv, susinnd datele din literatur.

    Esofagit A

    30,0%

    Esofagit B

    26,7%

    Esofagit C

    10,0%

    Esofagit D

    6,7%

    Esofag Barrett 20,0%

    Fr esofagit

    6,7%

  • 29

    X.3.9. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu IPP a pacienilor cu BRGE

    i tuse cronic

    Dup o lun de tratament cu IPP n doz dubl, au rspuns 80% dintre pacieni, 40%

    prezentnd ameliorare semnificativ a manifestrilor de tuse cronic, 40% ameliorare uoar i

    20% nu au prezentat rspuns. La 3 luni, rata de rspuns a fost mai crescut, dar similar cu cea

    prezentat de literatur; 76,7% dintre pacieni au prezentat ameliorarea semnificativ a tusei,

    13,3% au avut o ameliorare uoar, iar 10% nu au rspuns la IPP. Att la o lun, ct i la 3 luni,

    rata de rspuns la tratament a fost invers proporional cu severitatea esofagitei, cu alte cuvinte

    esofagita sever a avut cel mai slab rspuns terapeutic. Dintre toate variabilele analizate,

    obezitatea i dislipidemia au determinat procentul cel mai crescut de rspuns la terapia cu IPP,

    dup 3 luni toi pacienii obezi i/sau dislipidemici fiind responsivi (fig.X.38, fig.X.41).

    Figura X.38. Raportul rspunsului la o lun

    n funcie de comorbiditatea asociat

    X.4. DISCUII

    Similar celorlalte manifestri extradigestive expuse anterior, i n diagnosticul BRGE

    asociate cu tusea cronic testele uzuale folosite pentru depistarea BRGE tipice sunt mai puin

    utile, ntruct simptomele clasice sunt prezente doar la un sfert din pacienii cu tuse de reflux, iar

    esofagita este descoperit endoscopic la mai puin de 20% dintre pacieni (120).

    Procentul asocierii dintre BRGE i tusea cronic gsit de noi este superior celui estimat

    de literatur. Acest lucru se poate datora metodologiei studiului, selecia pacienilor pentru

    includerea n studiu fiind foarte riguroas. Am exclus cele mai comune posibile etiologii care ar

    fi putut s explice tusea cronic, precum i factorii care ar fi putut influena asocierea dintre

    BRGE i tuse. De asemeni, acest procent reflect prevalena asocierii dintre BRGE i tuse i nu

    relaia temporal dintre acestea, care a fost stabilit prin impedan-pH metrie esofagian,

    conform protocolului stabilit, numai la un singur pacient. n faa unui pacient cu tuse cronic

    neexplicat, medicul curant trebuie s suspicioneze BRGE ca substrat etiologic al tusei i s

    0% 20% 40% 60% 80% 100%

    Alcool

    Cafea

    H pylori (+)

    Esofagit

    Esofagit A

    Esofagit B

    Esofagit C

    Esofagit D

    Esofag

    Hernie

    Gastrit

    Dislipidemie

    Obezitate

    Ameliorareuoar

    Amelioraresemnificativ

    Fr rspuns

    0% 50% 100%

    Alcool

    H pylori (+)

    Esofagit A

    Esofagit C

    Esofag

    Gastrit

    Obezitate

    Ameliorareuoar

    Amelioraresemnificativ

    Fr rspuns

    Figura X.41. Raportul rspunsului la 3 luni n

    funcie de comorbiditatea asociat

  • 30

    refere pacientul gastroenterologului pentru evaluarea corespunztoare i stabilirea conduitei

    terapeutice.

    Comparnd parametrii de performan a EDS versus testul terapeutic, s-a constatat c

    ambele metode sunt puin sensibile pentru stabilirea diagnosticului de BRGE ca substrat

    etiologic al tusei cronice.

    Ca o particularitate a cazuisticii noastre, sexul feminin a crescut riscul de infecie cu

    Helicobacter pylori la pacienii studiai. Explicaia acestei diferene poate fi doar speculat,

    posibil s se datoreze statusului hormonal diferit al celor dou sexe, cunoscndu-se faptul c

    oxitocina are un rol important n evacuarea gastric.

    Tratamentul tusei cronice suspectate a fi secundar BRGE rmne n continuare un subiect controversat n literatura de specialitate, cu toate c a fost larg studiat n numeroase

    trialuri clinice. Rezultatele raportate de acestea sunt variate i multe inconsistente, din cauza

    limitrilor importante i problemelor legate de metodologie, cele mai frecvente fiind numrul

    redus de pacieni inclui i lipsa grupului de control cu placebo.

    La 3 luni, rata de rspuns a fost mai crescut dect cea de la o lun, dar similar cu cea

    prezentat de literatur. Rspunsul la IPP a fost invers proporional cu severitatea esofagitei, cu

    alte cuvinte esofagita sever a avut cel mai slab rspuns terapeutic. Dintre toate variabilele

    analizate, obezitatea i dislipidemia au determinat procentul cel mai crescut de rspuns la terapia

    cu IPP, dup 3 luni toi pacienii obezi i/sau dislipidemici fiind responsivi.

    X.5. CONCLUZII

    Tusea cronic-BRGE indus reprezint o adevrat provocare diagnostic, testele uzuale

    folosite n mod obinuit pentru depistarea BRGE tipice fiind mai puin utile n acest caz; testul

    terapeutic cu IPP i EDS nu s-au dovedit suficient de performante pentru diagnosticul tusei de

    reflux. Asocierea dintre BRGE i tusea cronic a fost identificat pe cazuistica noastr la o

    pondere crescut de pacieni, subliniind importana evalurii gastroenterologice a pacienilor cu

    tuse cronic la care s-au exclus alte cauze (ORL, respiratorii, alergice sau cardiace). Sexul masculin, vrsta medie sub 50 de ani i proveniena urban au caracterizat

    majoritatea pacienilor analizai.

    Consumul de cafea, obezitatea i dislipidemia sunt factori care au indus un risc crescut de

    asociere a BRGE cu tusea cronic, rezultate care sunt n consens cu datele raportate de o serie de

    studii anterioare. Simptomele tipice au fost prezente la peste jumtate din pacieni, ncadrndu-se n

    intervalul de valori raportat de literatur. S-a remarcat o relaie invers ntre simptomele tipice

    de BRGE i prezena esofagitei de reflux. Infecia cu Helicobacter pylori a fost obiectivat la o pondere crescut de pacieni, sexul

    feminin crescnd riscul de infecie, ceea ce constituie o particularitate a lotului studiat. Prevalena leziunilor esofagiene a fost foarte crescut n raport cu datele din literatur,

    majoritatea cazurilor ncadrndu-se n gradele de esofagit uoar. Riscul de esofagit a fost mai

    crescut la pacienii cu vrst tnr, provenien urban sau hernie hiatal.

    Tulburrile de somn i afectarea activitii diurne au fost declarate de dou treimi din

    pacieni, majoritatea fiind de sex masculin, vrst mai naintat i provenien urban. De

    asemeni, pacienii cu esofagit sau esofag Barrett au avut un somn mai slab calitativ comparativ

    cu BRGE non-eroziv. Tratamentul cu IPP a fost urmat de o rat crescut de rspuns la 3 luni, similar cu datele

    prezentate de literatur. Prelungind durata tratamentului cu IPP pn la 90 de zile crete rata de

  • 31

    rspuns a pacienilor studiai. Rata de rspuns la tratament a fost invers proporional cu

    severitatea esofagitei, esofagita sever avnd cel mai slab rspuns terapeutic, n timp ce

    obezitatea i dislipidemia au determinat procentul cel mai crescut de rspuns la terapia cu IPP.

    XI. EVALUAREA COMPARATIV A MANIFESTRILOR

    EXTRADIGESTIVE POSIBIL INDUSE DE BOALA DE REFLUX

    GASTROESOFAGIAN

    XI.1. SCOPUL acestui studiu a fost analiza comparativ din punct de vedere

    demografic, clinic, biologic, endoscopic i terapeutic a pacienilor cu manifestri extradigestive

    (laringit cronic, astm bronic i, respectiv tuse cronic) presupus induse de BRGE.

    XI.2. MATERIAL I METOD

    Am efectuat un studiu prospectiv descriptiv de tip caz-control, care a comparat pacienii

    cu manifestri extradigestive la care s-a confirmat diagnosticul de BRGE conform protocolului

    stabilit anterior. Pacienii au fost analizai din punct de vedere al datelor demografice, clinice,

    biologice, endoscopice i al rspunsului terapeutic.

    Analiza astatistic

    Datele au fost centralizate i analizate statistic utiliznd o baz de date SPSS 18.0 (SPSS

    Inc., Chicago, IL, SUA), testul F ANOVA i corelaia Kruskall-Wallis.

    XI.3. REZULTATE

    Loturile de studiu au fost constituite astfel:

    Lot I - 90 pacieni cu BRGE i laringit cronic, care reprezint 80,4% din cei 112 pacieni la care s-a suspectat BRGE ca substrat etiologic al laringitei

    Lot II - 39 pacieni, care reprezint 88,6% din cei 44 de pacieni cunoscui cu astm bronic la care s-a confirmat suspiciunea de BRGE

    Lot III - 30 pacieni, care reprezint 85,7% din cei 35 de pacieni cunoscui cu tuse cronic la care s-a confirmat suspiciunea de BRGE.

    Caracteristici demografice

    Distribuia pe sexe a evideniat omogenitatea loturilor de studiu, nregistrndu-se

    frecvena uor mai crescut a pacienilor de sex masculin n toate grupurile.

    Cu o variaie ampl, vrstele pacienilor cu laringit cronic au variat n intervalul 20-76

    ani, nregistrnd o valoare medie de 49,9414,36 ani i o median de 50 de ani. La grupul de

    pacieni cu astm bronic, vrsta medie a fost uor mai crescut (5113,43 ani), cu o median de

    50 de ani. La pacienii cu tuse cronic, vrsta a variat de la 28 la 81 ani, nregistrnd o median

    de 49 ani i o valoare medie de 47,3713,06 ani, care a fost uor mai redus comparativ cu

    celelalte loturi de studiu (p=0,546) (tabel XI.1).

  • 32

    Tabel XI.1. Indicatori statist,ci descriptivi ai vrstei (ani) pe loturi de studiu

    Grup de

    studiu N

    Medie

    Deviaie

    Std.

    Eroare

    Std.

    Interval de ncredere Min Max

    p

    FANOVA test - 95%CI +95%CI

    Lot I 90 49,94 14,36 1,51 46,94 52,95 20 76

    0,546 Lot II 39 51,00 13,43 2,15 46,65 55,35 23 77

    Lot III 30 47,37 13,06 2,38 42,49 52,24 28 81

    Total 159 49,72 13,87 1,10 47,54 51,89 20 81

    n funcie de mediul de provenien, structura loturilor a fost omogen, predominnd

    proveniena urban n toate grupurile (74,4%; 79,5% respectiv 76,7%; p=0,694).

    Caracteristici clinice

    n funcie de prezena simptomatologiei tipice de BRGE, structura loturilor a fost relativ

    omogen, totui trebuie remarcat faptul c n lotul cu BRGE i tuse cronic, manifestrile tipice

    de reflux au fost mai frecvente (p=0,337) (fig. XI.5).

    Figura XI.5. Structura loturilor n funcie de prezena simptomatologiei tipice de BRGE

    Ponderea fumtorilor a fost relativ redus n loturile cu laringit i astm bronic, n timp

    ce n lotul cu tuse cronic fumatul a fost un criteriu de excludere din lot (23,3%; 17,9%;

    respectiv 0% p=0,490). Proporia pacienilor consumatori de cafea a fost crescut n toate

    grupurile de studiu, fr diferene semnificative statistic (55,6%; 59%; respectiv 68,7% p=0,296).

    Obezitatea a fost semnificativ mai frecvent ntlnit la pacienii cu tuse cronic versus

    pacienii din celelalte grupuri (15,6%; 28,2% respectiv 33,3%; p=0,025).

    Caracteristici biologice

    Infecia cu Helicobacter pylori a fost obiectivat n procentul cel mai crescut (70%) la

    pacienii cu tuse cronic; diferenele ntre loturi nu au atins pragul de semnificaie statistic

    (55,6% respectiv 59%; p=0,184) (fig.XI.10).

    Figura XI.10. Distribuia pacienilor cu Helicobacter pylori pe loturi de studiu

    0%

    20%

    40%

    60%

    80%

    100%

    Lot I Lot II Lot III

    42,2 41 56,7

    57,8 59 43,3

    fr simptome BRGE

    cu simptome BRGE

    0

    20

    40

    60

    80

    55,6 59

    70

    %

    Lot I

    Lot II

    Lot III

  • 33

    Distribuia cazurilor cu dislipidemie a evideniat o pondere de 36,7% la pacienii cu tuse

    cronic, ns ponderea nu a fost semnificativ mai crescut n comparaie cu cea nregistrat la

    lotul cu laringit (26,7%) sau astm bronic (33,3%) (p=0,260).

    Caracteristici endoscopice

    Esofagita a fost mai frecvent remarcat la pacienii cu tuse cronic (73,3%), ns

    diferenele procentuale nu au fost semnificative n comparaie cu celelalte loturi de studiu

    (62,2%, respectiv 71,5%) (p=0,154) (fig.XI.12).

    Figura XI.12. Distribuia pacienilor cu esofagit pe loturi de studiu

    Esofagul Barrett s-a remarcat la 20% dintre pacieni cu tuse cronic i la 17,9% la cei cu

    astm bronic slab controlat terapeutic, frecven semnificativ mai crescut comparativ cu lotul de

    laringit cronic (p=0,002). Hernia hiatal a fost mai frecvent remarcat la pacienii cu astm

    bronic (53,8%), ns diferenele procentuale nu au fost semnificative statistic n comparaie cu

    celelalte loturi de studiu (40,0%, respectiv 43,3%) (p=0,094).

    Impactul bolii asupra somnului i activitii cotidiene a pacienilor

    Ponderea afectrii somnului i implicit a activitii cotodiene a fost crescut n toate

    grupurile de studiu (56,7%; 53,8%; respectiv 66,7% p=0,531).

    Rspunsul la tratamentul cu IPP

    Rspunsul la o lun a fost n general acelai n loturile analizate, fiind dominat de

    ameliorarea semnificativ cu ponderi cuprinse ntre 40% la pacienii cu tuse cronic i 54,4% la

    cei cu laringit (p=0,519). Dup 3 luni de tratament cu IPP s-au remarcat ameliorri

    semnificative la 75,6% dintre pacienii cu laringit i la 76,7% din cei cu tuse cronic, frecvene

    uor mai crescute comparativ cu ponderea din lotul cu astm bronic, unde ameliorarea

    semnificativ s-a observat numai la 56,4% dintre pacieni; distribuiile procentuale ns nu au

    prezentat diferene semnificative din punct de vedere statistic.

    XI.4. DISCUII

    Comparnd procentele de confirmare a BRGE la pacienii cu manifestri extradigestive,

    s-a observat c ponderea cea mai crescut s-a nregistrat n lotul pacienilor cu astm bronic,

    urmat de lotul cu tuse cronic, lotul de pacieni cu laringit cronic avnd cea mai sczut rat de

    confimare diagnostic.

    0

    30

    60

    90

    62,2 71,5 73,3

    %

    Lot I

    Lot II

    Lot III

  • 34

    n funcie de prezena simptomelor tipice de BRGE, lotul cu laringit i astm au fost

    omogene, cu predominena pacienilor fr manifestrile clasice de BRGE, dar lotul cu tuse

    cronic s-a remarcat printr-un procent mai crescut al pacienilor care au acuzat pirozis i/sau

    regurgitaii. Poate i din aceast cauz rata de confirmare diagnostic a BRGE la pacienii cu tuse

    a fost mai crescut, diagnosticul fiind relativ mai facil.

    Leziunile de esofagit au fost identificate endoscopic cu frecvena cea mai crescut n

    lotul pacienilor cu tuse cronic, urmat de lotul cu astm i n cele din urm lotul pacienilor cu

    BRGE i laringit. Raportndu-ne la severitatea esofagitei, s-a observat c esofagita uoar a fost

    gsit n proporia cea mai crescut la pacienii cu astm bronic, respectiv laringit, n timp ce

    esofagita sever a fost semnificativ mai frecvent n lotul cu tuse cronic.

    Dac n grupul cu laringit prevalena esofagului Barrett a fost mai redus dect cea

    raportat de literatur, n celelalte dou grupuri ponderea acestei complicaii a BRGE s-a situat

    peste valoarea indicat de datele altor studii. Se pare aadar c pacienii cu BRGE i tuse cronic

    sunt mai predispui s dezvolte leziuni severe de esofagit i esofag Barrett, comparativ cu

    pacienii prezentnd una din celelalte manifestri extradigestive.

    Hernia hiatal a fost cel mai frecvent diagnosticat la pacienii cu BRGE i astm bronic

    versus cei cu BRGE i tuse, respectiv BRGE i laringit, dar diferenele procentuale nu au fost

    semnificative din punct de vedere statistic, rezultat care concord cu date publicate anterior n

    literatur.

    Peste 50% din pacienii tuturor celor trei loturi au declarat un somn prost calitativ i

    implicit o afectare a activitii lor zilnice din cauza oboselii cronice. n lotul cu tuse cronic s-a

    remarcat cel mai mare procent al pacienilor afectai, tusea fiind aadar manifestarea

    extradigestiv care a determinat cele mai frecvente treziri din somn, cu consecine socio-

    profesionale mai importante.

    Ratele de rspuns dup o lun de tratament cu IPP ale pacienilor din cele trei loturi

    studiate au fost comparabile. Cea mai crescut rat de ameliorare semnificativ s-a remarcat la

    pacienii cu laringit cronic, iar cea mai mare pondere a pacienilor non-responsivi au prezentat

    BRGE i tuse cronic. Pacienii cu BRGE i laringit, ct i cei cu BRGE i tuse au nregistrat

    cele mai mari procente de ameliorare semnificativ (peste 75%) dup 3 luni de terapie cu IPP.

    XI.5. CONCLUZII

    Manifestrile extradigestive asociate BRGE au fost frecvente i n general omogene n

    studiul nostru; similar datelor din literatur, loturile s-au remarcat prin predominena sexului

    masculin. Cu toate c lotul de pacieni care au asociat BRGE i tuse cronic a nregistrat cea mai

    mare pondere de tineri, iar grupul cu astm bronic a cuprins cei mai muli pacieni vrstnici, toate

    cele trei categorii de manifestri extradigestive au afectat cu predilecie segementul tnr, activ al

    populaiei. Diagnosticul de BRGE cu manifestri extradigestive s-a stabilit mult mai precoce la

    sexul masculin versus cel feminin. Asemeni datelor din literatur, am identificat o prevalen

    crescut a pacienilor cu BRGE i manifestri extradigestive care au provenit din mediul urban.

    Simptomele tipice de BRGE s-au ntlnit cu predilecie la pacienii cu BRGE i tuse

    cronic, spre deosebire de cei cu BRGE i laringit sau astm bronic care au fost n marea lor

    majoritate asimptomatici din punct de vedere digestiv.

    Obiceiurile comportamentale (consumul de alcool, cafea, tutun) nu au determinat

    diferene semnificative ntre loturile de studiu, n timp ce obezitatea a fost mai frecvent la

  • 35

    pacienii cu BRGE i tuse comparativ cu celelalte loturi. De asemeni, infecia cu Helicobacter

    pylori i dislipidemia s-au remarcat cu cele mai crescute ponderi n lotul cu tuse cronic.

    Frecvena cea mai crescut a leziunilor esofagiene per total, precum i a celor mai severe

    dintre acestea (esofagit grad C i D, esofag Barrett) a fost gsit n lotul cu tuse cronic, iar cea

    mai sczut n lotul cu laringit cronic. Hernia hiatal a fost ntlnit n special la pacienii cu

    BRGE i astm, iar gastrita cronic la cei cu BRGE i tuse.

    Dei mai mult de jumtate din pacienii din fiecare lot a declarat un somn prost calitativ

    i o afectare a activitii socio-profesionale, pacienii cu BRGE i tuse au fost cei mai afectai.

    Dac dup o lun de tratament cu IPP n doz dubl pacienii cu BRGE i tuse cronic au

    prezentat cea mai redus rat de ameliorare semnificativ, la 3 luni aceti pacieni au avut cel

    mai crescut procent de mbuntire semnificativ sau rezoluie complet a simptomatologiei

    extradigestive. Dintre toate manifestrile extradigestive studiate, astmul bronic a rspuns cel

    mai la slab la terapia cu IPP.

    XII. BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN I FIBRILAIA

    ATRIAL

    XII.1. Scopul acestui studiu a fost evaluarea asocierii dintre BRGE i fibrilaia atrial

    paroxistic non-valvular, pentru a cerceta dac fibrilaia atrial poate fi ncadrat ca manifestare

    extradigestiv a BRGE.

    XII.2. MATERIAL I METOD

    Am efectuat un studiu clinic prospectiv de tip caz-control, cu includerea consecutiv a

    pacienilor pe o perioad de 13 luni (1 iulie 2014 - 31 iulie 2015), la Institutul de

    Gastroenterologie i Hepatologie Iai, n colaborare cu Clinica a III - a Medical a Spitalului "Sf.

    Spiridon" Iai.

    XII.2.1. Pacieni

    Includerea pacienilor n studiu a fost efectuat de o echip mixt: gastroenterolog i

    cardiolog, pe baza criteriilor de includere i excludere stabilite de comun acord.

    Criterii de includere:

    Am inclus pacieni cu vrsta peste 18 ani, diagnosticai cu FA paroxistic non-valvular

    la Clinica a III-a Medical din cadrul Spitalului Sf. Spiridon Iai, la care am confirmat

    (BRGE+FiA) sau infirmat (non-BRGE+FiA) ulterior diagnosticul de BRGE, la Institutul de

    Gastroenterologie i Hepatologie din cadrul Spitalului Sf. Spiridon Iai, precum i pacieni fr

    FiA, dar cu diagnostic de BRGE (BRGE+RS) sau fr BRGE (non-BRGE+RS), care i-au dat

    acordul liber consimit pentru includerea n studiu.

    Criterii de excludere:

    pacieni cu vrsta sub 18 ani FA valvular documentat

  • 36

    FA persistent sau permanent pacieni instabili hemodinamic, cu sindrom coronarian acut/disecie de aort, boal de

    nod sinusal, pericardite, miocardite, endocardite, boli cardiace congenitale, chirurgie

    cardiac, pace-maker cardiac sau defibrilator, sindromul de preexcitaie Wolff-Parkinson-

    White

    cord pulmonar cronic, tromboembolism pulmonar, pneumonie tulburri endocrine (hipertiroidie, feocromocitom) diselectrolitemii (hipopotasemie, hipomagnezemie, hipocalcemie) neoplazii patologie psihiatric i neurologic (hemoragie subarahnoidian) istoric de chirurgie esofagian abuz de alcool sau ali stimulani (cocaina) femei nsrcinate sau care alpteaz pacieni necooperani/care au refuzat includerea n studiu tratamnt cu IPP n ultimele 8 sptmni.

    XII.2.2. Protocolul de studiu

    Toi pacienii au fost investigai de cardiolog prin anamnez i examen clinic, EKG de

    repaus, Holter EKG, ecocardiografie i dozri biologice i de gastroenterolog, prin anamnez,

    examen clinic i EDS. FiA paroxistic non-valvular a fost definit, conform ghidurilor n

    vigoare, ca fiind FiA paroxistic (prezena pe EKG a trei elemente: intervale R-R neregulate,

    absena undelor P i activitate atrial neregulat, cu o frecven de 400-600/minut, cu remitere

    spontan sau sub medicaie antiaritmic n mai puin de 7 zile), n absena stenozei mitrale

    reumatismale severe sau moderate, a protezelor valvulare sau a reparrii valvei mitrale (475).

    Diagnosticul de BRGE s-a stabilit pe baza simptomatologiei clinice (conform Consensului de la

    Montreal) (7): pirozis i/sau regurgitaii de cel puin 2-3 ori/sptmn, percepute ca

    "suprtoare" de ctre pacient.

    Fiecrui pacient inclus n studiu i s-a ntocmit o fi de date n care s-au consemnat

    informaiile legate de parametri evaluai: clinici, biologici, endoscopici, electrocardiografici i

    ecocardiografici.

    Parametri clinici: vrst, sex, indicele de mas corporal. prezena comorbiditilor:

    hipertensiunea arterial, dislipidemia, boala coronarian ischemic, insuficiena cardiac, boal

    arterial periferic (BAP), diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral n antecedente,

    ateromatoza aortic, infarctul de miocard cronic.

    Parametri biologici. La intrarea n studiu, tuturor pacienilor li s-au recoltat probe de

    snge pentru dozarea: colesterolului i trigliceridelor. proBNP (brain natrium peptide),

    troponinei I, CRP i Ac anti-Helicobacter pylori.

    Parametri endoscopici: leziuni de esofagit, esofag Barrett i hernie hiatal.

    Parametri ecocardiografici: aria i volumul atriului stng n apical 4 i 2 camere, expresie a disfunciei diastolice de ventricul stng, apreciat prin tipul patternului mitral evaluat

    n Doppler pulsat i tisular (E/A, E/Ea).

    Parametrul electrocardiografic urmrit prin monitorizarea Holter EKG pe 24 de ore a

    fost variabilitatea R-R folosind parametrii din domeniul timp (SDNN - deviaia standard a

    mediei tuturor intervalelor R-R normale din 24 de ore) i din domeniul frecven (raportul LF/HF

    - puterea frecvenelor joase/puterea frecvenelor nalte).

  • 37

    Medicaia antiaritmic nu s-a sistat pe perioada derulrii studiului.

    XII.2.3. Prelucrare statistic

    Analiza statistic a fost efectuat cu un program SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA),

    la pragul de semnificaie de 95%. S-au folosit urmtorii indicatori derivai, descrii de testul

    ANOVA: indicatori ai valorii medii (media aritmetic simpl, mediana, modulul, valorile minime

    i maxime) i indicatori ai dispersiei (deviaia standard, coeficientul de variaie), precum i testul

    2 i testul t-Student.

    XII.3. REZULTATE

    Studiul de fa a inclus 135 de pacieni, dintre care 61 de pacieni (45,2%) au prezentat

    BRGE i 74 nu au avut BRGE (54,8%). Loturile de studiu constituite sunt ilustrate n figura

    XII.1.

    Figura XII.1. Distribuia pacienilor pe loturi de studiu

    n urma analizei statistice, am constatat c ponderea pacienilor cu FiA a fost mai

    crescut la pacienii cu BRGE fa de pacienii non-BRGE, dar diferena nu a atins pragul de

    semnificaie statistic (59% vs 47,3%; p=0,575).

    Parametri clinici

    Pacienii cu BRGE i FiA s-au caracterizat prin predominena sexului feminin, vrsta

    medie de peste 60 de ani i un status supraponderal.

    n ceea ce privete comorbiditile, insuficiena cardiac a fost semnificativ mai

    prevalent la pacienii cu BRGE i FiA, comportnd un risc estimat de asociere de 1,65 ori mai

    mare. La pacienii cu FiA, ateromatoza de aort a crescut semnificativ statistic riscul relativ de

    BRGE, cu 42%, ceea ce face ca ateromatoza aortic s poat s fie incriminat ca factor de risc

    pentru asocierea celor 2 patologii.

    Parametri biologici

    Pe cazuistica studiat am gsit cele mai crescute valori medii ale proBNP la pacienii cu

    FiA, indiferent de prezena BRGE.

    Analiznd relaia dintre valoarea medie a troponinei I i prezena FiA la pacienii cu

    BRGE, am constatat c remodelarea structural a atriului stng prin fibroza atrial nu a fost

    influenat de prezena BRGE.

    0% 20% 40% 60% 80% 100%

    36 25 39 35

    BRGE+FiA

    BRGE+RS

    non-BRGE+FiA

    non-BRGE+RS

    Loturi

  • 38

    Nu am identificat diferene semnificative statistic ntre pacienii cu BRGE i FiA versus

    celelalte loturi de studiu n ceea ce privete valoarea CRP.

    Dei datele din literatur indic faptul c infecia cu Helicobacter pylori crete riscul de

    asociere a BRGE cu FiA, studiul nostru nu a confirmat aceast ipotez.

    Dislipidemia, ca factor de risc pentru FiA i BRGE, a crescut riscul de asociere doar pe

    baza hipertrigliceridemiei, relaie care nu a putut fi stabilit i n cazul colesterolului seric.

    Parametri endoscopici

    Jumtate din pacienii cu BRGE+FiA au prezentat leziuni de esofagit la examinarea

    endoscopic, riscul ca pacienii cu BRGE s dezvolte FiA n prezena esofagitei fiind de 2,5 ori

    mai mare (tabel XII.7).

    Hernia hiatal a fost gsit ntr-un procent redus la pacienii cu BRGE+FiA i fr

    diferen semnificativ fa de lotul cu FiA i fr BRGE.

    Tabel XII.7. Parametri endoscopici pe loturi de studiu

    Rezultat

    endoscopic

    BRGE+FiA non-BRGE+FiA

    2 p RR IC95%

    n % n %

    Esofagit 18 50,0 3 7,7 17,88 0,001 2,57 1,70-3,90

    Esofag Barrett 2 5,6 1 2,6 0,44 0,506 1,41 0,61-3,26

    Hernie hiatal 7 19,4 6 15,4 0,22 0,643 1,15 0,65-2,03

    Parametri ecocardiografici

    Dintre toi parametrii ecocardiografici analizai, aria i volumul mediu ai AS, ca markeri

    de remodelare structural a AS, i parametrii de velocitate, E/A i E/Ea, ca markeri ai disfunciei

    diastolice de ventricul stng, numai n cazul volumului AS s-a nregistrat o valoare medie mai

    crescut la pacienii cu BRGE+FiA fa de celelalte grupuri de studiu, dar diferenele nu au atins

    pragul de semnificaie statistic (fig.XII.14).

    Figura XII.14. Valori medii ale volumului AS pe loturi de studiu

    Parametri electrocardiografici

    Valorile medii ale SDNN au fost semnificativ mai crescute la grupul non-BRGE+FiA n

    comparaie cu grupul BRGE+FiA (182,14 vs 109,33; p=0,024), precum i la grupul BRGE+FiA

    fa de BRGE+RS (109,33vs 69,60; p=0,05), aspect care se remarc i ntre grupurile cu RS

    i/sau BRGE (123,56 vs 69,6; p=0,043) (fig.XII.17). Acest fapt semnific o variabilitate R-R mai

    redus n prezena BRGE, indiferent de existena FiA sau a RS.

    0

    20

    40

    60

    45,2 43,61 43,59 42,34 BRGE+FiA

    BRGE+RS

    non-BRGE+FiA

    non-BRGE+RS

  • 39

    XII.4. DISCUII

    Asocierea BRGE cu FiA reprezint un subiect care continu s strneasc controverse n

    literatura de specialitate. Exist evidene ale acestei asocieri publicate sub forma studiilor de caz,

    precum i a unor studii observaionale (419-422, 424, 462-464). Dar aceste dovezi sunt

    inconsistente, parte din studii fiind retrospective i cu limitri importante legate de modul n care

    s-a stabilit diagnosticul de BRGE.

    Kunz et al. (424) au gsit c BRGE induce un risc relativ de 1,39 ori mai mare de

    fibrilaie atrial. Rezultatele celui mai larg studiu epidemiologic condus pn n acest moment

    (1.000.000 de subieci analizai) au artat c pacienii cu BRGE comport un risc semnificativ

    mai crescut de a dezvolta FiA dect cei fr BRGE; ba mai mult, BRGE se asociaz independent

    cu un risc crescut de FiA (464).

    Studiul de fa a identificat o pondere mai mare a FiA la pacienii cu BRGE fa de cei

    fr BRGE, dar diferena nu a atins pragul de semnificaie statistic. Acest studiu este al doilea

    din literatur, dup studiul lui Bunch et al. (423), la care nu s-a confirmat aceast asociere.

    Rezultatele studiului nostru nu pot fi extrapolate la populaia general, fiind valabile doar la lotul

    de pacieni selectat funcie de criteriile specifice de includere n studiu.

    Dei nu este clar stabilit dac legtura dintre BRGE i FiA este una de tip cauz-efect sau

    de asociere, exist evidene c cele dou entiti clinice au ci fiziopatologice comune i sunt

    favorizate de aceiai factori predispozani (456-460).

    O serie de studii publicate n literatur susin ideea c inflamaia local este implicat att

    n fiziopatogenia BRGE, ct i a FA (442, 443). Inflamaia poate fi evaluat prin msurarea

    nivelului seric de protein C reactiv. n studiul prezent nu am identificat diferene semnificative

    statistic ntre pacienii cu BRGE i FiA versus celelalte loturi de studiu n ceea ce privete

    valoarea CRP. Rezultatele noastre nu confirm aadar rolul CRP ca marker de inflamaie la

    pacienii cu BRGE i FiA, fiind necesar dozarea CRP-nalt sensibile (hs-CRP), care este un

    parametru biochimic cu acuratee superioar pentru aprecierea inflamaiei din bolile cardio-

    vasculare.

    proBNP este o protein-hormon produs de miocitele cardiace ca rspuns la creterea de

    volum i suprancrcarea de presiune a cavitilor cordului, fiind cel mai puternic predictor

    pentru dezvoltarea FiA. Pe cazuistica studiat am gsit cele mai crescute valori medii ale

    proBNP la pacienii cu FiA, indiferent de prezena BRGE. Acest rezultat se traduce prin faptul c

    asocierea BRGE la pacienii cu FiA nu influeneaz semnificativ remodelarea structural a

    atriului stng (prin presiunile crescute care duc la secreia de proBNP).

    0

    100

    200

    109,33

    69.6

    182,14

    123,56 BRGE+FiA

    BRGE+RS

    non-BRGE+FiA

    non-BRGE+RS

    Figura XII.17. Valori medii ale SDNN pe loturi de studiu

  • 40

    Troponina I reprezint n FiA marker de remodelare structural a atriului stng.

    Analiznd relaia dintre valoarea medie a troponinei I i prezena FiA la pacienii cu BRGE, am

    constatat c remodelarea structural a atriului stng prin fibroza atrial (troponina fiind corelat

    cu distrucia miocardului atrial i respectiv apariia fibrozei) nefiind influenat de prezena

    BRGE.

    Helicobacter pylori, bacterie Gram negativ cunoscut n principal pentru tropismul

    gastric, se pare c se asociaz i cu patologia cardio-vascular, fiind implicat n inflamaia

    cronic atrial, care reprezint substratul pentru dezvoltarea FiA. Rezultatele studiului nostru

    sunt similare acestora din urm, ntruct nu am gsit nicio relaie semnificativ statistic ntre FiA

    i infecia cu Helicobacter pylori.

    Dup cum am amintit, inflamaia cronic este unul din mecanismele principale implicate

    n fiziopatogenia asocierii dintre BRGE i FiA. Chiar dac nu am reuit s demonstrm rolul

    inflamaiei n patogeneza asocierii BRGE cu FiA prin intermediul CRP, mecanismul de tip

    inflamator este susinut de prezena leziunilor de esofagit ntr-o proporie mai crescut la

    pacienii diagnosticai cu ambele patologii.

    Dezvoltarea FiA este strns legat de remodelarea atrial structural, electric i

    mecanic a atriului stng. Dilatarea atriului stng, ca marker de remodelare structural, este

    puternic asociat cu apariia FiA i este totodat i un marker al severitii i cronicitii

    disfunciei diastolice (489).

    Dintre toi parametrii ecocardiografici analizai, aria i volumul mediu ai AS, ca markeri

    de remodelare structural a AS, i parametrii de velocitate, E/A i E/Ea, ca markeri ai disfunciei

    diastolice de ventricul stng, numai n cazul volumului AS s-a nregistrat o valoare medie mai

    crescut la pacienii cu BRGE+FiA fa de celelalte grupuri de studiu, dar diferenele nu au atins

    pragul de semnificaie statistic. Aceste rezultate nu susin ns ipoteza c dilatarea atriului stng

    (ca rezultat al disfunciei diastolice de ventricul stng) prin efect mecanic ar putea modifica

    presiunile la nivelul jonciunii esofago-gastrice i implicit ar favoriza apariia BRGE.

    Dezechilibrul simpato-vagal este considerat unul din mecanismele principale suspectate a

    fi implicate n asocierea dintre BRGE i FA. Variabilitatea ciclurilor R-R este un instrument non-

    invaziv util pentru evaluarea echilibrului dintre cele 2 componenete ale sist nervos autonom:

    simpatic i parasimpatic, i pt aprecierea vulnerabilitii i aritmogenicitii atriale. VRR scade

    cnd exist o predominen a activitii simpaticului i invers, crete cnd predomin

    parasimpaticul, o valoare a VRR mai sczut semnificnd o cretere a vulnerabilitii atriale i a

    aritmogenicitii.

    Potrivit Societii Europene de Cardiologie, cele mai utilizate metode pentru

    determinarea VRR sunt cele n domeniul timp i frecven la monitorizarea Holter EKG. n

    domeniul timp am analizat parametrul SDNN (deviaia standard a mediei tuturor intervalelor R-

    R normale din 24 de ore), iar n domeniul frecven am calculat raportul dintre puterile

    frecvenelor joase i nalte, LF/HF. Diferene semnificative statistic am obinut doar n cazul

    variabilei din domeniul timp. Valoarea SDNN a fost statistic semnificativ mai mic la pacienii

    cu BRGE comparativ cu cei fr BRGE, indiferent de prezena FiA. Acest fapt atest o

    aritmogenicitate mai mare dat de BRGE i susine teoria dezechilibrului sistemului autonom, ca

    mecanism de asociere a BRGE cu FiA.

  • 41

    XII.5. CONCLUZII

    Fibrilaia atrial a fost mai frecvent ntlnit la pacienii cu BRGE, dar fr diferen

    statistic semnificativ fa de pacienii fr BRGE. Cercetarea de fa constituie cel de-al doilea

    studiu care nu demonstreaz o relaie de asociere semnificativ statistic ntre BRGE i FiA.

    O particularitate a eantionului studiat a fost predominena sexului feminin la pacienii cu

    BRGE i FiA, contrar datelor raportate de majoritatea studiilor publicate pn n prezent, fapt ce

    ar putea sugera c populaia feminin din regiunea de N-E a Romniei este mai predispus s

    dezvolte aceast asociere. Criteriile de includere n acest studiu ar putea ns crea bias-uri de

    interpretare a datelor. Similar datelor din literatur, vrsta medie a pacienilor cu BRGE i FiA

    inclui n studiul nostru a fost peste 60 de ani, fapt ce indic vrsta naintat ca fiind factor

    favorizant pentru asocierea celor dou patologii.

    Statusul supraponderal nu s-a dovedit a fi factor de risc pentru asocierea BRGE cu FiA,

    ns o particularitate a studiului este absena obezitii la pacienii din lotul studiat. Dislipidemia

    pe baza hipertrigliceridemiei s-a corelat n studiul nostru cu prezena BRGE i FiA.

    n ceea ce privete comorbiditile asociate, insuficiena cardiac a indus un risc crescut

    de dezvoltare a paroxismului de FiA la pacienii cu BRGE, n timp ce ateromatoza aortic a

    crescut riscul de apariie a BRGE la pacienii cu FiA, rezultate care concord cu literatura.

    Infecia cu Helicobacter pylori nu s-a dovedit a fi factor de risc pentru asocierea dintre

    BRGE i FiA.

    Teoria inflamaiei ca mecanism fiziopatologic implicat n asocierea dintre BRGE i FiA a

    fost susinut n studiul nostru de prezena leziunilor de esofagit identificate ntr-o pondere mai

    mare la pacienii cu BRGE i FiA, dar nu a putut fi susinut de CRP, ca marker biologic de

    inflamaie a atriului stng. Teoria efectului mecanic al dilatrii atriului stng asupra esofagului

    nu s-a dovedit a fi unul din mecanismele fiziopatologice implicate n asocierea celor dou

    patologii prin prisma parametrilor biologici sau ecocardiografici analizai. Pacienii cu BRGE au

    prezentat o variabilitate a ciclurilor R-R mai redus, indiferent de prezena FiA, ceea ce atest o

    aritmogenicitate crescut dat de BRGE i susine teoria dezechilibrului sistemului autonom ca

    mecanism de asociere a BRGE cu FiA.

  • 42

    XVI. CONCLUZII GENERALE

    1. Studiul nostru a relevat o pondere crescut a asocierii dintre BRGE i manifestrile extradigestive, subliniind importana evalurii gastroenterologice la pacienii cu laringit

    cronic, astm bronic slab controlat terapeutic i, respectiv, tuse cronic, cu potenial

    etiologic BRGE.

    2. Stabilirea diagnosticului de BRGE cu manifestri extradigestive a reprezentat o sarcin extrem de dificil, provocatoare, n condiiile n care, la ora actual nu exist o metod gold

    standard care s demonstreze cauzalitatea acestor condiii clinice.

    3. Dintre toate metodele de diagnostic utilizate n studiul prezent, impedan-pH metria esofagian s-a dovedit instrumentul cu cel mai bun randament de diagnostic, fiind un bun

    predictor indiferent de prezena sau absena simptomatologiei tipice de reflux.

    4. Infecia cu Helicobacter pylori a fost neutr n studiul nostru din punct de vedere al riscului de asociere a BRGE cu manifestrile extradigestive.

    5. Simptomele tipice de BRGE s-au ntlnit cu predilecie la pacienii cu BRGE i tuse cronic, spre deosebire de cei cu BRGE i laringit sau astm bronic care au fost n marea lor

    majoritate asimptomatici din punct de vedere digestiv i nu au fost buni predictori pentru

    prezena i severitatea esofagitei de reflux i a herniei hiatale.

    6. Pe cazuistica noastr, leziunile de esofagit au fost identificate ntr-un procentaj mult mai crescut dect cel raportat de literatur, predominnd esofagita uoar. Prezena herniei hiatale

    s-a asociat semnificativ statistic cu BRGE i astm bronic, respectiv BRGE i laringit, n

    timp ce gastrita cronic a fost statistic semnificativ mai frecvent asociat cu BRGE i tuse.

    7. BRGE cu manifestri extradigestive a determinat un impact negativ asupra somnului i, implicit, asupra activitilor cotidiene, prin scderea randamentului profesional i a

    productivitii muncii, motiv pentru care BRGE reprezint la ora actual o important

    problem de sntate public, care greveaz bugetul de stat.

    8. Rata de rspuns favorabil la tratamentul cu IPP n doz dubl a fost crescut la pacienii cu BRGE, indiferent de manifestarea extradigestiv, iar prelungirea duratei terapiei la 3 luni

    a determinat creterea responsivitii la tratament. Rspunsul terapeutic la IPP a fost invers

    proporional cu gradul severitii leziunilor de esofagit.

    9. Fibrilaia atrial a fost o condiie clinic mai frecvent la pacienii cu BRGE, dar asocierea nu a atins pragul de semnificaie statistic.

    10. Rezultatele studiului nostru au confirmat teoria inflamaiei implicate ca mecanism fiziopatologic n asocierea dintre BRGE i FiA i pe cea a dezechilibrului sistemului nevos

    autonom, dar nu au susinut teoria efectului mecanic al dilatrii atriului stng asupra

    esofagului.

  • 43

    XVII. REFERINE BIBLIOGRAFICE SELECTIVE

    1. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, American Gastroenterological Association Institute,

    Clinical Practice and Quality Management Committee. American gastroenterological

    association institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease.

    Gastroenterol 2008; 135: 1392-1413.

    7. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of

    gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol

    2006; 101: 1900-1920.

    8. Kahrilas PJ, Jonsson A, Denison H et al. Impact of regurgitation on health-related quality of

    life in gastrooesophageal reflux disease before and after short-term potent acid suppression

    therapy. Gut 2014; 63: 720726.

    10. Ford CN. Evaluation and management of laryngopharyngeal reflux. JAMA 2005; 294(12):

    1534-1540.

    14. Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based

    clinical practice guidelines. Chest 2006; 129(1 Suppl.): 80S94S.

    15. Yuksel ES, Vaezi MF. New developments in extraesophageal reflux disease. Gastroenterol

    Hepatol (N Y) 2012; 8(9): 590599.

    18. Madanick RD. Management of GERD-related chronic cough. Gastroenterol Hepatol (N Y)

    2013; 9(5): 311313.

    31. Oh TH.Atypical Manifestation of Gastroesophageal Reflux Disease: A Disease With a

    Thousand Faces. J Neurogastroenterol Motil 2014; 20: 64-73.

    39. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al. Update on the epidemiology of gastro-

    oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2014; 63: 871880.

    54. Weijenborg PW, Bredenoord AJ. How reflux causes symptoms: reflux perception in

    gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27(3): 353-364.

    55. Jaspersen D, Kulig M, Labenz J et al. Prevalence of extraoesophageal manifestations in

    gastro-oesophageal reflux disease: an analysis based on the ProGERD Study.

    AlimentPharmacol Ther 2003; 17:15151520.

    56. Angelescu G, Popescu E, Blan H. Evidenierea manifestrilor extraesofagiene n boala de

    reflux gastroesofagian - studiu clinic si endoscopic efectuat n Spitalul Clinic Judeean de

    Urgen Ilfov. Med Intern 2010; 7(1): 919.

    57. Vaezi MF. Sensitivity and specificity of reflux-attributed laryngeal lesions: experimental and

    clinical evidence. Am J Med 2003;115(suppl 3A): 97S104S.

    61. Vaezi MF, Hicks DM, Abelson TI, Richter JE. Laryngeal signs and symptoms and

    gastroesophageal reflux disease (GERD): a critical assessment of cause and effect

    association. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1(5): 333-344.

    62. Koufman JA, Stern JC, Bauer MM. Dropping Acid: The Reflux Diet Cookbook & Cure. New

    York: Midpoint Distributors, 2010.

    63. El-Serag H, Becher A, Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton

    pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther

    2010; 32(6): 720-737.

    64. Koufman JA. Low-Acid Diet for Recalcitrant Laryngopharyngeal Reflux: Therapeutic

    Benefits and Their Implications. Ann Otol Rhinol Laryngol 2011; 120: 281-87.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kahrilas%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18801365http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shaheen%20NJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18801365http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vaezi%20MF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18801365http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=American%20Gastroenterological%20Association%20Institute%5BCorporate%20Author%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical%20Practice%20and%20Quality%20Management%20Committee%5BCorporate%20Author%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abelson%20TI%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15017651http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Richter%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15017651http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15017651

  • 44

    65. Altman KW, Stephens RM, Lyttle SC, Weiss KB. Changing impact of gastroesophageal

    reflux in medical and otolaryngology practice. Laryngoscope 2005; 115: 1145-1153.

    66. Vilkman E. Occupational safety and health aspects of voice and speech professions. Folia

    Phoniatr Logop 2004; 56(4): 220-253.

    69. Cobzeanu MD, Rusu D, Drug V et al. The implications of gastroesophageal reflux in ENT

    inflammatory pathology with involvement related to voice quality of professional singers.

    Proceedings of the 5th European Congress of Otorhino-laryngology Head and Neck

    Surgery, 2004, 433- 437.

    82. Qi J, Shang S, Li Zet al. The relationship between idiopathic pulmonary fibrosis

    and gastroesophageal reflux disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2015; 54(8): 695-698.

    91. Bor S, Kitapcioglu G, Solak ZA et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in

    patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Gastroenterol Hepatol

    2010; 25(2): 309313.

    99. Paraschiv C, Gavrilescu C, Cotea I et al. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal

    reflux disease with implications for oral cavity. Rom J Oral Rehabil 2013; 5 (2): 26-32.

    100.Pico AM, Poenar S, Opri A et al. Prevalence of dental erosions in GERD: a pilot study.

    Clujul Med 2013; 86(4): 344-346.

    101.Smplean DS, Ghiga Dana, Petrior M et al. The frequency of dental caries in adult patients

    with gastroesophageal reflux disease. Acta Medica Marisiensis 2015; 61(2): 124-127.

    102.Vaezi MF. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease. Clin

    Cornerstone 2003(a); 5: 3233.

    108. Lee YY, McColl KE. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Best Pract Res

    Clin Gastroenterol 2013; 27(3): 339-335.

    109.Farre R. Pathophysiology of gastro-esophageal reflux disease: a role for mucosa integrity?

    Neurogastroenterol Motil 2013; 25(10): 783-799.

    120.Baldi F, Cappiello R, Cavoli C et al. Proton pump inhibitor treatment of patients with

    gastroesophageal reflux-related chronic cough: A comparison between two different daily

    doses of lansoprazole. World J Gastroenterol 2006; 12: 8288.

    130.Hopper AD. Improving the diagnosis and management of GORD in adults. Practitioner

    2015; 259(1781): 27-32.

    131.Bor S, Lazebnik LB, Kitapcioglu G. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in

    Moscow. Dis Esophagus 2016; 29(2): 159-165.

    133.Kim J, Oh SW, Myung SK et al. Korean Meta-analysis (KORMA) Study Group.

    Association between coffee intake and gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Dis

    Esophagus 2014; 27(4): 311-317.

    136.Kubo A, Block G, Quesenberry CP Jr et al. Dietary guideline adherence

    for gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol 2014; 14: 144.

    137.Cobzeanu MD, Drug VL, Palade OD et al. The role of environmental factors and

    gastroesophageal reflux in professionals' dysphonia. Proceedings of the 2012 International

    Conference and Exposition on Electrical and Power Engineering (EPE 2012), 2012, 645-

    649.

    138.Chiril I, Morariu ID, Brboi OB, Drug VL. The role of diet in the overlap

    between gastroesophageal reflux disease and functional dyspepsia. Turk J

    Gastroenterol 2016; 27(1): 73-80.

    141.Rubenstein JH, Chen JW. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol

    Clin North Am 2014; 43(1): 1-14.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15258436http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15258436http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qi%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26674625http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shang%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26674625http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26674625http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26674625http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hopper%20AD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26529827http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26529827http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bor%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25604401http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lazebnik%20LB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25604401http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kitapcioglu%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25604401http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25604401http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kim%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23795898http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Oh%20SW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23795898http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Myung%20SK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23795898http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Korean%20Meta-analysis%20(KORMA)%20Study%20Group%5BCorporate%20Author%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23795898http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23795898http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kubo%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25125219http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Block%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25125219http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Quesenberry%20CP%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25125219http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25125219http://www.umfiasi.ro/Cercetare/sr/Publications/Pages/sp2012.aspxhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chirila%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morariu%20ID%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barboi%20OB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Drug%20VL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26728864http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26728864http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26728864

  • 45

    142.Richter JE. Gastroesophageal reflux disease and obesity: not as simple as we may think. Dig

    Dis Sci 2012; 57(7): 1748-1750.

    144.Kubo A, Cook MB, Shaheen NJ et al. Sex-specific associations between body mass index,

    waist circumference and the risk of Barretts oesophagus: a pooled analysis from the

    international BEACON consortium. Gut 2013; 62: 1684-1691.

    147.Asanuma K, Iijima K, Shimosegawa T. Gender difference in gastro-esophageal reflux

    diseases. World J Gastroenterol 2016; 7; 22(5):1800-10.

    148. Xu Q, Zhang W, Zhang T et al. Zero-inflated models for identifying relationships between body mass index and gastroesophageal reflux symptoms: a nationwide population-based

    study in China. Dig Dis Sci 2016; 61(7): 1986-1995.

    162.Papaghiuc C, Drug VL, Cobzeanu MD et al. Boala de reflux gastro-esofagian i componenta

    psihosomatic. Rev Med Chir 2006; 110(1): 18-22.

    169.Yuksel ES, Vaezi MF. Extraesophageal manifestations of gastroesophageal reflux disease:

    cough, asthma, laryngitis, chest pain. Swiss Med Wkly 2012; 142: w13544.

    170. Vaezi MF. Therapy Insight: gastroesophageal reflux disease and laryngopharyngeal reflux.

    Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005: 595603.

    171.Irwin RS, Zawacki JK, Wilson MM et al. Chronic cough due to gastroesophageal reflux

    disease: failure to resolve despite total/near-total elimination of esophageal acid.

    Chest 2002; 121(4): 1132-1140.

    172.Koufman JA. Laryngopharyngeal reflux is diffrent from classic gastroesophageal reflux

    disease. Ear Nose Throat J 2002; 81:1-5.

    177.Campagnolo AM, Priston J, Thoen RH et al. Laryngopharyngeal reflux: diagnosis, treatment

    and latest research. Int Arch Otorhinolaryngol 2014; 18: 184-191.

    180.Sifrim D, Dupont L, Blondeau K et al. Weakly acidic reflux in patients with chronic

    unexplained cough during 24 hour pressure, pH, and impedance monitoring. Gut 2005; 54:

    449-454.

    188.Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of

    gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013; 108(3): 308-328.

    192.Trifan A, Stanciu OG, Stanciu C. The extraesphageal manifestations of gastroesophagial

    reflux disease: pathophysiology, diagnostic and treatment. Rev Med Chir 2000;14: 21-24.

    194.Park JH, Lee DH, Kim JY et al. Gastroesophageal reflux disease with laryngopharyngeal

    manifestation in Korea. Hepatogastroenterol 2012; 59(120): 2527-2529.

    197.Oranu AC, Vaezi MF. Noncardiac chest pain: gastroesophageal reflux disease. Med

    ClinNorth Am 2010; 94: 233-242.

    198.Pico A, Chisnoiu A, Dumitracu DL.Dental erosion in patients with gastroesophageal

    reflux disease. Adv Clin Exp Med 2013; 22(3): 303307.

    200.Lpez-Alvarenga JC, Orr W, Vagas-Romero JA et al. Relief of night-time symptoms

    associated with gastroesophageal reflux disease following 4 weeks of treatment with

    patoprazole magnesium: the Mexican gastroesophageal reflux disease working group. J

    Neurogastroenterol Motil 2014; 20: 64-73.

    201. Men RT, Yi ZH, Yang ZB et al. Comparison of clinical features between gastroesophageal

    reflux diseases with atypical and typical symptoms. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue

    Ban 2014; 45(3): 484-488.

    202.Gerson LB, Kahrilas PJ, Fass R. Insights into gastroesophageal reflux disease-associated

    dyspeptic symptoms. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 824833.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Asanuma%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26855539http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Iijima%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26855539http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shimosegawa%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26855539http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26855539http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xu%20Q%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26993823http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26993823http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26993823http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26993823http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Irwin%20RS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11948043http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zawacki%20JK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11948043http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wilson%20MM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11948043http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948043http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Park%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23178619http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lee%20DH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23178619http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23178619http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Men%20RT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24941824http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yi%20ZH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24941824http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yang%20ZB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24941824http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24941824http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24941824

  • 46

    207. Min YW, Shin YW, Cheon GJ et al. Recurrence and its impact on the health-related quality

    of life in patients with gastroesophageal reflux disease: A prospective follow-up analysis. J

    Neurogastroenterol Motil 2016; 22(1): 86-93.

    210.Vakil N. The initial diagnosis of GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27(3):

    365-371.

    219. Ronkainen J, Agrus L. Epidemiology of reflux symptoms and GORD. Best Pract Res Clin

    Gastroenterol 2013; 27(3): 325-337.

    220.Bredenoord AJ, Hemmink GJM, Smout AJPM. Relationship between gastro-oesophageal

    reflux pattern and severity of mucosal damage. J Neurogastroenterol Motil 2009; 21(8):

    807812.

    229. Cotrua B, Gheorghe C, Bncil I. Magnifying endoscopy with narrow-band imaging or

    confocal laser endomicroscopy for in vivo rapid diagnostic of Barrett's esophagus.J

    Gastrointestin Liver Dis 2009; 18(2): 258-259.

    236.Sifrim D, Castell D, Dent J et al. Gastro-oesophageal reflux monitoring: review and

    consensus report on detection and definitions of acid, non-acid, and gas reflux. Gut 2004;

    53: 10241031.

    248.uuian R, Mainie I, Agrawal A et al. Nonacid reflux in patients with chronic cough on acid-

    suppressive therapy. Chest 2006; 130: 386.

    251.uuian R, Castell DO. Combined multichannel intraluminal impedance and

    manometryclarifies esophageal function abnormalities. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1011-

    1019.

    252.de Bortoli N, Martinucci I, Bertani L et al. Esophageal testing: What we have so far. World J

    Gastrointest Pathophysiol 2016; 7(1): 72-85.

    255.Mainie I, uuian R, Shay S et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent

    symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory

    impedance-pH monitoring. Gut 2006; 55: 1398-1402.

    256. Savarino E, Zentilin P, uuian R et al. Impedance-pH reflux patterns can differentiate non-

    erosive reflux disease from functional heartburn patients. J Gastroenterol 2012; 47: 159-

    168.

    258.Bredenoord AJ, Weusten BL, Timmer R et al. Addition of esophageal impedance

    monitoring to pH monitoring increases the yield of symptom association analysis in patients

    off PPI therapy. Am J Gastroenterol 2006; 101: 453459.

    260.uuian R, Vela MF, Shay SS, Castell DO. Multichannel intraluminal impedance in

    esophageal function testing and gastroesophageal reflux monitoring. J Clin Gastroenterol

    2003; 37(3): 206-215.

    261.Yuksel ES,Higginbotham T, Slaughter JC et al. Use of direct, endoscopic-guided

    measurements of mucosal impedance in diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Clin

    Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1110 -1116.

    262.Ates F, Yuksel ES, Higginbotham Tet al.Mucosal impedance discriminates GERD from

    non-GERD conditions. Gastroenterology 2015; 148(2): 334-343.

    263.Bardhan KD, Strugala V, Dettmar PW. Reflux revisited: advancing the role of pepsin. Int J

    Otolaryngol 2012; 2012: 646901.

    264.Samuels TL, Johnston N. Pepsin as a marker of extraesophageal reflux. Ann Otol Rhinol

    Laryngol 2010; 119: 203-208.

    267. Hayat JO, Gabieta-Somnez S, Yazaki E et al. Pepsin in saliva for the diagnosis of gastro-

    oesophageal reflux disease. Gut 2015; 64: 373-380.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Min%20YW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26486229http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shin%20YW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26486229http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cheon%20GJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26486229http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26486229http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26486229http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cotruta%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19565070http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gheorghe%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19565070http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bancila%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19565070http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19565070http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19565070http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Higginbotham%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Slaughter%20JC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ates%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yuksel%20ES%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Higginbotham%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25448923http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ates+F%2C+Yuksel+ES%2C+Higginbotham+T%2C+Slaughter+JC%2C+Mabary+J%2C+Kavitt+RT%2C+Garrett+CG%2C+Francis+D%2C+Vaezi+MF.+Mucosal+impedance+discriminates+GERD+from+non-GERD+conditions.+Gastroenterology+2015%3B+148+(2)%3A+3+34-43.

  • 47

    273. Mazzoleni G, Vailati C, Lisma DG et al. Correlation between oropharyngeal pH-monitoring

    and esophageal pH-impedance monitoring in patients with suspected GERD-related extra-

    esophageal symptoms. Neurogastroenterol Motil 2014; 26(11): 1557-1564.

    287. Rafii B, Taliercio S, Achlatis S et al. Incidence of underlying laryngeal pathology in

    patients initially dignosed with laryngopharyngeal reflux. Laryngoscope 2014; 124(6):

    1420-1424.

    288. Sulica L. Hoarseness misattributed to reflux: sources and patterns of error. Ann Otol Rhinol

    Laryngol 2014; 123(6): 442-445.

    301.Bortoli N, Nacci A, Savarino E et al. How many cases of laryngopharyngeal reflux

    suspected by laryngoscopy are gastroesophageal reflux disease-related? World J

    Gastroenterol 2012; 18: 43634370.

    302.Han MS et al. 24-h multichannel intraluminal impedance-pH monitoring may be an

    inadequate test for detecting gastroesophageal reflux in patients with mixed typical and

    atypical symptoms. Surg Endosc 2015; 2(7): 1700-1708.

    303.Ocak E, Kubat G, Yorulmaz . Immunoserologic pepsin detection in the saliva as a non-

    invasive rapid diagnostic test for laryngopharyngeal reflux. Balkan Med J 2015; 32(1): 46-

    50.

    304.Naik RD, Vaezi MF. Extra-esophageal gastroesophageal reflux disease and asthma:

    understanding this interplay. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9(7): 969-982.

    305.Kavitt RT, Yuksel ES, Slaughter JC et al. The role of impedance monitoring in patients with

    extraesophageal symptoms. Laryngoscope 2013; 123(10): 2463-2468.

    354.Cho YK, Choi MG, Park EY et al. Effect of mosapride combined with esomeprazole

    improves esophageal peristaltic function in patients with gastroesophageal reflux disease: a

    study using high resolutionmanometry. Dig Dis Sci 2013; 58(4): 10351041.

    359.JainD, Singhal S. Transoral Incisionless Fundoplication for Refractory Gastroesophageal

    Reflux Disease: Where Do We Stand? Clin Endosc 2016; 49(2): 147156.

    376.Fass R, Noelck N et al. The effect of esomeprazole 20mg twice daily on acoustic and

    perception parameters of the voice in laryngopharyngeal reflux. Neurogastroenterol

    Motil 2010; 22: 134141, e44e45.

    377.Guo H, Ma H, Wang J. Proton Pump Inhibitor Therapy for the Treatment

    of Laryngopharyngeal Reflux: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin

    Gastroenterol 2016; 50(4): 295-300.

    378.Savarino E, de Bortoli N, Zentilin P et al. Alginate controls heartburn in patients with

    erosive and nonerosive reflux disease. World J Gastroenterol 2012; 18: 43714378.

    397.Da Silva APC, Tercioti Jr. V, Lopes LR et al. Laparoscopic antireflux surgery in patients

    with extra esophageal symptoms related to asthma. Arq Bras Cir Dig 2014; 27: 2.

    400. Hu Z, Wu J, Wang Zet al. Outcome of Stretta radiofrequency and fundoplication for

    GERD-related severe asthmatic symptoms. Front Med 2015; 9(4): 437-443.

    423.Bunch TJ, Packer DL, Jahangir A et al. Long-term risk of atrial fibrillation with

    symptomatic gastroesophageal reflux disease and esophagitis. Am J Cardiol 2008; 102(9):

    1207-1211.

    424.Kunz JS, Hemann B, Atwood JE et al. Is there a link between gastroesophageal reflux

    disease and atrial fibrillation? Clin Cardiol 2009; 32(10): 584-587.

    428.Reddy YM, Singh D, Nagarajan D et al. Atrial fibrillation ablation in patients with

    gastroesophageal reflux disease or irritable bowel syndrome-the heart to gut connection! J

    Interv Card Electrophysiol 2013; 37 (3): 259-265.

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mazzoleni%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208949http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vailati%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208949http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lisma%20DG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25208949http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25208949http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rafii%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155128http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Taliercio%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155128http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Achlatis%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155128http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24155128http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25398192http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ocak%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25759771http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kubat%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25759771http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yorulmaz%20%C4%B0%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25759771http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25759771http://www.tandfonline.com/author/Vaezi%2C+Michael+Fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jain%20D%5Bauth%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Singhal%20S%5Bauth%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Guo%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25906028http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ma%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25906028http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25906028http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25906028http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hu%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26566608http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wu%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26566608http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26566608http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26566608

  • 48

    429.Chen MC, Chang JP, Liu WH et al. Increased inflammatory cell infiltration in the atrial

    myocardium of patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2008; 102(7): 861-865.

    438.Guo Y, Lip GYH, Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol

    2012; 60(22); 2263: 2270.

    439. Hu YF, Chen YJ, Lin Y-J, Chen S-A. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation.

    Nat Rev Cardiol 2015; 12: 240-243.

    442.Velagapudi P, Turagam MK, Leal MA, Kocheril AG. Atrial fibrillation and acid reflux

    disease. Clin Cardiol 2012; 35(3): 180-186.

    445.Malouf JF, Kanagala R, Al Atawi FO et al. High sensitivity Creactive protein: a novel

    predictor for recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion. J Am Coll

    Cardiol 2005; 46(7): 1284-1287.

    450.Bamimore A, Budzikowski AS. Gastroesophageal reflux disease: another risk factor for

    atrial fibrillation? Cardiology 2011; 120(4): 185-186.

    454.Kubota S, Nakaji G, Shimazu H et al. Further assessment of atrial fibrillation as a risk factor

    for gastroesophageal reflux disease: A multicenter questionnaire survey. Intern Med 2013;

    52(21): 2401-2407.

    471.Callanan D. Long term gastroesophageal reflux after atrial fibrillation ablation. Heart

    Rhythm 2010; 7(3): e1.

    472.Roman C, des Varannes SB, Muresan L et al. Atrial fibrillation in patients with

    gastroesophageal reflux disease: A comprehensive review. World J Gastroenterol 2014; 28;

    20(28): 9592-9599.

    473.Cuomo R, De Giorgi F, Adinolfi L et al. Oesophageal acid exposure and altered

    neurocardiac function in patients with GERD and idiopathic cardiac dysrhythmias. Aliment

    Pharmacol Ther 2006; 24: 361-370.

    485.Wang D-Z, Tang Q, Li S-J. The Relationship between Helicobacter pylori Infection and

    Different Types of Atrial Fibrillation in a Chinese Population. Intern Med 2014; 4:151.

    496.Nakamura K et al. Sensitivity and Specificity of the PPI Test in the Diagnosis of

    Laryngopharyngeal Reflux Disease (LPRD). Nihon Kikan Shokudoka Gakkai Kaiho 2012;

    63(2): 211-215.

    500.Yilmaz T, Bajin MD, Gunaydin RO et al. Laryngopharyngeal reflux and Helicobacter

    pylori. World J Gastroenterol 2014; 20(27): 8964-8970.

    507.Becker V, Grotz S, Schlag C et al. Positive predictors for gastroesophageal reflux disease

    and the therapeutic response to proton-pump inhibitors. World J Gastroenterol 2014;

    20(14): 40174024.

    512.Sharifi A, Ansarin K.Effect of gastroesophageal reflux disease on disease severity and

    characteristics of lung functional changes in patients with asthma. J Cardiovasc Thorac Res

    2014; 6(4): 223-228.

    526.Klitorakis I, Stanciu C. Prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with

    gastroesophageal reflux disease. Rev Med Chir 2010; 114(1): 80-84.

    https://www.researchgate.net/journal/0029-0645_Nihon_Kikan_Shokudoka_Gakkai_Kaihohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Becker%20V%5Bauth%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grotz%20S%5Bauth%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schlag%20C%5Bauth%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20509280