Le 3 Sept 2011 PHARMACOCINETIQUE Emmanuelle ?· Pharmacocinétique = étude du devenir du médicament…

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    13-Sep-2018

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  • Le 3 Sept 2011PHARMACOCINETIQUE

    Emmanuelle CLARY

    I. DEFINITION Pharmacocintique = tude du devenir du mdicament dans lorganisme

    On peut distinguer 4 tapes : (ADME)- Absorption- Diffusion dans lorganisme- Mtabolisme- Elimination

    II. DEVENIR DU MEDICAMENT DANS LORAGNISME

    ABSORPTIONLabsorption = processus par lequel le mdicament inchang passe de son site dadministration la circulation gnrale (site de mesure)

    Avant dentrer dans la circulation sanguine, une substance doit franchir les barrires qui sparent lorganisme de son environnement, ces limites sont constitues par la peau et les muqueuses. (Ex : le patch doit traverser la peau, un cachet peut tre absorbe par lestomac. ) Traverse les barrires :

    - soit par diffusion (sans nergie, pas besoin de transporteur, pas de comptition, pas de saturation, ncessite juste un gradient) il est fonction des caractres physico-chimiques et lipophile de la molcule = Mcanisme passif

    - Soit par transport : Contre un gradient, saturable, spcifique, comptitif (transporteur), consommation dnergie = Mcanisme Actif

    Labsorption est influence par : - La voie dadministration : Les voies IV, sublinguale, transdermique, et inhale

    permettent dviter leffet de premier passage hpatique (EPP)- Les caractristiques du mdicament :

    o physico-chimique : pKao Hydro/liposolubilito Taille et morphologie de la molcule (les plus petites molcules ot plus de

    facilite se diffuser)o La forme galnique (vitesse de dissolution)

    - Les facteurs inhrents lindividu : o pH digestifo Vitesse de vidange gastrique et la motilit intestinaleo Alimentation :

    Les pansements gastriques se prennent en dehors des repas et sans aucun mdicament associ

    Les mdicaments hypoglycmiants se prennent avant le repas Les mdicaments vise antalgique se prennent au dehors des repas Les anti-inflammatoires se prennent au cours dun repas La prise associe de mdicament (pansements digestifs, modificateurs

    de vidange gastrique)o Lge

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  • o Pathologies associes (autres pathologies qua le patient)- La Biodisponibilit = La fraction de la dose de mdicament administr qui atteint la

    circulation gnrale et la vitesse laquelle elle latteinto Elle est Absolue et relative o Deux constantes dfinissent la biodisponibilit : Cmax = concentration max

    et Tmax = temps quil faut pour atteindre la Cmaxo Air sous la courbe = quantit retrouve dans le sang.

    Cmax : IV (courte dure et C forte) > IM > Sous-cutane > Orale

    DISTRIBUTIONUne fois dans la circulation sanguine atteinte, les mdicaments vont se distribuer dans les diffrents compartiments de lorganisme.

    La substance, une fois dans le sang, se trouve pour la plus grande partie des protines plasmatiques ou diffuse sous la forme libre ou fixe aux tissus.

    Fixation des mdicaments aux protines plasmatiques :Formation dun complexe, seul le mdicament libre est actif. (Gnralement, le mdicament possde une partie libre et une partie fixe une protine.)Les protines plasmatiques : Albumine ++, alpha-glycoprotines acide, gammaglobulinesConsquences = forme de stockage, comptition Pour illustrer : La partie fixe la protine plasmatique ne peut pas interagir avec dautres molcules donc inactive. Lorsque la partie est libre : peut interagir avec dautres molcules donc active.

    Diffusion Tissulaire des mdicaments : - les compartiments : le sang, espace XCR (volume plasmatique + volume Interstiel),

    Volume cellulaire- Diffusion par diffusion passive ou transport actif- Existence de barrires : barrire hmato-encphalique (ncessit de transport actif,

    protection du SNC) et barrire placentaire- Elle est dpendante de :

    o Caractristiques physico-chimiques du mdicament (liposoluble)o Capacit du mdicament franchir des paroiso Fixation protique (sanguine et tissulaire)o Dbit sanguin tissulaire (trs lev pour le foie et le rein, faible pour los et la

    peau)

    Facteurs modifiant la distribution- Volume liquidien de lorganisme- Rapport masse maigre/tissu adipeux (parfois un mdicament trs lipophile, il est

    stock dans les cellules adipeuse et est inactif)- Hmodynamique (dbit de flux sanguin donc en modifiant le dbit, on modifie la

    quantit de mdicament qui arrive aux tissus)- Modification des protines plasmatiques

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    Emmanuelle CLARY

    METABOLISMEMtabolisme = transformation, par lintermdiaire dune raction enzymatique, dun mdicament en un ou plusieurs autres composs actifs ou inactifs au plan pharmacologique.

    Principal lieu de biotransformation = au niveau hpatique

    Effets du mtabolisme : - inactivation et la dgradation (totale ou partielle) (le plus frquent)- Activation du mdicament (pro-drogue)- Apparition dun mtabolite toxique

    ELIMINATIONLlimination peut se faire essentiellement par le foie ou le rein sous forme active ou inactive.

    Elimination Hpatique : Outre ses capacits mtaboliques, le foie participe lexcrtion des mdicaments hors de lorganisme par le biais du systme biliaire. Aprs excrtion dans la bile, le mdicament se retrouve dans la lumire intestinale o il peut tre rabsorb : cest le cycle entro-hpatique.

    Elimination rnale : La plupart des molcules sont limines dans les urines, soir sous forme inchange, soit sous forme de produits de dgradation. Le plus souvent les mdicaments et leurs mtabolites ont une masse molculaire bien infrieure 5000 et sont de ce fait filtrs par le glomrule(= sorte de filtre du rein). Seule la partie non fixe est filtre.

    Autres voies : salivaire et pulmonaire.

    Quantification de llimination :- Clairance = paramtre qui permet de quantifier laptitude de lorganisme liminer

    une substance, elle sexprime en volume de plasma totalement pur par unit de temps (mL/min ou L/h) (cest quelle vitesse lorganisme dtruit entirement le mdicament)

    - Demi-vie (t1/2) = temps ncessaire pour diminuer de moiti la quantit totale de molcules contenue dans lorganisme quelque soit la dose. Au bout de 5 demi-vies : on sait que le mdicament est entirement limin.

    III. INFLUENCES PHYSIOLOGIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUES SUR LA PHARMACOCINETIQUES DES MED

    Influences physiologiques :- pdiatrie : Les changements touchent particulirement les tapes du mtabolisme et de

    llimination qui voluent en fonction de la maturit fonctionnelle du foie et des reins. - Grossesse et allaitement : permabilit de la barrire placentaire expose 2 risques :

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  • o Effet tratogne (irrversible : apparition de malformation dorganes ou physiques, pathologies)

    o Effet foeto-toxique (rversible = modification du fonctionnement dun organe)- Personne ge : toutes les tapes pharmacocintiques sont modifies, particulirement

    la distribution et llimination rnale avec dimportantes variations individuelles.

    Influences Physiopathologiques : - Insuffisance rnale : induit une diminution de la fixation aux protines plasmatiques et

    une diminution de llimination urinaire. Llimination des mdicaments est ralentie ce qui majore le risque toxique des principes actifs (PA)

    - Adaptation posologique : o Diminuer la dose en conservant le rythme dadministration : cette mthode a

    pour effet de diminuer la concentration au pic mais daugmenter la concentration rsiduelle

    o Augmenter lintervalle dadministration de la mme dose. - Insuffisance hpatique : Une des pathologies les plus importante quant la

    rpercussion quelle peut avoir sur la pharmacocintique dun mdicament.Il en rsulte une augmentation de la biodisponibilit qui impose de rduire les posologies.

    IV. APPLICATION DE LA PHARMACOCINETIQUE - Choix du mode dadministration : joue sur la dure du mdicament et le temps

    daction. - Choix de la dose administre : La dose qui agit est celle qui est retrouve aprs EPP.

    Donc permet de choisir la dose qui faut pour arriver la dose voulue aprs lEPP. - Apprhender les interactions mdicamenteuses : soit au moment de labsorption, soit

    au moment de la distribution. - Choix du rythme dadministration : permet de savoir au bout de combien de temps on

    peut administrer un autre mdicament. Puis aussi, permet aussi de faire un effet daccumulation (on radministre un mdicament avant llimination totale du mdicament, ce qui permet datteindre la concentration efficace mais il y a un niveau maximum = Equilibre)

    - Choix dun principe actif en fonction dun tat pathologique ou physiologique

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