La Patologia degli Organuli. Patologia degli organuli Patologia della plasmamembrana Patologia dei mitocondri Patologia del reticolo endoplasmatico ed.

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    02-May-2015

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Slide 1 La Patologia degli Organuli Slide 2 Patologia degli organuli Patologia della plasmamembrana Patologia dei mitocondri Patologia del reticolo endoplasmatico ed apparato del Golgi Patologia dei lisosomi e perossisomi Patologia del citoscheletro Patologia del nucleo Slide 3 Funzioni della plasmamembrana Contatto Riconoscimento Adesione Comunicazione Scambio Respirazione Digestione Slide 4 Alterazioni acquisite della membrana cellulare Trauma Enzimi Tossine Le malattie congenite della plasmamembrana sono rare Slide 5 Slide 6 Vescicolazione Meccanismo della vescicolazione La vescicolazione il sintomo pi comune di una malattia cellulare acuta Indice di sofferenza cellulare La membrana cellulare si solleva dal citoplasma, come se si staccasse dallancoraggio del citoscheletro (es.:falloidina e citocalsina B veleni del citoscheletro) Lalterazione del citoscheletro talora messa in relazione con laumento di Ca ++ nel citosol che attiva la proteolisi non lisosomiale Slide 7 Slide 8 Scompenso delle pompe di membrana (Rigonfiamento cellulare acuto) Le cellule impiegano + del 30% di energia per il funzionamento delle pompe di Na Le cellule appaiono pi grandi e trasparenti (degenerazione idropica) Conseguenze: Permeabilit (es. Emazie in sol. ipotonica) Il rigonfiamento cellulare pu causare compressione ed ostacolo del flusso sanguigno Mancanza di energia Slide 9 Rigonfiamento cellulare Altre cause: Aumento della pressione osmotica interna (meccanismo del sorbitolo) Rigidit delle strutture interne Slide 10 Aumentata permeabilit Slide 11 Aumentata permeabilit della plasma-membrana Fosfolipasi Digestione delle membrane Conversione dei fosfolipidi in detergente Slide 12 Slide 13 Perforazioni Multiple: Intera Menbrana come bersaglio Perforine: NK Complemento Defensine: molecole antibatteriche Tossine Batteriche: Colicine Alfa emolisina Slide 14 Il danno tossico della membrana cellulare Alterazioni chimiche che modificano la fluidit delle membrane Eccesso di colesterolo es. formazione di acantociti Alcool: Intossicazione acuta effetto fluidificante aumentata sensibilt ai farmaci Intossicazione cronica effetto riducente della fluidit (dipendenza ai farmaci) Slide 15 Il danno tossico della membrana cellulare Alterazioni chimiche che modificano la fluidit delle membrane Tossine: tetrodotossina blocca i canali di Na batracotossina apre i canali di Na Slide 16 Alterazioni dei recettori di membrana o malattie della comunicazione Esposizione di un recettore nascosto: es. cellule endoteliali stimolate da enzimi leucocitari espongono lFc delle IgG Capacit di legare complessi immuni Iperstimolazione di un recettore ad opera di una tossina: Es. tossina colerica Glicolipide Na ed H2O Slide 17 Alterazioni dei recettori di membrana Stimolazione di un recettore da parte di un anticorpo-anti-recettore: Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves la tiroide viene stimolata oltre che dall'ormone da un anticorpo Slide 18 Alterazioni dei recettori di membrana Blocco di un recettore da parte di un anticorpo anti- recettore: Es. blocco dellacetilcolina nella myasthenia gravis Slide 19 Alterazioni congenite dei recettori di membrana Assenza di un recettore: es Ipercolesterolemia familiare Insufficiente numero di recettori: es Diabete di II tipo Slide 20 Malattie dellorletto a spazzola Alterazioni che interessano soprattutto epiteli intestinali e tubuli prossimali del rene: Cistinuria difetto del riassorbimento intestinale e renale di cistina Ipofosfatemia difettoso riassorbimento di fosfato: Osso scarsamente calcificato Deficienza di lattasi nellintestino intolleranza al lattosio Slide 21 Distrofia muscolare Difetto di membrana generalizzato: Per assenza di distrofina che normalmente serve a rafforzare il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di superficie Fibre muscolari con mancanza di plasma- membrana Slide 22 Patologie dei mitocondri Anomalie funzionali: Ereditariet mitocondriale effetti sistemici o riguardanti muscolo e tessuto nervoso Miopatie mitocondriali o encefalo-miopatie mitocondriali difetto di accoppiamento delle ossidazioni alla fosforilazione (mitoc. a posteggio) Febbre mitocondriale o malattia di Luft disaccoppiamento dell fosforilazione ossidativa I mitocondri producono calore invece che energia Slide 23 Mitocondri ed invecchiamento I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il tempo diventano inefficienti: DNA mitocondriale privo di Istoni che lo proteggono dal danno dei radicali liberi Il DNA possiede poche sequenze non codificanti: perci le mutazioni colpiscono i geni Manca un sistema di riparazione Le speci reattive dellossigeno colpiscono facilmente il DNA perch gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono sulla membrana Le proteine codificate partecipano alla produzione di energia Slide 24 Mitocondri e metabolismo lipidico Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli acidi grassi Steatosi epatica Cirrosi Tossicit da aspirina (sindrome di Reye) e morte improvvisa nei bambini Slide 25 Miopatie mitocondriali Slide 26 Patologie dei mitocondri Anomalie strutturali: Mitocondri in eccesso Mitocondriomi : tumore di Warthin ed Oncocitoma (ghiandole salivari) Alterazioni ultrastrutturali: - rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri producono calore anzich energia - conformazioni anomale agenti tossici (alcool) Depositi di Calcio: osteoblasti Slide 27 Patologia del reticolo endoplasmatico e dellapparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Agenti tossici inducono: -Dispersione dei polisomi in ribosomi isolati -Distacco dei ribosomi dalle cisterne -Aggregazioni in grossi cristalli (in condizioni che bloccano la sintesi proteica; es. apoptosi) Slide 28 Patologia del reticolo endoplasmatico e dellapparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Malattie da accumulo del RE: ritenzione di liquidi e di proteine RE e controllo di qualit sulla secrezione proteica trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e complessandole con hsp Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose formano aggregati a causa della loro scarsa solubilit: si formano masse che distendono le cisternecostipazione cellulare. Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule per iperstimolazione (ammassi di IgG) Slide 29 Slide 30 Patologia del reticolo endoplasmatico e dellapparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Malattia di alfa-1 antitripsina Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina ed elastasi I granulociti si disgregano nei capillari polmonari, riversando allesterno pericolosi enzimi (es. Elastasi) che devono essere neutralizzati dall alfa-1 antitripsina Distruzione della trama alveolare Enfisema Slide 31 Alterazione del RE Collegate alla Detossificazione Il RE equipaggiato di P450 Citocromo P 450 inattiva substrati tossici Lossidasi P 450 pu produrre radicali liberi Nel fegato gli enzimi P450 sono specializzati per il metabolismo di substrati liposolubili esogeni xenobiotici Nel processo di svelenamento si liberano radicali altamente tossici Slide 32 Alterazione del reticolo endoplasmatico collegate alla detossificazione Liperstimolazione con farmaci o agenti tossici liposolubili causa: Ipertrofia del RE Autodistruzione del RE Slide 33 Effetti Forti fumatori necessitano di dosi pi alte di alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti) perch il RE epatico (iperplastico) li distrugge pi rapidamente Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni Slide 34 Patologia dellapparato del Golgi Selezionare Smistare Se letichettatura (glicosilazione) per alterazione degli enzimi etichettanti non funziona le proteine si accumulano nei lisosomi MALATTIA A CELLULE I Slide 35 Patologia dei lisosomi e dei perossisomi Slide 36 Lysosome Slide 37 Lisosomi Il grosso della digestione intracellulare si svolge nei lisosomi ad opera di almeno 60 enzimi Sono coinvolti nella gran parte delle malattie Sono colpiti da pi di 50 malattie Slide 38 Lysosome Slide 39 Origine Lisosomi primari che gemmano dallapparato del Golgi Si fondono con altre vescicole e riversano il loro contenuto ricco di enzimi Lisosoma secondario I lisosomi rappresentano una delle principali sedi di riciclaggio dei fosfolipidi Lisosomi terziari o corpi residui Slide 40 Come i lisosomi contribuiscono alla patologia cellulare Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare Incapacit dei lisososmi di fondersi con i fagosomi Incapacit dei lisososmi di digerire Slide 41 Slide 42 Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli Gotta Silicosi Pseudogotta Artrite provocata da cristalli di pirofosfato di calcio Slide 43 Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare Infiammazione leucociti Shock danno cellulare generalizzato Slide 44 Incapacit dei lisososmi di fondersi con i fagosomi Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti mediante produzione di fattori di virulenza: es. M. Tubercolosis produce solfatidi Oppure scelta di una zona di membrana priva di segnali necessari per la fusione con i lisosomi (es. Toxoplasma) Slide 45 Incapacit dei lisososmi di digerire I lisosomi sono normali ma vengono in contatto con qualcosa che non possono digerire (corpi residui) I lisosomi sono congenitamente anomali per mancanza di un enzima Lisosomi sono diventati anormali per assunzione di molecole Slide 46 I lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo Ereditariet autososmica recessiva Deficit enzimatico: Assenza totale Pu essere presente ma inattivo Pu essere sintetizzato ma non raggiunge i lisosomi Pu essere instabile a pH acido Pu mancare una proteina attivante Difetto nel trasporto Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco) Slide 47 lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo Classificazione in base ai substrati: Glicogeno Glicoproteine Mucopolisaccaridi Sfingolipidi Lipidi Mucolipidi Slide 48 Slide 49 Manifestazioni Mancato sviluppo Segni neurologici Spleno ed epato-megalia Facies caratteristica (es. gargoilismo nella malattia di Hurler) Ritardo mentale Cecit Sordit Disfunzioni cardiache e muscolari Opacit corneale Slide 50 Organi pi colpiti Il sovraccarico di substrato maggiore avviene dove pi attivo il metabolismo del substrato stesso: es. Malattia di von Gierke epatomegalia (assenza di G6PDH sovraccarico di glicogeno) Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer per incapacit di digestione dopo fagocitosi es. Malattia di Gaucher Slide 51 Segni di disfunzione SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni blocco dello sviluppo della mielina negli assoni Atrofia da compressione Danno enzimatico in seguito a liberazione di enzimi durante la fagocitosi Iperattivit lisosomiale Inibizione di Protein Kinasi C (Sfinglolipidosi) Slide 52 Malattia di Gaucher Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso per alterazione della -glucocerobrosidasi Tipo I (forma adulta) Spleno ed epato-megalia Anemia Trombocitopenia Erosione della corticale interna delle ossa lunghe Slide 53 Malattia di Gaucher Tipo II (forma infantile o forma neuropatica acuta) Arresto dello sviluppo Difficolt di alimentazione Sintomi neuromuscolari Spleno ed epato-megalia Strabismo Retroflessione persistente della testa Morte per infezioni polmonari a circa 2 anni di et Slide 54 Malattie lisosomiali iatrogene Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e li rendono resistenti alla demolizione antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici; antibiotici; antiblastici Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi Sintomi: Debolezza muscolare Tremori Opacizzazione della cornea Slide 55 Lysosome peroxisome Slide 56 Perossisomi 15 tipi di enzimi Ossidasi e catalasi Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena (C24-C26) Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti nella mielina e nel PDGF) Rare malattie congenite Sindrome di Zellwenger patologia della traslocazione Slide 57 Patologia del citoscheletro Slide 58 Il citoscheletro una complessa rete proteica di filamenti e tubuli interconnessi che si estende nel citosol, dal nucleo alla faccia interna della membrana plasmatica E una matrice proteica che fornisce struttura architettonica alle cellule Conferisce un elevato livello di organizzazione interna alla cellula e permette alle cellule di assumere e mantenere una forma complessa Slide 59 Slide 60 Il citoscheletro coinvolto in: organizzazione spaziale del citoplasma movimenti intracellulari degli organelli segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare citochinesi movimento delle cellule sul substrato contrazione muscolare E caratteristico delle sole cellule eucariotiche Slide 61 Il citoscheletro anche strettamente associato con i processi di segnalazione e di adesione cellulare Tre tipi di strutture filamentose: Filamenti sottili: Microfilamenti di actina Filamenti intermedi: con capacit motorie Microtubuli che non funzionano da sole, ma associate a proteine accessorie, essenziali per lassemblaggio delle strutture citoscheletriche e per il loro funzionamento. Slide 62 Slide 63 I microfilamenti sono polimeri della proteina actina: servono alla struttura della cellula ed al movimento. Slide 64 Patologia dei filamenti sottili Patologia delle cellule muscolari: Rigor mortis le estremit della miosina si saldano ai filamenti di actina in assenza di ATP (infarto del miocardio, in assenza di circolazione sanguigna) Alterazioni indotte da farmaci e tossine: Falloidina Citocalsina B impedisce la polimerizzazione dei filamenti Possono causare ittero Slide 65 Slide 66 I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono formati da polimeri di proteine diverse, ma tutte simili per dimensioni e struttura. Slide 67 Filamenti di citocheratina cellule epiteliali Filamenti di vimentina cellule connettivali Neurofilamenti nei neuroni Filamenti di desmina cellule muscolari Filamemnti gliali astrociti. Slide 68 I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti intermedi sono le strutture pi stabili e meno solubili del citoscheletro La tipizzazione dei filamenti intermedi utile nella diagnosi dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine, indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel corpo Slide 69 Patologia dei filamenti intermedi Filamenti di citocheratina: Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di citocheratina negli epatociti degli alcolisti Nellobesit Bypass digiunale Ittero Affezioni biliari Epitelio polmonare (asbestosi) Tumori epatici e polmonari Ialina di Crooke cellule basofile dellipofisi (Sindrome di Cushing) Slide 70 Patologia dei filamenti intermedi Neurofilamenti: si trovano nellassone hanno funzione di sostegno Farmaci e sostanze tossiche neuropatie Slide 71 I microtubuli sono strutture instabili, sono composti dalla proteina tubulina Slide 72 Formano un reticolo in tutto il citoplasma ed un intreccio a canestro intorno al nucleo (la lamina nucleare) Slide 73 Funzioni: Conferiscono rigidit e polarit alla cellula Funzionano da ciglia molecolari Spingono microvescicole, granuli secretori e organuli Scheletro di ciglia e flagelli Slide 74 Patologia dei microtubuli Farmaci anti-microtubuli: Antiblastici: Alcalodi della vinca Griseofulvina Colchicina Si legano alla tubulina impedendone lassemblaggio, inibiscono la mitosi Slide 75 Patologia delle ciglia Sindrome delle ciglia immobili: Spermatozoi immobili Sindrome di Kartagener Bronchiectasie Sinusiti cronica Situs viscerum inversus (cuore a destra fegato a sinistra) Slide 76 Patologia del nucleo Alterazioni di dimensioni e forma Inclusioni nucleari: Lipidi Glicogeno Proteine Cristalli Inclusioni da piombo cellule epatiche ed epitelio dei tubuli contorti del rene

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