Intérêt du suivi thérapeutique des antirétroviraux chez le patient insuffisant rénal: Exemple du ténofovir

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    03-Jul-2016

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  • Pharmacocin6fique des m6dicaments anti-infectieux

    INTERI T DU SUlVl THFZRAPEUTIQUE DES ANTIRI TROVIRAUX CHEZ LE PATIENT INSUFFISANT RENAL : EXEMPLE DU TENOFOVIR

    Stephanie Badre-Sentenac a,*

    Rdsum6

    Le dosage plasmatique des antiretroviraux (ARV) est particulire-

    ment indiqu6 dans trois circonstances : I'imputabilit6 d'un 6chec

    virologique & une resistance virale, le contr61e de I'observance et

    l'adaptation posologique dans certaines situations physiopatholo- giques particulieres tetles que I'insuffisance renale et/ou hepato-

    cellulaire. Le tenofovir DF (Viread ) est la premiere prodrogue du

    tenofovir (PMPA), analogue nucleotidique, a avoir obtenu I'AMM en

    2002 pour le traitement de I'infection par le VlH des adultes sous

    multitherapie, en echec virologique.

    Le tenofovir est majoritairement elimine par le rein. Les parametres

    pharmacocinetiques d'un patient insuffisant renal recevant 1 com-

    prim6 de 300 mg par jour de Viread sent doric modifies. L'aire

    sous la courbe (AUC) est multipliee par 15 et la clairance plasma-

    tique totale du tenofovir (CI/F) est divisee par 13. Deux adaptations

    posologiques ont et6 proposees.

    Comme pour les inhibiteurs nucl6osidiques de la transcriptase inverse (INTI), le dosage plasmatique du tenofovir chez un patient

    insuffisant renal est indispensable. Afin d'optimiser ce suivi, une

    methode analytique par chromatographie liquide haute perfor-

    mance (CLHP) avec detection UV, simple et relativement rapide,

    applicable en routine peut 6tre utilisee.

    Insuffisance r6nale - antiretroviraux - t(~nofovir - dosage

    plasmatique - adaptation posologique.

    Summary : In terest of ant iretroviral drug mon i to r ing of

    pat ients with renal fai lure, Example of tenofovir ,

    Antiretroviral drug monitoring in plasma is important to prevent virus resistance, check drug compliance, and follow up patients with renal and/or hepatic failures. Since 2002, tenofovir DF (Viread ) is the first prodrug of tenofovir (PMPA), nucleotide ana- log used in combinaison with other antiretroviral drugs for the treatment of adults infected with the human immunodeficiency virus (HIV) who failed or are intolerant to nucleoside analog the- rapy or are not controlled by their current antiretroviral regimen.

    a Service de pharmacie-pharmacologie-toxicologie HSteI-Dieu 1, place du Parvis Notre-Dame 75181 Paris cedex

    * Correspondance stephanie.sentenac@htd.ap-hop-paris.fr

    article re~u et accept(~ le 7 juillet 2004.

    Elsevier SAS.

    As tenofovir is extensivily and rapidely excreted in urine, the fellow up of treated patients with renal failure is critical. The pharmacoki- netics parameters from one HIV-infected patient with renal insuffi- ciency, treated with 300 mg of Viread were modified. AUC (area under the curve) was increased by a 15 fold and the total plasma- tic clearance (CI/F) was reduced by a 13 fold. Two dose adjust- ments were proposed. Like nucleoside analogs (NRTIs), tenofovir monitoring in plasma of patients with renal failure is essential In order to optimize this drug monitoring, a high-performance liquid chromatography assay

    with UV detection, simple, relatively rapid, can be easily perfor- med in hospital laboratories.

    Renal insufficiency - antiretroviral t reatment - tenofovir -

    concentrations in plasma - dose adjustment.

    1. Introduction

    L a maladie VlH/sida est une , et la prise en charge des patients au long cours dolt permettre sur

    des criteres intermediaires (charge virale, taux de lymphocytes T CD4 +) de limiter au maximum les causes potentielles d'un echec therapeu- tique. Les dosages plasmatiques permettront d'adapter les schemas posologiques afin d'obtenir d'emblee une efficacite antiretrovirale opti- male, ce qui permet de reduire le risque d'#mergence de resistance virale et de maintenir par la suite une exposition constante du virus & des concentrations suffisantes en antiretroviraux (ARV), en surveillant I'observance des patients et en minimisant la fr6quence et I'intensit6 des effets indesirables.

    2. Causes potentielles de modification des param~tres pharmacocin6tiques des medicaments administr6s par voie orale Iors d'insuffisance renale (IR)

    L'insuffisance renale (IR) implique des modifications physiopatholo- giques qui vent influencer non seulement I'excretion r6nale des sub- stances endogenes, mais aussi celle des medicaments et notamment des ARV.

    2.1. Absorption

    Les ARV sent tous administrables par vole orale et dans ce sens, deux paramtres sent susceptibles d'etre perturbes. L'absorption peut ~tre retardee consecutivement au ralentissement de relimination, entrai- nant un decalage dans le temps des concentrations maximales (Cm~). La biodisponibilit6 des substances & coefficient d'extraction hepatique

    Revue Fran?aise des Laboratoires, septembre 2004, N 365 73

  • Pharmacocinetique des medicaments anti-infectieux

    eleve peut egalement etre augmentee, & cause de la diminution du cap- tage hepatique au premier passage. La diminution de I'effet de premier passage peut s'expliquer, soit par la reduction de certaines reactions de biotransformation, soit par I'augmentatien de la bio- transformation des dechets endogenes nombreux chez I'insuffisant renal au detriment de I'elimination des medicaments.

    2.2. Distr ibution

    De nombreux facteurs influencent la distribution tissulaire des medi- caments.

    Lors d'lR, la fixation proteique est perturbee par plusieurs facteurs, qui sont :

    - la modification des structures proteiques, comme I'albumine, entrafnant une diminution de I'affinite des substances avec les sites de liaison ;

    - I'augmentation des lipoproteines et I'accumulation des molecules endogenes (uree) qui perturbent la liaison des medicaments aux pro- teines plasmatiques ;

    - I'hypoalbuminemie, dont la consequence est une diminution de la fixation des medicaments acides (furosemide, benzylpenicilline, sul- famethoxazole). Ceci entrafne des modifications pharrnacocinetiques dont il faudra tenir compte en therapeutique ;

    - I'augmentation des concentrations en c~1 glycoproteine acide (cd gp) qui entrafne I'accroissement de la fixation des medicaments basiques (lidoca"l'ne, quinidine, disopyramide...), dent les conse- quences cliniques sont peu importantes.

    L'acidose, frequente dans I'insuffisance renale, entrafne une diminu- tion du pH sanguin. Uetat d'ionisation de certains medicaments sera modifie. La consequence est une meilleure distribution, notamment au niveau du systeme nerveux central (exemple des salicyles et du phe- nobarbital peu ionises au pH acide).

    De nombreux facteurs perturbent la distribution des medicaments chez I'insuffisant renal et provoquent, en general, une augmentation des concentrations plasmatiques et, en particulier, de la fraction libre plas- matique du medicament (fu). Ainsi, la diffusion tissulaire est favorisee et peut etre a I'origine :

    - de concentrations tissulaires elevees avec majoration des effets the- rapeutiques et/ou apparition d'effets toxiques,

    - de modifications du volume apparent de distribution (Vd). Le Vd est augmente pour les principes actifs acides, diminue pour les principes actifs basiques et inchange pour les medicaments acides ou basiques peu lies aux proteines plasmatiques. Le Vd est egalement influence par la variation de repartition des volumes liquidiens (oedemes...).

    2 .3 Me, tabol isme

    Les medicaments elimines par voie metabolique hepatique et biliaire sont normalement peu touches. Neanmoins, il existe des meca- nismes compensatoires entre les systemes d'elimination renaux et hepatiques qui seraient susceptibles de modifier la pharmacoci- netique de certains principes actifs.

    Le captage hepatique de certaines substances peut egalement etre diminue par ralentissement des reactions chimiques d'acetylation (cas de I'isoniazide et de I'hydralazine) et de reduction (cortisol).

    Enfin, pour certains medicaments, apparaissent des metabolites incon- nus chez I'adulte a fonction renale normale. Ainsi, I'accumulation des metabolites est a surveiller chez I'insuffisant renal (metabolites inac- tifs qui perturbent la pharmacocinetique de la molecule mere, meta- bolites actifs qui augmentent I'effet pharmacologique et les metabo- lites toxiques qui sont responsables des effets secondaires). De plus, I'uremie augmentee, par perturbation de la biotransformation des sub- stances, accrott la sensibilite des patients aux effets pharmacologiques et toxiques des medicaments.

    2.4. F_limination

    L'elimination des medicaments par filtration glomerulaire depend de plusieurs facteurs qui sont :

    - le debit sanguin renal,

    - le hombre de nephrons fonctionnels,

    - l a fraction libre plasmatique du medicament (fu),

    - la taille et le poids des molecules.

    UIR se caracterise par une alteration des fonctions renales qui entrafne une diminution du debit sanguin renal et une perturbation des meca- nismes d'excretion renale (filtration glomerulaire ou FG, secretion tubu- laire et reabsorption tubulaire).

    La consequence est une diminution de la clairance renale (CI R) des medicaments. Cette diminution est due & la diminution de la FG et est proportionnelle ~. la diminution du debit sanguin renal.

    Pour les medicaments elimines par voie renale, la clairance totale (CI,ot,Lo) des medicaments est diminuee, la demi-vie d'elimination (T1/2) est augmentee et les concentrations plasmatiques sont galement aug- mentees. Les metabolites de ces substances, s'ils sont 61imines par le rein, sont susceptibles de s'accumuler.

    En revanche, pour les medicaments elimines seulement en partie par le rein, les phenomenes compensatoires peuvent entrer en jeu et la partie excretee par voie extra-renale peut augmenter. Ce phenomene est dG a une augmentation de la fu des medicaments & faible coeffi- cient d'extraction dont la clairance hepatique se trouve ainsi majoree.

    En conclusion, les concentrations plasmatiques sont generalement aug- mentees lots d'lR. La consequence directe est donc I'apparition de phenomenes toxiques. Une adaptation posologique est necessaire pour les medicaments #. marge therapeutique etroite eta pour prin- cipe de maintenir la meme concentration moyenne & I'equilibre (Cmoy) que chez le sujet normal afin d'obtenir un effet pharmaco]ogique iden- tique.

    3, Adaptation posologique des medicaments chez I'insuffisant renal

    Trois methodes peuvent 6tre proposees [8] :

    - methode de la dose et maintien du meme intervalle de prise,

    - augmentation de I'intervalle de prise et maintien de la dose,

    - modifications de la dose et de I'intervalle de prise.

    Dans le cas des ARV, il est important d'assurer une concentration resi- duelle (C,,~n) suffisante pour maintenir une pression antivirale. Le choix de la methode de la dose paraft donc le plus rationnel.

    L'inconvenient de cette methode est qu'elle necessite I'administration de doses parfois non commercialement disponibles sur le marche. En cas d'impossibilite de preparer magistralement ces doses, le recours & la methode de I'intervalle devient obligatoire.

    4. La diaiyse

    Le principe de la dialyse est d'epurer le sang de substances que I'organisme n'arrive plus a. eliminer du fait de la deficience des mecanismes d'excretion (insuffisance renale) ou de depassement de capacit de ces mecanismes (intoxication medicamenteuse). Les techniques peuvent exister en continu (dialyse peritoneale continue ambulatoire : DPCA) et en discontinu (hemodialyse : HD ; dialyse peritoneale intermittente : DPI) [8].

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  • Pharmacocin~tique des medicaments anti-infectieux

    Deux grandes methodes d'epuration extrarenale sont utilisees, il s'agit de la dialyse peritoneale (DP) et de I'hemodialyse (HD).

    Les seances d'epuration extra-renales pratiquees chez les malades insuffisants renaux tres severes perturbent le devenir des medicaments. Les modifications pharmacocinetiques sont dues & la fois #. I'IR et & I'extraction des medicaments par les systmes de dialyse.

    Lors d'une epuration extra-renale, il s'agira donc de savoir si le medicament administre est epure ou non afin d'adapter la posologie. Le but etant toujours de conserver une zone de concentrations plasmatiques efficaces et non toxiques. Tres generalement, les medicaments & Vd important sont peu elimines par epuration extra- renale, mais de nombreux parametres entrent en jeu : le type de dialyse, les caracteristiques physico-chimiques et pharmacocinetiques des medicaments qui seront differentes en periode interdialyse et pendant la seance de dialyse.

    4.1. La dialysance des medicaments (cas de l'hemodialyse)

    [_'extraction d'un medicament Iors de la dialyse definit sa dialysance, qui s'exprime soit par la quantite de medicament extrait, soit par la vitesse d'extraction Iors de la dialyse, soit par la clairance de la dialyse [8].

    Plusieurs facteurs interviennent sur la dialysance du medicament lots de I'hemodialyse (HD) :

    -les facteurs physico-chimiques et pharmacologiques du medica- ment : ]es medicaments hydrosolubles de faible poids moleculaire sont plus extraits que les medicaments liposolubles. De plus, seule la fraction libre du medicament (fu) est concernee par le mecanisme de diffusion passive. Un medicament A faible Vd et possedant une faible fixation aux proteines plasmatiques est fortement epur& Les consequences therapeutiques seront donc prises en compte ;

    -les caracteristiques de I'hemodialyse :le gradient de concentration est favorable a la diffusion du medicament dans le liquide de dialyse, le circuit ouvert permet une meilleure epuration du medicament. Les debits sanguin et du dialyseur, la duree de la dialyse, le type de membrane (surface et permeabilite) influencent I'extraction du medicament.

    La clairance d'hemodialyse (CIHo, mesuree & mi-dialyse) et le coefficient d'extraction E mesurent la capacite du dialyseur & 6purer un medicament du sang, neanmoins la CI,u ne renseigne pas totalement sur I'extraction des medicaments par HD. En effet, une absence de correlation a 6te constatee entre la fraction du medicament elimine au cours d'une seance d'HD et sa Cl.o [8].

    4.2. I~valuation de I 'epuratior d'un medicament Iors d'une seance d 'HD

    Afin de savoir si un medicament est 6pure Iors d'une HD et de connaftre I'adaptation de dose & effectuer en fin de seance, une premiere approche consiste a evaluer la quantite d'un medicament perdue dans le liquide de dialyse durant la periode de

    traitement.

    Cette quantite peut etre calculee & partir de la quantite de medicament presente dans le sang en debut de dialyse : A o = V x C o. Une seconde approche, plus exacte, consiste a ramener la concentration sanguine du medicament mesuree & la fin de la seance d'HD a la valeur de cette concentration si le patient n'avait pas ete dialys& Tres souvent, ces donnees ne sont pas accessibles aux cliniciens [9]. I 'influence de I'H D est alors estimee par le FHo. Ce nouvel index permet de quantifier la participation de I'hemodialyse 9. I'elimination naturelle encore existante Iors d'une ins...

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