Intérêt du dosage des cholinestérases dans le cadre des intoxications aux organophosphorés

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<ul><li><p>Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation 32 (2013) 856862Interet du dosage des cholinesterases dans le cadre des intoxicationsaux organophosphores</p><p>Interest of the cholinesterase assay during organophosphate poisonings</p><p>A.-M. Jalady a,*, F. Dorandeu b,c</p><p>aAntenne medicale des armees (AMA) de Vert-Le-Petit, centre medical des armees (CMA) de Montlhery, site de DGA Matrise NRBC-Lieu dit Le Bouchet , 5,</p><p>rue Lavoisier, BP no 3, 91710 Vert-Le-Petit, FrancebDepartement de toxicologie et risques chimiques, institut de recherche biomedicale des Armees, BP 73, 91223 Bretigny-sur-Orge cedex, Francec Ecole du Val-de-Grace, 1, place Alphonse-Laveran, 75230 Paris, France</p><p>1. Introduction</p><p>Les expositions aux organophosphores (OP), dont les ciblesprincipales sont les cholinesterases (ChE), ont conduit les</p><p>medecins a` sinteresser a` la determination de lactivite enzyma-tique de leurs formes sanguines comme marqueurs biologiquesdexposition, principaux temoins avec la symptomatologie cliniquede leffet des OP sur lorganisme. Parmi les OP, les organophos-phores pesticides (OPP) et les neurotoxiques de guerre (NOP) sontdistingues. Les OPP sont parmi les pesticides les plus toxiques etsont responsables de plusieurs centaines de milliers de dece`s paran, principalement dans les pays emergents. Une utilisation</p><p>I N F O A R T I C L E</p><p>Historique de larticle :</p><p>Recu le 14 octobre 2012</p><p>Accepte le 23 aout 2013</p><p>Mots cles :</p><p>Biomarqueurs</p><p>Cholinesterases</p><p>Exposition</p><p>Neurotoxiques organophosphores</p><p>Keywords:</p><p>Biomarkers</p><p>Cholinesterases</p><p>Exposure</p><p>Organophosphorus agents</p><p>R E S U M E</p><p>Les cholinesterases sont les principales enzymes cibles des organophosphores. Les deux enzymes</p><p>presentes dans le sang (butyrylcholinesterase, BChE ; acetylcholinesterase, AChE) sont des marqueurs</p><p>biologiques des effets toxiques systemiques de ces composes. Lactivite des BChE plasmatiques est un</p><p>outil courant de depistage rapide dune intoxication, et un marqueur de la persistance du toxique de</p><p>lorganisme. Lactivite des AChE erythrocytaires est un meilleur reet de linhibition des enzymes</p><p>similaires presentes dans le syste`me nerveux mais son dosage est moins accessible en routine. La</p><p>determination de cette activite permet un diagnostic de severite de lintoxication, est un temoin de</p><p>lefcacite du traitement par oxime et un meilleur marqueur de lexposition. Les aspects pratiques de</p><p>prele`vement et dinterpretation, le dosage des deux types de cholinesterase, leur complementarite et</p><p>leur interet crucial dans la conrmation dune intoxication aux organophosphores dans une situation de</p><p>guerre ou dattentat terroriste, et pour la surveillance des expositions professionnelles sont exposes.</p><p> 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Societe francaise danesthesie et de reanimation (Sfar).</p><p>A B S T R A C T</p><p>Cholinesterases are the main targets of organophosphorus compounds. The two enzymes present in the</p><p>blood (butyrylcholinesterase, BChE; acetylcholinesterase, AChE) are biomarkers of their systemic</p><p>toxicity. Activity of the plasma BChE is very often determined as it allows a rapid diagnostic of poisoning</p><p>and is a marker of the persistence of the toxicant in the blood. The activity of the red blood cell AChE gives</p><p>a better picture of the synaptic inhibition in the nervous system but the assay is less commonly available</p><p>in routine laboratories. Better biomarker of the exposure, it allows a diagnosis of the severity of the</p><p>poisoning and helps to assess the efcacy of oxime therapy. Besides the practical aspects of blood</p><p>collection and sample processing, and the interpretation of the assays, this review stresses the</p><p>complementarity of both enzyme assays and recalls their crucial interest for the conrmation of</p><p>poisoning with an organophosphorus in a situation of war or terrorist attack and for the monitoring of</p><p>occupational exposures.</p><p> 2013 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Societe francaise danesthesie et dereanimation (Sfar).</p><p>* Auteur correspondant.</p><p>Adresse e-mail : amgueguen16@aol.fr (A.-M. Jalady).</p><p>0750-7658/$ see front matter 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Societe francaise danesthesie et de reanimation (Sfar).http://dx.doi.org/10.1016/j.annfar.2013.08.018Article special</p></li><li><p>maladie dAlzheimer (donepezil, rivastigmine ou galantamine)[10] ou la radiotherapie [4].</p><p>Lactivite BChE presente aussi une importante variabiliteinterindividuelle [14]. Elle est plus elevee de 1015 % chezlhomme que chez la femme. Dans la population occidentale 3 a` 4 %des personnes presentent une activite BChE basse doriginegenetique. Certains individus sont meme totalement depourvusde BChE sans presenter aucun symptome [13].</p><p>Ces sujets sont exposes a` un risque dapnee prolongee en cas decurarisation par la succinylcholine ou le mivacurium. La duree delapnee depend de limportance du decit enzymatique : jusqua`plus de 6 heures chez les homozygotes SS [4,15] ou plus de8 heures chez les patients dont lactivite BChE est indetectable. Cesmolecules sont en effet normalement hydrolysees par la BChE. Lesporteurs dune BChE anormale, quand ils sont connus, doivent etre</p><p>A.-M. Jalady, F. Dorandeu / Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation 32 (2013) 856862 857terroriste ne peut etre ecartee. Les NOP appartiennent au tableau Ide la convention internationale dinterdiction des armes chimiques[1]. Agents de la menace militaire, comme rappele par lesevenements actuels en Syrie, ils pourraient etre aussi employesdans un cadre terroriste comme cela fut le cas au Japon, a`Matsumoto en 1994 et dans le metro de Tokyo en 1995. Lesprincipaux NOP sont le sarin (GB), le soman (GD), le tabun (GA), lecyclosarin (GF) et les agents V de type A4 (VX) ou VX russe (VR), ladenomination internationale de lorganisation du traite delAtlantique nord (Otan) gure entre parenthe`ses. Malgre desdifferences toxicodynamiques et toxicocinetiques, les intoxica-tions aux OP provoquent un tableau clinique commun domine aumoins initialement par une crise cholinergique, resultat de leurcapacite a` inhiber les ChE [2]. La prise en charge medicale estcommune. La pratique medicale courante, civile ou militaire, nestpas souvent confrontee a` ce type dintoxication. Labsence dereferentiel medical est la re`gle dans le domaine du risque lie auxagents chimiques militaires. Les travaux recents de mise a` jour desches PIRATOX de lAgence nationale de securite du medicamentet des produits de sante (ANSM) ont permis de combler en partie cevide [3]. Cette mise au point a pour objectif essentiel de justierlinteret de doser lactivite des ChE sanguines des personnelspotentiellement exposes aux NOP jusqua` lintoxication averee ?Les aspects theoriques et pratiques sont abordes.</p><p>2. Les cholinesterases</p><p>2.1. Generalites</p><p>Le terme de cholinesterase a ete propose en 1932 pour decrireune enzyme capable dhydrolyser lacetylcholine [4]. Quelquesannees plus tard, des commissions internationales de nomencla-ture biochimique ont enterine lexistence de deux formesdistinctes de ChE qui diffe`rent par leur origine, leur structure,leur specicite daction et leur fonction physiologique [5]. Le termedesigne desormais lensemble des enzymes capables dhydrolyserles esters de la choline. Elles sont largement distribuees danslorganisme :</p><p> lacetylcholinesterase (AChE), ou cholinesterase vraie, est uneenzyme localisee principalement au niveau de la fente synap-tique (syste`mes nerveux central et peripherique) et egalement a`la surface de certaines cellules dont les erythrocytes. Ellepresente un grand polymorphisme et elle est le produit dunge`ne unique [6]. Elle hydrolyse de manie`re optimale lacetylcho-line, et tre`s faiblement les autres esters de choline [7].</p><p> la butyrylcholinesterase (BChE), encore nommee cholinesteraseserique, plasmatique, ou pseudocholinesterase, est extracellulaire.La forme plasmatique, est synthetisee par le foie. On en retrouvedans la plupart des tissus et organes (cerveau, jonction neuro-musculaire, foie, muscle, pancreas, intestin). Elle existe egalementsous differentes formes moleculaires, solubles ou ancrees a` lasurface des cellules. La forme principale est un tetrame`re de sous-unites monomeriques identiques. Son activite catalytique estmoins specique puisquelle est capable dhydrolyser de nom-breux esters naturels ou synthetiques (acetylcholine, butyrylcho-line, succinylcholine, mivacurium, acide acetylsalicylique oucocane notamment) [8].</p><p>2.2. Fonction physiologique et variabilite genetique</p><p>A` larrivee de linux nerveux, la terminaison presynaptiquelibe`re le neuromediateur acetylcholine dans la fente synaptique.Lacetylcholine agit ensuite sur ses recepteurs (muscariniques ounicotiniques) presents dans la membrane postsynaptique. LAChEjoue un role physiologique vital [6] en hydrolysant lacetylcholinedans les synapses cholinergiques (Fig. 1) [9]. La BChE na pas defonction physiologique connue, mais pourrait aider a` lhydrolysede certains esters de choline [10]. Au niveau plasmatique, la BChEpeut egalement jouer le role dun epurateur naturel en xant destoxiques inhibiteurs et en prevenant ainsi leur action sur lAChE. LaBChE exoge`ne peut etre utilisee, soit avant, soit apre`s exposition a`des toxiques OP [11,12]. La fonction essentielle de lAChE expliquequil nexiste pas chez lhomme de variants genetiques dontlactivite catalytique serait alteree [13]. A` linverse, le ge`ne de laBChE, peut presenter des mutations et plus de 40 ont eteidentiees, ce qui porte a` plus de 237 le nombre de phenotypespossibles, appeles variants genetiques (homozygotes ou hetero-zygotes) [4,8].</p><p>2.3. Variabilite de lactivite des cholinesterases</p><p>2.3.1. Variabilite naturelle</p><p>2.3.1.1. Butyrylcholinesterase plasmatique. La variabilite intra-indi-viduelle est plus marquee que celle des AChE erythrocytaires. Endehors de toute intoxication, lactivite BChE est soumise a` de largesvariations physiologiques au cours de la journee, et avec lage chezun meme individu. Elle diminue chez les femmes sous contra-ception orale et en cas de grossesse. Elle augmente avec le poids etla taille des individus. Elle est egalement soumise a` des variationsen cas de pathologies. Elle augmente en cas delevation dumetabolisme de base, dhyperthyrodie, dhemolyse, syndromenephrotique, diabe`te [4]. Elle diminue dans les cas suivants :infection, allergie, cancer, denutrition, collagenose, infarctus dumyocarde, brulures etendues, hepatopathie, atteinte renale seve`re,epilepsie, maladie chronique debilitante [4] et avec certainsmedicaments : anesthesiques locaux a` fonction ester, procaneen particuliers [4], uorures (endourane et sevourane) [4],lithium, IMAO, chlorpromazine [4], metoclopramide, antiglauco-mateux (leseridine), antimyasthenique (abenomium, neostigmineou pyridostigmine), traitements anticholinesterasiques de la</p><p>Fig. 1. Inhibition des cholinesterases par les neurotoxiques de guerre (NOP) [7].</p></li><li><p>A.-M. Jalady, F. Dorandeu / Annales Francaises dAnesthesie et de Reanimation 32 (2013) 856862858informes de ce risque an de pouvoir avertir lanesthesiste silsdevaient subir une intervention chirurgicale necessitant lusagedun agent curarisant. Lusage de ces curares chez des victimesintoxiquees par les OP exposerait au meme risque de curarisationprolongee [16].</p><p>2.3.1.2. Acetylcholinesterase erythrocytaire. La variabilite intra-individuelle de lactivite AChE de base peut atteindre 10 %. Lavariabilite interindividuelle peut etre nettement plus importante.Lactivite peut etre plus elevee dans les thalassemies (par lapolyglobulie secondaire) ou en cas de reticulocytose (paraugmentation de la production de globules rouges). Elle esttoutefois plus stable que celle de la BChE [10]. Les causes de baissede son activite sont rares, hormis lors de leucemies et de certainsautres cancers, dans lanemie de Biermer (diminution du nombrede globules rouges) ou apre`s traitements antimalariques.</p><p>2.3.1.3. Variabilite liee a` la technique de dosage. La gestion duprele`vement sanguin peut faire varier les activites ChE (BChE etAChE) mesurees. Le prele`vement et la conservation peuventinduire des erreurs (contamination de lechantillon ou stockagetrop long). Les techniques de dosage sont multiples et seraientresponsables de 20 a` 40 % de la variabilite des resultats, memelorsquelles sont utilisees par un laboratoire experimente. Pour cesraisons, pour un individu donne, la surveillance biologique doitetre effectuee en utilisant toujours la meme technique et sipossible le meme laboratoire danalyse [14,17].</p><p>3. Interet du dosage des cholinesterases lors des intoxicationsorganophosphorees</p><p>3.1. Cholinesterases et organophosphores</p><p>Les OP se xent de facon covalente sur le site esterasique desChE (AChE et BChE) ou` ils phosphorylent ou phosphonylent (selonle toxique considere) leur site actif [18].</p><p>Leur mecanisme daction principal est le blocage de la degrada-tion de lacetylcholine en choline et en acide acetique par inhibitionessentiellement irreversible des deux formes de ChE. Il en resulteune accumulation dacetylcholine a` lorigine dune veritableintoxication de lorganisme plus connue sous le terme de crisecholinergique. Quand elle est possible, lhydrolyse spontanee de laliaison OPenzyme est tre`s lente et ne permet pas de retour a` lanormale sans un traitement reactivateur adapte (oxime). Apre`s untemps variable selon lOP en cause, la liaison avec lAChE peutdevenir insensible a` laction reactivatrice des oximes du fait dunedesalkylation de lOP, entranant une stabilisation du complexeenzymeOP : cest le phenome`ne dit du vieillissement. Une fois lesChE inhibees de facon irreversible, voire vieillies, le retour a` lanormale de lactivite AChE est lent : 100 a` 120 jours environ (1 % parjour par renouvellement des erythrocytes) ; il est plus rapide pour laBChE (environ 37 % par jour par synthe`se hepatique ; deux a` troissemaines environ seraient necessaires pour une recuperation totale)[10,11,14,19]. La vitesse de regeneration de lAChE synaptiquesemble au moins aussi rapide que celle de lAChE erythrocytaire [19].</p><p>3.2. Diagnostic de certitude de lexposition aigue</p><p>La mesure de linhibition des ChE est le moyen de conrmationdiagnostique le plus able de lintoxication aux OP (Tableau 1).Aucune methode de dosage direct des OP dans le serum ne permeten routine cette conrmation [20].</p><p>3.2.1. Diagnostic en urgence</p><p>Le diagnostic en urgence de lintoxication aux OP repose sur lescirconstances dexposition et sur les signes cliniques. Il doit etreconrme au plus tot par la biologie. Leffondrement de lactiviteChE massif et rapide signe une intoxication par un inhibiteur desChE, generalement un OP. Ce dosage est realisable en moins duneheure pour la BChE. Les laboratoires capables de doser la BChE sontidentiables sur internet [21]. Une inhibition de lactivite de lAChEerythrocytaire de plus de 50 % saccompagne dune symptomato-logie clinique, et celle de plus de 90 % est rapidement mortelle [2224]. La correlation entre baisse des ChE et effets toxiques nesttoutefois pas toujours bonne car ces derniers dependent nonseulement de limportance de la chute des ChE mais...</p></li></ul>

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