Infectii Cu Virusuri Herpetice

  • Published on
    19-Jul-2015

  • View
    154

  • Download
    1

Transcript

3. INFEC II CU VIRUSURI HERPETICEDr. Victoria Aram, Conf. dr. Madelena I. Drgan 3.1. IINFEC II CU VIRUSURILEHERPES SIMPLEX 1 I 2 (HSV 1, HSV 2) Familia herpesvirusurilor cuprinde virusuri ADN, de dimensiuni mari care au o structur antigenic complex. Pn acum se cunosc 8 herpesvirusuri patogene pentru om, numite Human Herpes Virus (HHV), numerotate de la 1 la 8. Ultimile 3 HHV au fost descrise foarte recent: HHV 6 n 1986, HHV 7 n 1990 i HHV 8 n 1995. Toate cele 8 HHV au asemnri strucurale, antigenice i biologice. HHV afecteaz exclusiv omul, transmiterea lor fiind strict interuman prin contact direct. Ele se caracterizeaz prin faptul c dup ce au produs n copilrie primoinfec ia (aparent sau inaparent clinic), rmn n stare latent n unele celule ale organismului, persinstnd o perioad indefinit. n anumite condi ii ele pot fi reactivate, aprnd recuren ele herpetice. Clasificarea actual a HHV i principalele lor caracteristici sunt prezentate n Tabelul I. HSV1 afecteaz de obicei zone cutaneomucoase situate n jumtatea superioar a corpului n timp ce HSV2 afecteaz de regul zonele genitale. Tablouri clinice ale infec iei cu HSV 1 a) Primoinfec ia HSV1 este reprezentat de leziunile aprute n urma primului contact cu HSV1 . Sugarul este protejat pn la 6-8 luni de anticorpii moteni i de la mam. Primoinfec ia cu HSV1 are loc de obicei n copilrie sau adolescen , este asimptomatic n 90% din cazuri, infraclinic n 9% din cazuri, i clinic manifesta n numai 1% din cazuri. n formele clinic manifeste predomin leziunile cutaneomucoase rareori aprnd manifestri sistemice. Simptomele clinice sunt de obicei mai intense i mai persistente fa de cele din timpul recuren elor herpetice, fiind nso ite mai des de complica ii. Principalele forme clinice de primoinfec ie HSV1 sunt: gingivostomatita herpetic, angina herpetic, keratoconjunctivita herpetic i encefalita herpetic. Mai rar pot aprea ca primoinfec ie 1 HSV1 i: eczema herpeticum, panari iu herpetic, herpesul diseminat al nou nscutului ( /3 din cazuri), herpesul diseminat la imunodeprima i, rinita herpetic, esofagita herpetic sau vulvovaginita HSV1. Gingivostomatita herpetic - afecteaz de obicei copilul ntre vrstele de 1 i 4 ani . o - debuteaza cu febra pn la 39 C , alterarea strii generale , disfagie , grea . - dup 2-3 zile apare un tablou de stomatit veziculoasa (aftoas) foarte dureroas. Ea se caracterizeaz printr-o mucoas bucofaringian edema iata, eritematoasa, presarat cu vezicule care se ulcereaz rapid, transformndu-se n eroziuni policiclice. Aceste leziuni afecteaz mucoasa jugal, palatin, gingival, amigdalian, lingual i se extind deseori la buze, menton i

170

perioronozal. Ulcera iile au diametrul cuprins ntre 2 si 5 mm, sunt acoperite cu un depozit ceniu (detritusuri celulare), au halou eritematos, sunt foarte dureroase (fcnd dificil alimenta ia) i eman o halena fetida. - se nso ete de adenopatie subangulomandibular si laterocervical sensibil. - evolu ia este spontan favorabil , ctre vindecare n 8-15 zile . Angina herpetic sau faringita herpetic -inciden a ei este subestimat deoarece este frecvent confundat cu herpangina produs de enterovirusuri (Coxsackie A). TABEL 3.1 Clasificarea actual a VHH Reprezentan i Subfamilia Efect citopatic Sediul latentei Denumira Denumirea celule int oficial comun HHV1 HSV1=herpes Citolitic ganglioni simplex virus tip Alfa- celule epiteliale nervosi HHV2 1 Herpesviridae cutaneomucoase senzitivi: HSV2=herpes spinali sau HHV3 simplex virus tip cranieni 2 VZV=varicella zoster virus Citomegalic limfocite, - monocite, macro- monoBetafage, neutrofile, cite, cel HHV5 CMV=citomegalo Herpesvirinae celule endoteliale, epiteliale, -virus celule epiteliale cel endoteliale, glande salivare, rinichi, pulmon, retina, SNC GamaLimfoproliferativ limfocite B, HHV4 EBV=Epstein Herpesvirinae -LB si LT CD21+ circulante si Barr -cel orofaringiene ganglionare virus Herpesvirusuri neclar HHV6= HHV6=Human neclasificate - LT CD 4 si CD 8, limfocite LB, NK, cel epiglande bHHV? herpes virus 6 salivare, teliale, macrofage rinichi - LT CD 4 HHV7=Human HHV7= herpes virus 7 - LB bHHV? HHV8=Human neclar herpes virus 8 HHV8= neclar gHHV?

171

- se caracterizeaz prin odinofagie i disfagie importante. La examenul faringelui se observ vezicule care se erodeaz rapid, transformndu-se n ulcera ii. Ele sunt localizate, la nivelul faringelui posterior, amigdale, pilieri, palat. - se nso ete de febr i adenopatii laterocervicale. Keratoconjunctivita herpetic - este mai rar, fiind deseori nediagnosticat sau greit etichetat; - afecteaz mai ales copiii i tinerii de sex masculin; -sursa de infec ie este omul bolnav cu leziuni deschise sau excretorii asimptomatici (oronazali) de HSV1; - sediul latentei este ganglionul trigeminal (Gasser); - afecteaz pleoapele ,conjunctivele corneea; - ini ial apare o blefaroconjunctivit folicular unilateral cu prurit intens, iritatie, secre ii vscoase mucopurulente, edeme palpebrale buchete de vezicule pe pleoape (care se pot ulcera), adenopatie preauricular. Se poate asocia cu gingivostomatita. Evolu ia este n general favorabil, vindecndu-se n 1-2 sptmni. - dup 2-3 zile poate aprea afectarea corneean, cel mai frecvent sub forma unei keratite epiteliale dendritice, cu eroziuni fine ale epiteliului corneean care formeaz un desen arborescent tipic (dendritic) eviden iat prin colorarea cu flouresceina sau Roz Bengal 1. Bolnavul prezint ochi rosu, edem palpebral, fotofobie, lacrimare, adenopatie preauricular. Leziunile pot deveni bilaterale dup cteva zile. Exist riscul perforrii corneei, al cicatrizrilor i fibrozarilor vicioase care pot duce la cecitate par ial sau total 25% din pacien ii cu keratoconjunctivit herpetic de primoinfec ie vor face recuren e keratitice care vor crete riscul de cecitate. Encefalita herpetic - afecteaz copilul sau adultul tnr, existnd dou vrfuri de inciden a n func ie de vrsta: unul ntre 5 si 30 de ani i altul dup 50 de ani; - poate fi manifestarea clinic unic a primoinfectiei HSV1, sau poate aprea n cadrul unei infec ii generalizate (la nou nscut sau imunodeprima i); - are aspect de encefalit acut necrozant sever, pseudotumoral (lob temporal) cu mortalitate 70-80% i risc de sechele neurologice mai mare de 50%; - clinic: debut brusc cu febr, alterarea strii generale, apoi cefale, semne de afectare a lobului temporal lob frontal (anxietate, halucina ii olfactive, auditive, gustative, tulburri de comportament, convulsii, hemipareza, obnubilare, com, amnezie anterograd); - punc ia lombar trebuie efectuat cu pruden dup F.0. sau chiar dup scanner cerebral. LCR este clar sau hemoragic, hipertensiv, cu pleiocitoza limfocitar moderat 500 /mm3, hematii > 100 /mm3, glicorahie normal sau sczut, proteinorahie moderat crescut 10%). Izolarea HSV1 din LCR, pe culturi celulare este rareori posibil, fiind laborioas i oferind rezultate tardive. Decelarea antigenelor HSV1 prin imunofluorescen direct n LCR este o metod rapid de diagnostic (2 ore), dar rareori pozitiv. Eviden ierea ADN-HSV1 n LCR prin PCR (polimerase chaine reaction) este considerat azi metoda cea mai rapid i sensibil de diagnosticare a encefalitelor HSV, dar din pcate este greu

172

accesibil fiind foarte costisitoare. Decelarea n LCR a unui titru crescut de interferoni este constant ntlnit n encefalitele herpetice; - EEG eviden iaz un aspect pseudoritmic n deriva iile temporofrontale, semn precoce i constant cu mare valoare diagnostic pentru encefalita herpetic; - scannerul cerebral arat zone hipodense (corespuzatoare necrozelor) bitemporale i sau orbitofronale cu edem perilezional intens i uneori devia ia structurilor mediane - rezonan a magnetic i nuclear eviden iaz leziuni caracterisitice bitemporale avnd valoare diagnostic mare aducnd date sugestive atunci EEG i scannerul sunt nc neconcludente; - biopsia celebral stereotoxic este foarte greu acceptat de bolnavi, fiind rareori efectuat azi dar este singura care asigur diagnosticul de certitudine; - diagnostic serologic: eviden ierea seroconversiei pentru HSV1 sau a unui titru de anticorpi care crete n dinamic de 4 ori poate sprijini diagnosticul de primoinfec ie. n cazurile cu com mortalitatea este de 70-80%, n timp ce n absen a comei mortalitatea scade la 30%. 50% din supravie uitori rmn cu sechele neurologice grave, deseori definitive . b) Recuren ele HSV1 Dup primoinfec ie, HSV1 persist n stare latent n ganglionii trigeminali, de unde n anumite condi ii poate fi reactivat determinnd leziuni recurente care au aceeai localizare cu primoinfec ia. Recurentele apar la 1-2% din indivizii care au fcut primoinfec ia HSV1. Leziunile recuren elor sunt mai pu in severe dect ale primoinfec iei, persistnd aproximativ 7 zile pe piele i 10 zile pe mucoase. Ele sunt nso ite deseori de adenopatie satelit sensibil. Recuren ele sunt deseori precedate de unii factori declanatori: stress (surmenaj, anxietate, emo ii), factori fizici (expunere la ultraviolete, raporturi sexuale), factori hormonali (menstr), infec ioi (pneumonii, meningoencefalite, malarie), medicamentoi (vaccinuri), alimentri, traumatici (interven ii chirurgicale, punc ii lombare) etc. Formele clinice de recuren e HSV1 sunt: herpesul labial i keratita herpetic. Mai rar pot aprea encefalita herpetic, panari iu herpetic, forme diseminate sau cronice HSV1 (la imunodeprima i) Tablouri clinice ale infec iei ca HSV2 a) Primoinfec ia HSV2 Primoinfec ia HSV2 este legat de obicei de nceputul vie ii sexuale, afectnd deci cu predilec ie adolescen ii i tinerii. Rareori sunt afecta i copiii, care se autoinoculeaz prin intermediul degetelor, de la un focar bucofaringian rezultand o vulvovaginit sau balanit HSV1; HSV2 se transmite contact sexual, riscul de infec ie fiind de 3-4 ori mai mare la femei dect la brba i. Incuba ia este n medie de 6 zile. Formele clinice de primoinfec ie HSV2 sunt: - la femeie: vulvovaginita, cervicita, endometrita, uretrita, meningita limfocitar benign; - la brbat: balanita, uretrita , meningita limfocitar benign; - la nou nscut : herpesul diseminat al nou nscutului; Vulvovaginita herpetic - apare la femeile tinere, dup primele contacte sexuale;

173

- se caracterizeaz printr-un tablou clinic zgomotos cu: febr (38

o

C), afectarea strii

generale, leziuni buloase sau ulcerative intinse, foarte dureroase, localizate la nivelul vulvei perineului, santului interfesier, nso ite de adenopatie inghinala bilateral dureroas. Deseori se nso ete de cervicita exprimat prin leucoree sau de uretrita manifestat prin tulburri de mic iune, crend deseori probleme de diagnostic diferen ial cu infec iile urinare. n 40% din cazuri apar mialgii i fotofobie, alctuind un tablou pseudogripal. - evolu ia este spre vindecare spontan n 10-15 zile cu risc mare de recuren cu aceai localizare. Se pare c evolu ia primoinfec iei HSV2 este mai blnd la cei care au fcut deja primoinfec ia HSV1; - simptomatologia primoinfec iei HSV2 este mai zgomotoas la brbat fa de femeie; - complica iile sunt rare: edem important al vulvei; reten ie acut de urin; scderea apetitului sexual; meningita limfocitar benign aseptic (n 4-8% din cazuri) diseminarea visceral a infec iei HSV2 (n cursul sarcinii); - leziunile HSV genitale reprezint principala etiologie a ulcerelor genitale i sunt adevarate por i de intrare pentru HIV. Rareori, pot aprea ca primoinfec ii HSV2: panari iu herpetic, faringita herpetic, leziuni la nivelul feselor i coapselor, proctite (la homosexulali), herpes perianal. Deseori primoinfec ia HSV2 este asimptomatic sau subclinic trecnd neobservat. Acest fapt este dovedit de procentul mare (60%) de indivizi seropozitivi pentru HSV2 care nu au avut niciodat semne de boal. 20% din cei seropozitivi HSV2 excreta intermitent prin secre iile genitale HSV2 fiind deci excretori asimptomatici i reprezentnd principala surs de infec ie. Meningita limfocitar benign nso ete uneori recuren ele genitale HSV2 i mai rar primoinfec ia HSV2. Meningita HSV2 nu se complic cu encefalita dar are mare tendin spre recuren e. Ea are o evolu ie benign, avnd toate caracterele unei meningite virale. n fa a unei meningite limfocitare recuren iale benigne, la un bolnav cunoscut cu recuren e de herpes genital, trebuie obligatoriu suspectat etiologia HSV2 i instituit tratament cu Acyclovir. b) Recuren ele HSV2 Riscul de recuren HSV2 n primul an dup primoinfec ie este apreciat la 60-90%, dar cea mai mare parte a puseelor sunt subclinice sau cu simptomatologie nespecific trecnd neobservate. Frecven a recuren elor este variabil de la un individ la altul, putnd fi uneori lunar. Recidivele de herpes genital atunci cnd sunt clinic evidente, sunt declanate de factori favorizanti, asemntori recuren elor HSV1. Ele se manifest prin vulvovaginite, cervicite, balanite, nso ite de adenopatie satelit. n 50% din cazuri exist o simptomatologie prodromal exprimat prin disconfort local. Uneori recuren ele genitale se nso esc de o meningit limfocitar benign recurent. S-au citat cazuri de eritem polimorf care apare dup fiecare episod de herpes genital. Leziunile cervicale herpetice recidivante par s induc n timp atipii sau chiar neoplazii de col uterin. Uneori, recuren ele de herpes genital apar dup fiecare menstr (herpes catamenial).

174

Tratamentul infec iilor HSV 1 i HSV2 Herpesvirusurile, spre deosebire de alte familii de virusuri se bucur de existen a unui numr mare de chimioterapice active asupra lor. ACYCLOVIRUL (analog aciclic al dezoxiguanozinei) este antiherpeticul cel mai utilizat, cel mai bine tolerat i cel mai eficace, fiind considerat actualmente "tratamentul standard al infec iilor herpetice". El are o mare selectivitate pentru celulele infectate, deoarece necesit prezen a unei enzime virale (timidinkinaza), care l monofosforileaza, n vederea ob inerii formei sale active: acyclovir-trifosfat. Aceasta selectivitate explic absen a toxicita ii sistemice. Acyclovirul ptrunde ca fals piatr de construc ie n ADN-viral i inhib ADN-polimeraza viral, ducnd astfel la sistarea replicrii virale. El este activ n ordinea importan ei pe: HSV 1 i 2, VZV, CMV, HHV 7 i HHV 8. Concentra ia minim inhibitorie pentru VZV este mult mai mare dect a HSV, motiv pentru care dozele recomandate n infec iile VZV trebuie s fie 2-3 ori mai mari. Forme de prezentare: tablete de 200, 400 si 800 mg; solu ii perfuzabile n flacoane de 5 ml care con in 250 mg ; pomada oftalmic 3%; unguent 5%. Acyclovirul are absorb ie digestiv redus, biodisponibilitate slaba (15-30%) i timp de njumt ire scurt (2-3 ore), fapt care impune utilizarea unor doze mari, la intervale scurte (5 ore). Indica iile actuale, conform recomandrilor IHMF (International Herpes Management Forum) din 1995 sunt prezentate n Tabelul II. Atunci cnd este administrat precoce i n doze corespunzatoare, acyclovirul are urma-toarele efecte benefice: scade durata i gravitatea leziunilor cutanate; grbete dispari ia algiei zosteriene; previne durerea cronic zosterian; previne complica iile severe la imunodeprima i; scade semnificativ mortalitatea n encefalita herpetic i n herpesul neonatal. Fenomenul de rezisten la acyclovir este rar ntlnit la imunocompeten i (0,3%), fiind ns n cretere la imunodeprima i (5-7%) i se datoreaz selectrii unor tulpini virale deficien e n timidinkinaza. FAMCICLOVIRUL este un ester de Penciclovir (analog guanozinic), cu mecanism de ac iune i spectru antiviral asemanatoare acyclovirului. Se pare c el ar fi activ ntr-o oarecare msur i pe virusul hepatitic B. Indica ii i scheme terapeutice: 1. n herpesul zoster: - n USA : 500 mg x 3 / zi , timp de 7 zile; - n Anglia : 250 mg x 3 / zi , timp de 7 zile. 2. n herpesul genital: -n primoinfec ia HSV 2 : 250 mg x 3 / zi, timp de 5 zile; - in recurentele HSV 2 : 125 mg x 3 / zi , timp de 5 zile. Famciclovirul are eficacitate clinic egal cu a acyclovirului, avnd ns avantajul unei biodisponibilit i mai bune (77%). Nu s-au nregistrat pn acum efecte toxice. Rezisten a la famaciclovir este ncruciat cu cea la acyclovir.

175

VALACICLOVIRUL este un L- valyl ester de acyclovir. Dup absorb ia digestiv, el este rapid i total metabolizat hepatic n Acyclovir. Mecanismul de ac iune i spectrul antiviral sunt identice cu ale acyclovirului Valaciclovirul are absorb ie digestiv, biodisponibilitate (65%) i timp de njumt ire (10 ore) superioare acyclovirului, fapt care permite utilizarea unor doze mai mici, la intervale mai mari. Indica ii, scheme terapeutice i eficacitate clinic. 1. n herpesul zoster: - posologie: po - 1000 mg x 3 / zi, timp de 7 zile. - Valaciclovirul este mult mai eficace dect Acyclovirul asupra durerii zosteriene. 2. n herpesul genital: - posologie: - n tratamentul episodic : po - 500-1000mg x 2 / zi, timp de 7 zile. - n tratamentul supresiv : po- 250-1000mg x 1 / zi , timp de 1-3 ani. - Valaciclovirul este mai eficace dect Acyclovrul . 3. Profilaxia infec iilor CMV la imunodeprima i: este n curs de evaluare, posologia nefiind standardizat. Toxicitatea, reac iile adverse, rezistenta : identice cu ale Acyclovirului. 3.2. INFEC II CU VIRUSUL EPSTEIN-BARR (EBV) Virusul Epstein Barr (EBV), membru al familiei Herpesviridae, produce n copilrie primoinfec ia (mononucleoza infec ioas), adesea inaparent clinic, dup care persist indefinit sub forma latenta n unele limfocite B, putnd fi reactivat n condi ii de imunodepresie. Poarta de intrare este reprezentat de mucoasa orofaringian, unde EBV se multiplic ajungnd ulterior n snge unde infecteaz limfocitele B. Acestea capt proprietatea de a prolifera la infinit, fenomen numit imortalizare. Datorit acestei proprietati, imortalizante, EBV este considerat oncogen, fiind implicat in etiologia unor afectiuni maligne ca: limfomul Burkitt, carcinomul nazofaringian, unele limfoame cu celule T etc. TABEL 3.2 ACYCLOVIR: Indica ii i schemele terapeutice 1.Herpesul Genital: primoinfec ia HSV2 - formele comune : po-200 mg x5/zi -10 zile - formele severe : iv-5 mg/kg/8 ore - 5 zile + po-200 mg x5/zi - 5 zile. local unguent 5% - 5 aplicatii /zi - 5 zile - po-200 mg x 5/zi - 5 zile tratamentul episodic al fiecrei - po-400 mg x 2/zi timp de 1-5 ani recuren e tratament supresiv, pe termen lung

176

2.Herpes perioronazal: tratament episodic al recuren elor profilaxie sau tratament supresiv 3.Infec ii HSV1 imunodeprima i: curativ profilactic si HSV2 la

- local 5 aplicatii /zi -5 zile po-200 mg x 5/zi - 5 zile - po-400 mg x 2/zi - po-200-400 mg x 5/zi- 10 zile - iv - 5 mg /kg/8 ore -7-10 zile local unguent 5% - 5 aplicatii /zi - 7 zile - po- 400-800 mg x 2/ zi- 3-6 luni.

4.Encefalita HSV - iv - 10 mg /kg/8 ore - 10-14 zile 5.Herpesul neonatal - iv - 10mg/kg/8 ore - 10-14 zile 6.Varicela imunocompten i : - to i adolescen ii i - po - adult : 800 mg x 5/zi - 7 zile adul ii - copil > 6 ani : 800 mg x 4 /zi - 5 zile - toate cazurile secundare i - copil 2-6 ani : 400 mg x 4 /zi - 5 zile ter iare dintr-un focar. - copil < 2 ani : 200 mg x 4 /zi - 5 zile - pacien i cu diabet zaharat, astm bronsic, ciroza hepatica, dermatite atopice - iv - 10 mg/kg/8ore - 7-10 zile sau care provin din medii defavorizate. imunocompromii 7.Herpesul Zoster imunocompeten i imunocompromii - po - 800 mg x 5 /zi - 7 zile - iv - 10 mg /kg /8 ore - 7-10 zile

Limfocitele B infectate cu EBV exprim la suprafa a lor antigene virale. Aceste noi antigene de suprafata vor induce activarea i proliferarea unor limfocite T, care se vor transforma n limfocite T sensibilizate, cunoscute i sub numele de limfocite atipice(LA). urmtoarele ac iuni: LA exercit

- citotoxica (litica) asupra limfocitelor B infectate cu EBV; - reduc proliferarea limfocitelor B infectate cu EBV, favoriznd vindecarea bolii; - realizeaza infiltrate in tesuturile limfoide (adenohepatosplenomegalie). LA sunt responsabile de majoritatea manifestarilor clinice i hematologice din mononucleoza infec ioas, crend uneori probleme de diagnostic diferen ial cu unele leucemii sau limfoane. EPIDEMIOLOGIE Rezervorul de EBV este exclusiv uman fiind reprezentat de secre iile orofaringiene ale bolnavului sau convalescentului de mononucleoza infec ioas. 80-90% din popula ia adult posed anticorpi specifici anti- EBV, ceea ce arat trecerea prin infec ia EBV. Primoinfec ia cu EBV se face mai precoce n rile cu nivel socio-economic sczut, unde 99% din copiii sub 10 ani sunt deja imuni.

177

innd cont ca mai mult de 50% din cazurile de mononucleoza infec ioas sunt atipice sau inaparente clinic i ca 20-50% din bolnavi rmn timp ndelungat (luni sau ani) excretori salivari de EBV, se poate deduce c infec ia EBV este foarte rspndit. Transmiterea EBV se face de obicei prin saliva (boala srutului) sau mai rar prin transfuzii de snge sau grefe de organe.

FORME CLINICE ALE INFEC IEI CU EBV3.2.1.MONONUCLEOZA INFEC IOAS (MNI) Mononucleoza infec ioas (MI) este primoinfec ia cu EBV. Ea afecteaz de obicei adolescen ii i tinerii, inciden a maxim fiind ntre 15-25 de ani. n rile subdezvoltate MI afecteaz de obicei copii mici la care infec ia este de cele mai multe ori asimptomatic. Incuba ia variaz ntre 30-50 zile. Perioada prodromal dureaz 3-5 zile i se caracterizeaz prin febr, cefalee, astenie fizic marcat. Perioada de stare dureaz 2-3 sptmni i este polimorf clinic: - febr persistent (10-15 zile); - angina care poate avea diverse aspecte clinice: eritematoas, alb (folicular) sau pseudomembranoas. Ea are evolutie trenant, nefiind influen at de antibiotice; - poliadenopatii superficiale, mai evidente retrooccipital i laterocervical, care persist mai multe sptmni; - hepatosplenomegalie moderat, sensibil la palpare, cu sau far icter. Afectarea hepatic este constant n MI (hepatitis mononucleosa), fapt dovedit de creterea titrului ALAT n toate cazurile de MI; - eruptii cutanate diverse, mai ales dup administrarea de ampicilin; 3 - hematologic: leucocitoza (15-20.000/mm ) cu limfomonocitoza (pn la 60-70% din totalul leucocitelor), prezen a de limfocite atipice (15-20% din limfocite), neutropenie relativ i trombocitopenie. Acest tablou hematologic persist multe sptmni. Limfocitele atipice sau virocitele sunt limfocite mari (15-25 ) ,cu citoplasma intens bazofil (celule albastre), cu nucleu mare, polilobat, avnd aspect limfoblastoid, fapt care uneori creaz probleme de diagnostic diferen ial cu leucemiile limfatice. Convalescen a este de obicei prelungit (cteva sptmni) cu astenie fizic important i persistent, fatigabilitate, subfebrilitate, mialgii ,etc. Complicatii posibile: neurologice: encefalite cu afectare cerebeloas, meningite limfocitare, poliradiculonevrite, sindrom Guillan Barre, mielita tranvers, paralizie facial, etc.; cardiace: pericardite, miocardite; respiratorii: pneumonii intersti iale, sindrom asfixic prin obstruc ia cilor aeriene superioare; hematologice: anemii hemolitice, agranulocitoza, purpura trombocitopenic, crioglobulinemie; ruptura splenic spontan sau provocat de un traumatism sau efort fizic minim;

178

genitale: ulcera ii genitale, orhita; sindromul hematofagocitar: proliferare histiocitara cu hemofagocitoza medular i ganglionar (mecanism obscur); Evolu ia este favorabil n majoritatea cazurilor cu vindecare spontan n cteva sptmni. Rareori, MI evolueaz ca o infec ie cronic persistent caracterizat prin: febr, poliadenopatii, hepatosplenomegalie, pneumopatie intersti ial, uveit, polineuropatie, atigabilitate, hipergamaglobulinemie, pancitopenie. Patogenia acestei infec ii cronice este neclar (probabil deficite imunologice), iar prognosticul este nefavorabil, cu letalitate de 50%. La bie ii cu deficit imunologic legat de cromozomul X s-a descris o form grav de primoinfec ie cu EBV, cunoscut sub numele de sindrom limfoproliferativ legat de cromozomul X sau sindrom Purtilo sau boala Duncan. Acesta se caracterizeaza printr-o proliferare limfocitar important, care infiltreaz ficatul i organele limfoide. Evolu ia este ntotdeauna grav, deseori letal prin apari ia unor complica ii ca aplazie medular, hipogamaglobulinemie, infec ii oportuniste, limfoame non-Hodgkiniene sindrom hematofagocitar. Diagnosticul MI este serologic. In MI apar mai multe tipuri de anticorpi: anticorpi heterofili, de tip IgM, care aglutineaz hematiile unor animale (aglutinine). Ei nu sunt specifici EBV putnd aprea att la persoane sntoase ct i n alte situa ii patologice (boala serului). Aceti anticorpi sunt prezen i n 80% din cazurile de MI, aprnd precoce (n prima sptmn), avnd titru maxim n sptmna 2-3 de boala i persistnd 2-3 luni. anticorpi specifici EBV: - anticorpi anti VCA (viral capsid antigen) de tip IgM, care apar precoce i persist 3 luni , fiind markerul cel mai fidel al unei infec ii EBV recente; - anticorpi anti VCA de tip IgG, care apar precoce i persist toat via a; - anticorpi anti EA (early antigen) care apar precoce, persistand cteva luni; - anticorpi anti EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) care apar tardiv dup 2-3 luni persistand toat via a. - anticorpi nespecifici: aglutinine la rece, autoanticorpi (antifibra muscular neted, antinucleari, antitrombocitari) care explic unele fenomene autoimune din evolu ia bolii . Reactiile serologice utilizate pentru evidentierea anticorpilor heterofili : - o reac ie rapid de aglutinare pe lama (MNI - test), foarte simpl i foarte rapid. - reac ia Paul - Bunnel - Hanaganutiu - Davidson (reac ie de aglutinare a hematiilor de oaie) pe care o consideram pozitiv la un titru mai mare de 1/60. n 20% din cazuri de MI aceast reac ie rmne negativ. Uneori ea se pozitiveaz tardiv dup 2-3 saptmni. Reac iile serologice folosite pentru eviden ierea anticorpilor specifici anti EBV sunt reac ii de imunofluorescen i ELISA. Metoda cea mai sensibil i mai specific pentru diagnosticul precoce al MI este eviden ierea unui titru crescut (1/10-1/640) de anticorpi anti VCA de tip IgM. Ea nu este ns de uz curent, fiind recomandat numai n MI cu reac ia Paul - Bunnel - Hanaganutiu Davidson negativ. Celelalte dou tipuri de anticorpi specifici (anti EBNA i anti EA) cu rol de markeri ai replicrii EBV, sunt cercetate numai n urmtoarele cazuri: supravegherea serologic a

179

infec iilor EBV prelungite a reactivrii lor EBV n cursul imunodepresiilor celulare, precum i pentru diagnosticul i supravegherea afec iunilor maligne asociate EBV. TRATAMENT Nu exista chimioterapice antivirale active in vivo asupra EBV. Corticoterapia este recomandat atunci cnd apar complica iile, doza fiind de 1 mg/kg/zi timp de 5 zile apoi scznd progresiv timp de 10 zile. 3.2.2. MANIFESTRI MALIGNE ASOCIATE (EBV) a. Limfomul Burkitt (LB) LB este o proliferare clonal malign de limfocite B, ntlnit n special la copiii (ntre 3 i 10 ani) din Africa de Est i Noua Guinee, zone caracterizate i printr-o mare endemicitate malaric. n aceste zone geografice LB are caracter endemic fiind cel mai frecvent cancer al copilului. Cnd apare n alte arii geografice afecteaz de obicei, adul ii. Patogenia LB este nc neclar Clinic: LB africane se manifest prin tumori maxilare la copiii mici i tumori abdominale (ganglionare sau intestinale) la copiii mari. LB nonafricane se manifest de obicei prin poliadenopatii i hepatosplenomegalie. Diagnosticul LB se bazeaz pe: biopsie ganglionar sau hepatic unde se eviden iaz modificri celulare specifice; eviden ierea EBV prin culturi de limfocite sau identificarea ADN EBV prin hibridizare molecular sau PCR (polimerase chaine reaction); eviden ierea markerilor serologici ai replicrii EBV, respectiv a unui titru crescut de anticorpi IgG anti VCA i anti EA . Stadializare i tratament : stadiile A i B se caracterizeaz prin prezen a uneia sau mai multor localizri extraabdominale; stadiul C este definit prin apari ia unei localizri intraabdominale (rinichi sau gonade); stadiul D se caracterizeaz prin afectarea mduvei osoase sau a SNC. Tratamentul const ntr-o chimioterapie intensiv i intermitent cu ciclofosfamida n monoterapie sau asociata cu metotrexat i vincristina. n stadiile A i B se ob in remisiuni complete i prelungite n 70-80% din cazuri, n timp ce n stadiile C i D numai n 30-40% din cazuri. Atunci cnd este posibil rezec ia chirurgical a unor tumori abdominale voluminoase prognosticul este mult ameliorat. b. Carcinomul nazofaringian (CNF) CNF asociat EBV este un carcinom nediferen iat, care poate fi localizat n orice nivel al mucoasei nazofaringiene, fiind nsa mai frecvent observat in spa iul postnazal la nivelul fosetei Rosenmuler. Distribu ia geografic a CNF este urmtoarea: inciden a maxim se nregistreaz n China de Sud (30-80 de cazuri/100.000 locuitori/an); inciden a medie (8-12 cazuri/100.000 locuitori/an se ntlnete n Africa de Nord, Fillipine, Malaezia, bazinul mediteraneean; n restul lumii inciden a este redusa (1 caz/100.000 locuitori/an). CNF afecteaz de obicei adul ii ntre 40-50 ani, fiind de 2-3 ori mai frecvent la brba i.

180

Clinic, CNF se caracterizeaz prin urmtoarele semne: adenopatie laterocervical metastatica (n 90% din cazuri), semne otologice (otita seroasa, hipoacuzie), semne rinologice (obstruc ie nazal, rinoree purulent, epistaxis), semne neurologice prin invadarea bazei craniului (paralizii de nervi cranieini). CNF evolueaz rapid ctre metastaze locoregionale ganglionare (datorita drenajului limfatic bogat al nazofaringelui) i apoi generale: osoase, medulare, hepatice, pulmonare. Diagnosticul precoce al CNF n zonele cu inciden a maxima (China de Sud) se bazeaz pe decelarea unui titru crescut de anticorpi anti VCA de tip IgA, existnd ns un numar mare de pacien i fals pozitivi. Riscul de CNF la cei cu titru mare de anticorpi antiVCA de tip IgA este de 100 de ori mai mare fa de popula ia general. Trecerea EBV din faza de latenta n cea critic este determinat de exprimarea unei proteine virale transactivatoare denumit ZEBRA, care va declana replicarea EBV. Tratamentul CNF const n radioterapie asociata sau nu cu chimioterapie. n ciuda unei bune radio i chimiosensibilitati a CNF, supravie uirea la 5 ani nu depete 50% datorit numeroaselor recidive locale sau la distan . c. Alte tumori asociate EBV: - unele limfoame cu celule T cum ar fi: limfoame nazale cu celule T, granuloame maligne centrofaciale ,etc; - leucemia cu tricholeucocite; - genomul EBV a fost detectat i n celulele Sternberg Reed din limfoamele hodgkiniene, mai ales n cele cu localizari orofaringiene, precum i n cele cu celularitate mixt; - cancere de amigdale, laringe, glande salivare, timus, etc; 3.3. INFEC II CU VIRUS CITOMEGALIC (CMV) CMV sau HHV5 se caracterizeaz printr-un efect citopatic caracteristic: incluziuni intranucleare gigante asemanate cu ochii de bufni . EPIDEMIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE - primoinfec ia cu CMV este aproape ntotdeauna inaparent clinic, aprnd de obicei n copilarie; - infec ia cu CMV are caracter endemic, 50-80% din adul ii de 40 de ani avnd anticorpi anti CMV, fr a ti cnd au avut primoinfec ia; - dup primoinfec ie, CMV rmne n stare latent n limfocite i n glandele salivare; - omul este singurul rezervor de CMV, transmiterea acesteia fiind exclusiv interumana; - cile de transmitere sunt multiple, toate necesitnd ns un contact strns interuman: calea respiratorie este cea mai frecvent implicat; calea sexual prin sperm sau secre ii cervicale; prin saliv, urin, lapte matern. Transfuzia masiv de snge proaspt i grefele de organe (n special cele renale) sunt alte ci importante de transmitere a CMV. - 20% din adul i excret CMV continuu sau intermitent prin urin, saliv, secre ii sexuale.

181

- 5% din gravide fac infec ii CMV n timpul sarcinii, eliminnd CMV prin secre iile cervicale. Riscul de infectare a ftului este de 20%, cel mai frecvent pe cale hematogen transplacentar i mai rar prin contactul cu secre iile mamei n timpul naterii. - imunodepresia de tip celular permite reactivarea CMV, ceea ce explic inciden a crescut a manifestrilor clinice CMV la bolnavii infecta i HIV i la cei care au suferit transplante de organe. La imunodeprima i sunt posibile i reinfec ii CMV. - CMV este oportunistul cel mai de temut la bolnavii transplanta i la care tratamentul cu Cyclosporina A reduce dramatic imunitatea mediat de limfocitele T, favoriznd infec ia cu CMV. Manifestri clinice la imunocompeten i - primoinfec ia apare la sugar, copil sau adolescent, fiind n marea majoritate a cazurilor inaparent clinic, eviden iabil doar serologi;. - primoinfec ia CMV se poate manifesta prin : o - febra n platou, 38-40 C, cu sau fr frisoane care persist mai mult de 15 zile (rareori mai mult de 3 luni). Ea poate fi nso it de astenie, artralgii, cefalee, faringit, scdere ponderal. Examenul clinic este srac. Numai n 25% din cazuri se poate decela adeno-hepato-splenomegalie. - sindrom mononucleozic. CMV produce 20-50% din sindroamele monocleozice non EBV. Sindromul mononucleozic CMV este blnd (febra discret, adenohepatosplenomegalie), complica iile fiind rare. Hematologic: leucocitoza discret sau moderat cu limfomonocitoz i cu prezen a de limfocite atipice (celule "albastre") n propor ie de 10% care persist 15 zile dup debutul febrei; - hepatita cu citoliz hepatic moderat (creterea ALAT), de obicei fr icter; - alte manifestri rareori ntlnite la imunocompeten i: miocardite , pericardite, anemii hemolitice, colite pseudomembranoase, colite ulceroase gastrite hipertrofice, poliradiculonevrite (Guillan Barre); - posttransfuzional dup 4-6 sptmni poate apre fie o hepatit CMV, fie un sindrom mononucleozic. Infec ia CMV posttransfuzionala poate fi primoinfectie CMV sau reactivare CMV. b) Manifestari clinice la imunodeprima i - bolnavii cu imunodepresii celulare fac frecvent infec ii infectii CMV severe (fie primoinfec ii, fie reactivri CMV); - manifestrile clinice CMV cele mai frecvent ntlnite la imunodeprima i sunt corioretinite CMV, hepatite, colite sau enterocolite ulcerative, esofagite ulcerative; - bolnavii cu SIDA, n stadii terminale, fac frecvent infectii CMV diseminate cu: retinite colite, esofagite, pneumonii intersti iale, encefalite, hepatite, glomerulonefrite, afectarea suprarenalei. Cele mai frecvente manifestri clinice CMV n SIDA sunt ns corioretinita i colita ulcerativ. Pneumonia intersti ial este mai rar, ea fiind surestimat azi, deoarece prezen a CMV n lichidul de lavaj bronhiolo-alveolar (deseori ntlnite n SIDA) este etichetat ntotdeaun ca pneumonie CMV. - bolnavii cu transplante medulare, fac mai ales penumonii intersti iale CMV, deseori fatale.

182

c) se poate manifesta prin : - moartea in utero a ftului, ca urmare a unei infec ii masive, care este rareori ntlnit; - boala cu incluziuni citomegalice a nou nscutului; - reprezint 5% din infectiile congenitale CMV; - afecteaz 1-5/10.000 nou nscuti; - se manifest prin: prematuritate, dismaturitate, hipotrofie, retard psihomotor, icter, purpura trombocitopemica, convulsii, paralizi, encefalit, microcefalie, calcificri intracerebrale, corioretinita, pneumonie intersti iala, hepatosplenomegalie. Prognosticul este foarte sever, datorit mortalit ii ridicate si sechelelor eurologice severe; - infec ii congenitale CMV clinic inaparente la natere; - sunt cele mai frecvente, reprezentnd 95% din totalul infec iilor congenitale CMV; - o parte din aceste copii asimptomatici la natere vor prezenta pe termen lung sechele neuropsihice uneori importante: tulburari de auz i de vz, retard intelectual important; - se pare ca din copiii cu infec ii congenitale CMV asimptomatici la natere. Infec ie CMV congenital sau perinatal se recruteaz o parte din encefalopatiile infantile cu retard psihomotor . - aceti copii vor elimina prin urin mult timp CMV, fiind importante surse de infec ie. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe : - examenul histopatologic al fragmentelor de esuturi extrase prin punc ii biopsii. Cu ajutorul colora iei hematoxilin-eozina, se deceleaz modificrile citopatice caracteristice CMV: incluziuni gigante intranucleare n form de ochi de bufni . Se mai poate eviden ia CMV n esuturi, utiliznd anticorpi monoclonali marca i cu fluoresceina sau peroxidaza. Prezen a incluziunilor tipice CMV n esutul biopsiat este criteriul pe baza cruia se consider CMV ca responsabil de sindromul clinic de organ. Prezen a CMV ntr-un esut n absen a modificrilor citopatice caracteristice CMV nu este suficient pentru a afirma c boala organului respectiv este produs de CMV. - izolarea CMV din snge, urina, biopsii tisulare se poate face prin: culturi pe fibroblaste umane; eviden ierea antigenelor CMV prin imunofluorescen a cu ajutorul anticorpilor monoclonali, care este o metod rapid de diagnostic pentru eviden ierea CMV n urin, lichid de lavaj bronhioloalveolar, biopsii tisulare; decelarea ADN-CMV n celulele infectate, prin PCR, care este o metod rapid de diagnostic, sensibil, dar costisitoare; - diagnosticul serologic. Anticorpii anti CMV pot fi eviden ia i prin: RFC; imunofluorescen a indirect care poate eviden ia IgM anti CMV fiind cel mai util test pentru atestarea unei primoinfec ii CMV recente; ELISA; hemaglutinare pasiv. Diagnosticul serologic este util exclusiv pentru confirmarea primoinfec iei CMV, fiind total lipsit de importan n cazul reactivrilor CMV. Primoinfec ia CMV este obiectivat fie prin sesizarea unei seroconversii, fie prin eviden ierea IgM anti CMV.

183

TRATAMENT Antiviralele active pe CMV sunt: Ganciclovirul sau DHPG (Cymevan) i Foscarnetul (Foscavir). Aceste 2 medicamente sunt indicate numai la imunodeprima i (grefe, SIDA). n SIDA, datorit ac iunii virustatice a acestor preparate se nregistreaz un mare numr de recidive la oprirea tratamentului motiv pentru care se impune prelungirea tratamentului atta timp ct ne permite toxicitatea acestora. PROFILAXIE - nu exist vaccin anti CMV - exist imunoglobuline specifice anti CMV, utilizate n scop preventiv sau curativ n transplantele de organe. 3.4. INFEC II CU HHV6, HHV7 i HHV8 HHV6, HHV7, HHV8 sunt 3 herpesvirusuri umane, recent descoperite, a cror implicare n patologia uman este nc n studiu. Infec ii cu HHV6 ETIOLOGIE, EPIDEMIOLOGIE, FIZIOPATOLOGIE HHV6 a fost izolat n 1986 de ctre Salahuddin n limfocitele unor bolnavi de SIDA care aveau sindroame limfoproliferative. n 1988,Yamanishi a izolat HHV6 din limfocitele a 4 copii care sufereau de roseol infantum (sau exantemul subit al sugarului). HHV6 contine un ADN bicatenar (160 kb) a crui structura este foarte asemntoare cu CMV i HHV7. El are o anvelopa i prezinta o mare variabilitate genetic. Au fost descrise 2 variante de HHV6: varianta A - izolat numai de la adul i cu SIDA; varianta B - izolat de la copii cu exantem subit. HHV6 produce o infec ie ubicuitar, majoritatea adul ilor posednd anticorpi anti HHV6. Celulele int HHV6 sunt: limfocitele TCD4 (avnd al i receptori dect HIV), limfocitele TCD8, limfocitele B, monocite-macrofage, celule NK, megacariocite, celulele glandelor salivare. HHV6, ca toate herpesvirusurile, produce o infec ie cronic latent caracterizat prin: primoinfec ie HHV6 care apare la sugari (exantemul subit sau roseola infantum), afecteaz limfocitele circulante i este urmat de seroconversie. Dup primoinfectie, HHV6 persist n organism n stare latent n celulele epiteliale ale glandelor salivare, n rinichi i n celulele mononucleate sanghine. Reactivarea HHV6 se produce mai ales n caz de imunodepresie celular, producnd diferite tablouri clinice. Calea de transmitere este mai ales salivar (HHV6 persistnd n glandele salivare). Transmiterea prin transfuzii de snge nu a fost dovedit, n timp ce transmiterea prin grefe de organe este cert ca i pentru CMV. Este posibil transmiterea transplacentar fr a se cunoate nc rolul HHV6 n patologia congenital.

184

Primoinfec ia are loc dup vrsta de 6 luni, vrsta pn la care copilul are anticorpi de la mama. Majoritatea primoinfec iilor apar n primul an de via , iar restul pn la vrsta de 3 ani, astfel nct 90% din copiii de 4 ani au deja anticorpi HHV6. Primoinfec iile HHV6 apar de obicei ca mici forme epidemice n colectivit ile de copii mici. Clinic a) Primoinfec ia HHV6 este n mod cert reprezentat de exantemul subit al sugarului (ES) boala cunoscut i sub numele de roseola infantum sau a 6-a boal a copilariei. ES este o boala benign care apare la sugar, de obicei n primul an de via . o Incuba ia variaz ntre 5 si 15 zile. Debutul este brusc cu febr cu valori mari (40 C), care dureaz 4-5 zile. n momentul normalizarii febrei apare o erup ie micromaculopapuloas, rubeoliform sau scarlatiniform, cu elemente de 2-3 mm, localizat mai ales pe gt, trunchi, care se poate extinde i ctre membre. Erup ia dureaz maxim 24-48 de ore, dup care dispare. Uneori erup ia este nso it de: adenopatii cervicale, discret faringit, otit, catar digestiv discret (grea , vrsturi, diaree). 1 Deseori febra mare de la debutul bolii, se nso ete de convulsii. Se consider c /3 din convulsiile febrile ale copilului sub 2 ani sunt cauzate de HHV6. Recent s-a demonstrat c aceste convulsii nu sunt pur febrile i ca ele s-ar datora unei suferin e SNC (encefalita) cauzate de HHV6, fapt sus inut de prezen a ADN-HHV6 n LCR-ul copiilor cu convulsii n cursul ES. Evolu ia este benign, autolimitant, cu vindecare n 6-7 zile (maximum 21 de zile) La adult, primoinfec ia HHV6 este foarte rar ea fiind exprimat printr-un sindrom mononucleozic sau prin stri febrile cu evolu ie rapid favorabil. Au fost descrise primoinfec ii HHV6 manifestate prin hepatite (uneori fulminanate) sau meningoencefalite, aprute la adul i imunocompetenti. b) Infec ie persistent a HHV6 este asociat de ctre unii autori cu: sindromul de astenie cronic postinfec ioas, boli autoimune (colagenoze, sindromul Sjgren), limfoproliferri policlonale atipice (APL), limfoame maligne; c) La imunodeprima i (SIDA, transplante, limfoame), HHV6 este agent oportunist important determinnd: pneumonii intersti iale severe, hepatite, encefalite, retinite, episoade febrile neexplicate, limfoproliferri maligne. HHV6 este implicat n fenomenul de rejet al grefei. Se pare c implicarea HHV6 n diferitele manifestri clinice la imunodeprima i este subestimat i se recomand cutarea acestuia ori de cte ori este posibil. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe: izolarea virusului pe culturi celulare, care este dificil datorit asemnrilor acestuia cu CMV i HHV7; decelarea ADN-HHV6 prin PCR este o metod sensibil de diagnostic, care ns nu a intrat n practica curent; diagnostic serologic (imunofluorescenta, ELISA, reac ii de neutralizare, Western blot). Din pcate, pentru moment exist cantit i mici de antigene virale, motiv pentru care serologia HHV6 nu este nc foarte accesibil.

185

TRATAMENT In vitro Gancyclovirul i Foscarnetul sunt active pe HHV6, fiind indicate la bolnavii imunodeprima i. Infec ii cu HHV7 ETIOLOGIE, EPIDEMIOLOGIE, FIZIOPATOLOGIE HHV7 a fost izolat n 1991 de ctre Frenkel n limfocitele CD4 ale unui adult sntos. Ulterior HHV7 a fost izolat de la adul i cu sindrom de astenie cronic. Structura i caracteristicile HHV7 nu sunt suficient cunoscute, motiv pentru care majoritatea studiilor asupra HHV7 sunt seroepidemiologice. Recent, HHV7 a fost izolat din limfocitele unui copil care avea tablou clinic tipic de exantem subit (ES). Acest copil avusese 2 episoade tipice de ES n interval de 2 luni. n timpul primului episod ES s-a izolat HHV6, iar n al doilea HHV7. Astfel s-a demonstrat c primoinfec ia HHV7 are acelai tablou clinic cu cea HHV6, fiind reprezentat de ES. Studiile seroepidemiologice au aratat c seroconversia HHV7 are loc mai trziu dect cea HHV6. Totui, 75% din copii sub 3 ani poseda anticorpi anti HHV7, deci primoinfec ia HHV7 are loc tot n primii 3 ani de via . Calea de transmitere a HHV7 pare s fie tot salivar,virusul fiind frecvent izolat n saliva adul ilor sntoi. Sunt posibile i alte ci de transmitere. Exist actualmente insuficiente date referitoare la celulele int, sediul latentei, cauzele reactivrii, manifestrilor clinice de reactivare, dar se presupune c exist mari similitudini ntre HHV6 i HHV7 . Recent s-a demonstrat c HHV7 ar putea inhiba multiplicarea HIV. Cele dou virusuri par s aibe aceeai receptori celulari, reprezenta i de moleculele CD4. n acest fel poate apare un fenomen de competi ie asupra receptorilor, ntre HIV i HHV7, fapt soldat cu scderea penetrrii HIV n celule i implicit blocarea replicrii acestuia. Clinic Dac primoinfec ia HHV7 este n mod cert reprezentat de un episod de exantem subit (identic cu cel indus de HHV6) restul manifestrilor clinice HHV7 sunt mai pu in clare, fiind probabil similare celor HHV6. Se pare c HHV7 are i el rol de oportunist la imunodeprima i (SIDA, transplante) fiind implicat probabil ntr-o serie de manifestri clinice ale acestora, implicit n sindroame limfoproliferative. Multi autori considera ca HHV7 este responsabil de sindromul de astenie cronic postinfec ioas. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe teste serologice similare celor pentru HHV6. TRATAMENT HHV7 este i el sensibil in vitro la Acyclovir , Gancyclovir i Foscarnet. Infec ii cu HHV8

186

HHV8 a fost foarte recent descris (1995), fiind numit ini ial herpes virus asociat sarcomului Kaposi (KSHV). Sarcomul Kaposi (SK) este cel mai frecvent cancer al bolnavilor cu SIDA afectnd 15-20% din acetia. Recent, n 1995, Institutul de cercetare a cancerului din Londra, a sugerat etiologia herpetic a SK decelnd un nou herpesvirus numit initial KSHV i etichetat ulterior ca HHV8. S-a ratat c peste 55% din bolnavii infecta i HIV, la care s-a izolat HHV8, au sau vor face SK n urmtoarele luni. La indivizii sntoi nu s-a decelat HHV8, ns el a fost izolat la 52% din bolnavii SIDA cu SK i la 8 % din cei fr SK. Sunt necesare studii suplimentare pentru confirmarea acestei ipoteze. 3.5. SINDROMUL MONONUCLEOZIC

Dr. Sorin tefan Aram, dr. Victoria Aram , Conf. Dr. Madelena I. Drgan Defini ieSindromul mononucleozic (SMN) este un sindrom citohematologic, plurietiologic, caracterizat prin apari ia unor anomalii hematologice (Tabel 3.3). TABEL 3.3 Anomalii hematologice din sindromul mononucleozic Leucocitoz Variabil n func ie de etiologia SMN Limfomonocitoz 50 80% din totalul leucocitelor (4 000 limfocite/mm3; 1 000 monocite/mm3) Neutropenie relativ Inversarea formulei leucocitare n favoarea limfomonocitelor Limfocite atipice Limfocite mari (15 25 m), cu citoplasma intens bazofil, cu aspect limfoblastoid. Prezente ntotdeauna n SMN, n propor ii variabile Mielograma Mduv hipercelular. Celule mononucleare atipice (10%), asemntoare celor din periferie Eritrocite/Trombocite Valori i aspect normale ETIOLOGIE Etiologia este foarte variat. Principalele cauze ale SMN sunt prezentate n tabelele 3.4 i 3.5 TABEL 3.4 Principalele cauze de sindrom mononucleozic (I) 1. Infectii virale Virus Epstein-Barr (VEB) Virus citomegalic (CMV) Virusul imunodeficien ei umane dobndite (HIV/ VIH) Virus rubeolic Virus urlian Adenovirusuri Virus varicelozosterian (VVZ) Virusuri hepatitice 2. Infectii cu protozoare Toxoplasma gondii

187

3. Infectii cu bacterii intracelulare

4. Recatii imunoalergice la unele medicamente

5. Regenerri medulare dup: 6. Criptogenetic (rar)

Bruceloza Listerioza Febra tifoida si alte salmoneloze sistemice Rickettsioze (R. sennetsui) Sifilis secundar Fenilbutazon Hidantoin Benzodiazepin Sulfamide PAS Agranulocitoz toxic Aplazie medular toxic Virusuri necunoscute?

TABEL 3.5 Diagnosticul etiologic al sindromului mononucleozic 1. SMN la imunocompetenti fara 1. Mononucleoza infec ioas transfuzii de snge sau grefe de organ (MNI) recente 2. Primoinfec ia cu virus citomegalic (CMV) 3. Primoinfec ia cu Toxoplasma gondii 4. Primoinfec ia cu VIH (HIV) 5. Unele infec ii bacteriene cu parazitism intracelular (tabel 1.) 6. Infec ii virale (altele dect VEB, CMV, VIH ) 7. Unele medicamente (tabel 1) 8. Dup agranulocitoz sau aplazie medular, n faza de regenerare 2. SMN la pacien i cu imunodepresie Primoinfec ia sau reactivarea celular infec iei cu CMV 3. SMN dupa transfuzii de snge sau Agen i etiologici: grefe de organe - Virus citomegalic (CMV) - Virus Epstein-Barr (VEB) - VIH (HIV) - Virusuri hepatitice PATOGENIE Prototipul SMN este mononucleoza infec ioas (MNI), care reprezint primoinfec ia cu virus Epstein-Barr (VEB), o boal benign, care afecteaz de obicei tinerii, caracterizat printr-un mare poliformism clinic (febr, angin, adeno-hepato-splenomegalie, erup ii) i nso it ntotdeauna de un SMN. VEB infecteaz unele clone de limfocite B circulante, care vor fi imortalizate (proliferare continu) i care vor exprima la suprafa a lor antigene virale. Prezen a acestor antigene virale antreneaz activarea i proliferarea unor limfocite T, care se vor transforma n limfoblaste, acestea fiind tocmai limfocitele atipice (LA) din SMN. LA exercit urmtoarele ac iuni:

188

- reduc proliferarea limfocitelor B infectate cu VEB, favoriznd vindecarea bolii; - au ac iune citotoxic (litic) asupra limfocitelor B infectate cu VEB; - realizeaz infiltrate n esuturile limfoide (adeno-hepato-splenomegalie). Dup vindecare, VEB persist n stare latent ntr-un numr redus de limfocite B, de unde poate fi reactivat n condi ii de imunodepresie celular. I. SINDROM MONONUCLEOZIC LA IMUNOCOMPETEN FR TRANSFUZII SAU GREFE DE ORGANE RECENTE 1. Mononucleoza infec ioas Mononucleoza infec ioas (MNI) reprezint primoinfrec ia cu VEB. Afecteaz de obicei tinerii, fiind transmis prin saliv (boala srutului). Tabloul clinic cuprinde febr prelungit (10 15 zile), angin pseudomembranoas trenant, poliadenopatii, hepatosplenomegalie, erup ii cutanate dup ampicilin. SMN tipic este ntotdeauna prezent: leucocitoz important (15.00020.000/mm3), limfomonocitoz (60 70%), prezen a de limfocite atipice, care pot reprezenta pn la 30% din totalul limfocitelor circulante, neutropenie relativ. Diagnosticul etiologic se bazeaz pe: - eviden ierea anticorpilor heterofili, nespecifici, de tip IgM (aglutinine R. P. B., H.D.); - eviden ierea anticorpilor specifici anti-EBV. Anticorpii heterofili, nespecifici, se eviden iaz prin: - MNI-test (reac ie rapid de aglutinare pe lam a hematiilor de cal). - Reac ia Paul Bunnel-Hngnu iu-Davidsohn (PBHD), reac ie de aglutinare a hematiilor de oaie, semnificativ pentru dignostic la un titru de peste 1/80. Se pozitiveaz dup a 7-a zi de boal, uneori mult mai trziu (dup 2 3 sptmni), negativndu-se dup 2 3 luni. n 10 20% din cazurile de MNI, reac ia PBHD rmne negativ. Anticorpii heterofili pot s apar i n alte situa ii patologice (boala serului etc.) sau chiar la normali, dar aceti anticorpi (spre deosebire de cei din MNI) sunt adsorbi i pe extractul de rinichi de cobai (componenta Davidsohn a reac iei PBHD). Anticorpii specific anti-EBV (metod rezervat mai ales cazurilor de MNI cu reac ia PBHD negativ) se eviden iaz prin imunofluorescen , aceasta fiind metoda cea mai sensibil i mai specific pentru diagnosticul precoce al MNI. Se determin titrul anticorpilor specifici IgMantiVCA (Viral Capsid Antigen), care apar precoce i persist cteva luni. Prin imunofluorescen sau prin ELISA se mai pot eviden ia n MNI alte 3 tipuri de anticorpi specifici, i anume: anticorpii specifici IgGanti-VCA, care apar precoce i persist toat via a; anticorpii specifici anti-EA (Early Antigen), care apar precoce, dar dispar n 2 3 luni; anticorpii specifici anti-EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen), care apar tardiv, dup 2 3 luni i persisttoat via a. I

189

Aceste 3 tipuri de anticorpi sunt considera i markeri de replicare viral. Determinarea acestor 3 tipuri de anticorpi nu reprezint o metod de rutin; se folosete pentru diagnosticul infec iilor prelungite sau cronice cu EBV la imunodeprima i, ca i pentru supravegherea afec iunilor maligne asociate (limfom Burkitt, carcinom nazofaringian etc.). 2. Primoinfec ia cu virus citomegalic Virusul citomegalic (CMV) face parte din familia herpetoviridae. Se transmite pe cale digestiv, aerian sau venerian, precum i prin transfuzii sau grefe de organ. Dup primoinfec ie, CMV persist n organism sub form latent, n leucocite i glandele salivare, putnd fi reactivat n condi ii de imunodepresie celular. Dintre adul ii sntoi, 15 20% excret intermitent sau continuu CMV prin urin, saliv sau secre ii genitale. Tablou clinic. Primoinfec ia cu CMV este de obicei asimptomatic, dar uneori se poate manifesta prin: febr prelungit (2 4 sptmni), cefalee, mialgii, splenomegalie, mai rar adenopatii superficiale, hepatomegalie sau erup ii dup ampicilin. Infec ia congenital (in utero) cu CMV este forma cea mai grav de boal, adesea mortal, cu afectri multiviscerale: hepatit, encefalit, pneumonie intersti ial, purpur, corioretinit, retard psihomotor. Forma congenital a infec iei cu CMV mai este cunoscut sub numele de boala cu incluziuni citomegalice. SMN tipic, numr normal sau doar uor crescut de leucocite, limfomonocitoz i limfocite atipice n propor ii variabile. Infec ia congenital cu CMV nu se nso ete cu SMN. Diagnosticul etiologic se face prin examene serologice, pentru eviden ierea anticorpilor specifici anti-CMV, i anume: determinarea anticorpilor IgM anti-CMV, se face prin imunofluorescen sau fixare de complement. Izolarea CMV se poate ob ine din: leucocite, urin, saliv sau secre ii bronhopulmonare. Diagnosticul etiologic poate fi asigurat i prin eviden ierea n sedimentul urinar a unor celule cu incluziuni caracteristice CMV: celule gigante, cu incluziuni eozinofilice intracelulare i intracitoplasmice. 3. Primoinfec ia cu Toxoplasma gondii Toxoplasma gondii este un protozoar ubicuitar, parazit intracelular, cu tropism pentru sistemul nervos central, retin i muchi, a crui gazd definitiv specific este pisica. Se transmite la om fie prin ingestia de oochisturi (fructe, legume, mini murdare, contaminate cu fecalele pisicii infectate), fie prin ingestia de forme chistice (carne crud sau insuficient preparat termic, provenit de la diverse animale). La om, formele chistice pot persiste sub form latent n muchii stria i, de unde pot fi reactivate n condi ii de imunodepresie celular, rezultnd forme severe de boal (encefalit, retinit, miocardit, pneumonie). Tablou clinic. Primoinfec ia cu Toxoplasma gondii are loc n copilrie, fiind de obicei asimptomatic. Uneori, mbrac aspectul unei boli ganglionare cronice benigne cu: febr moderat,

190

poliadenopatii superficiale indolore persistente, mai evidente laterocervical, splenomegalie, exantem, astenie fizic persistent, mialgii, artralgii, fr angin. Infec ia congenital (in utero) cu Toxoplasma gondii mbrac ntotdeauna forme severe: encefalomielit congenital fatal (microcefalie, hidrocefalie, calcificri cerebrale), malforma ii oculare, hepatit, pneumonii, anasarc fetoplacentar, purpur trombocitopenic, retard psihomotor etc. SMN este de obicei discret, cu numr normal sau doar uor crescut de leucocite, limfomonocitoz moderat i limfocite atipice n propor ii variabile. Eozinofilia, deseori prezent, poate ajuta diagnosticul. Diagnosticul etiologic se face prin reac ii serologice specifice, uneori dificil de interpretat. Sunt indispensabile diagnosticului de toxoplasmoz. Anticorpii specifici IgM anti-Toxoplasma gondii apar precoce, ating un titru maxim n sptmna a 3-a, disprnd dup 4 luni din momentul infectant. Eviden ierea acestor anticorpi se face prin reac ii de aglutinare direct, imunoflurescen indirect (test Remington) sau ELISA. Prezen a lor atest o infec ie recent, dar absen a lor nu exclude acest diagnostic. Anticorpii specifici IgG anti-Toxoplasma gondii apar n sptmna a 2a, ating un titru maxim dup 2 luni (300 3.000 U.I./ml), apoi descresc lent, persistnd toat via a ntr-un titru redus (10 200 U.I./ml). Studierea n paralel a celor 2 tipuri de anticorpi IgM i IgG permite stabilirea diagnosticului de toxoplasmoz, precum i precizarea evolutivit ii i a date aproximative a momentului infectant. n Tabelul 3.6 se prezint o schem de interpretare a examenelor serologice n toxoplasmoz. Izolarea parazitului Toxoplasma gondii prin inocularea la oareci a unor fragmente tisulare (placent) sau la examenul histopatologic al biopsiilor este dificil i fr interes diagnostic. TABEL 3.6 Interpretarea examenlor serologice n toxoplasmoz IgG 10 UI 10 300 UI 3003.000 UI 0 300 UI 300 3.000 UI IgM Negativ Negativ Negativ Pozitiv Pozitiv Interpretare Subiect neinfectat, neprotejat Infec ie veche, subiect protejat Infec ie evolutiv, subiect infectat n urm cu 2 4 luni Infec ie evolutiv, foarte recent Infec ie evolutiv recent Repetarea reac iilor serologice Supraveghere serologic lunar, n caz de sarcin Inutil Indispensabil pentru urmrirea titrului de anticorpi Indispensabil pentru urmrirea titrului de anticorpi Indispensabil pentru urmrirea titrului de anticorpi

4. Primoinfec ia cu VIH (HIV)

191

Dup 2 8 sptmni de la momentul infectant cu VIH (HIV), n 20% din cazuri, apare un tablou clinic, care sugereaz primoinfec ia: febr (30 400C), astenie fizic, cefalee, mialgii, artralgii, angin, micropoliadenopatie, splenomegalie, RASH cutanat, mai rar meningit limfocitar. SMN este discret sau franc, deseori cu creterea transaminazelor. Diagnosticul etiologic se bazeaz pe eviden ierea seroconversiei VIH (HIV), care are loc la 8 12 sptmni dup momentul infectant. 5. Alte condi ii etiologice care pot genera apari ia unui SMN Unele infec ii bacteriene cu parazitism intracelular facultativ, unele infec ii virale (altele dect cu VEB, CMV sau VIH [HIV]), unele medicamente, ca i faza de regenerare dup o agranulocitoz sau aplazie medular pot determina apari ia unui SMN. II. SINDROM MONONUCLEOZIC LA PACIEN I CU IMUNODEPRESIE CELULAR La imunodrepima i prin infec ie cu VIH (HIV), limfoame hodgkiniene sau nehodgkiniene, corticoterapie, chimioterapie, transplante etc., principala cauz de SMN este reprezentat de primoinfec ia sever sau reactivarea infec iei cu virus citomegalic. Tablou clinic: febr prelungit (uneori cu caracter septicemic) i multiple afectri viscerale (pneumonie intersti ial, hepatit, colit sau esofagit ulcerativ, encefalit, retinit etc.). evolu ia este ntotdeauna grav cu letalitate foarte mare. SMN apare inconstant, este discret, deseori fiind nso it de anemie, neutropenie, trombocitopenie. Diagnosticul etiologic este dificil (Primoinfec ia cu CMV). III. SINDROM MONONUCLEOZIC DUP TRANSFUZII DE SNGE SAU GREFE DE ORGAN Dup 15 30 zile de la o transfuzie abundent cu snge proaspt, o interven ie chirurgical pe cord deschis cu circula ie extracorporeal, precum i dup grefe de organ (rinichi, mduv), poate s apar un SMN. Agen ii etiologici ai SMN posttransfuzionale sunt: CMV (cel mai frecvent ntlnit), VEB, VIH (HIV), virusurile heaptitice B, C i D. Tablou clinic: febr prelungit, i/sau adeno-hepato-splenomegalie. SMN tipic. Mecanismul, prin care apare SMN posttransfuzional cu CMV, este neclar; exist urmtoarele ipoteze: Primoinfec ia cu CMV la transfuzat, produs de leucocitele infectate cu CMV din sngele donatorului; Reactivarea CMV latent la receptor, ca urmare a reac iilor imune secundare transfuziei. Evolu ia SMN posttransfuzional este spontan favorabil n cteva spttmni. Diagnostiul etiologic (Primoinfec ia cu CMV).

192

Recommended

View more >