I tumori stromali dellintestino tenue. ? I tumori stromali dellintestino tenue. Presentazione

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  • I tumori stromali dellintestino tenue. Presentazione di due casi clinici

    Ann. Ital. Chir., 76, 4, 2005 357

    Ann. Ital. Chir., 2005; 76: 357-365

    Annarita Manigrasso, Salvatore Candioli, Francesca Maggiani, Giorgio Palazzini, Angelo Filippini

    Universit degli Studi di Roma La Sapienza, Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Cattedra di Chirurgia Generale (Direttore: Prof.A. Filippini).

    Introduzione

    I tumori stromali gastrointestinali GISTs sono neo-plasie rare, che derivano dalla componente mesenchi-male della parete intestinale e rappresentano circa l1%dei tumori dellapparato digerente. Insorgono pi fre-quentemente nello stomaco (70%) e nellintestino tenue(20-30%) mentre sono rari in sede esofagea e colo-ret-tale 1-3.Si tratta di un gruppo eterogeneo di neoplasie che com-portano difficolt di riconoscimento clinico, di tipizza-zione istologica e di valutazione prognostica.Negli ultimi anni il perfezionamento delle indaginiimmunoistochimiche, ultrastrutturali e di biologiamolecolare ha contribuito ad una migliore interpreta-zione di tali tumori che sono stati infatti classificati inquattro principali fenotipi secondo le linee di differen-ziazione muscolare, neurale, mista o indifferenziata e ne stata attribuita lorigine alla cellula interstiziale diCajal 4-7.Nel presente lavoro si analizzano gli aspetti istogenetici,classificativi, diagnostici, terapeutici e prognostici, pren-dendo spunto da due casi a localizzazione ileale recen-temente osservati.

    Caso clinici

    CASO N. 1

    A.S. paziente di sesso femminile, di 52 anni. A 18 e 24anni parto cesareo, a 39 isterectomia per fibromatosi ute-rina, a 40 plastica della parete addominale per laparocelesottombelicale, a 51 annessiectomia bilaterale per cisti ova-riche. Ipertesa in terapia medica con ace-inibitori.Giungeva alla nostra osservazione per una sintomatolo-gia, insorta sette giorni prima, caratterizzata da astenia,emissione di feci maleodoranti di colorito piceo, nausea,dolore in fossa iliaca destra, episodi lipotimici, dispneada sforzo, cefalea.Allesame obiettivo si rilevava pallore della cute e dellemucose, laddome era trattabile in tutti i quadranti madolente alla palpazione profonda in fossa iliaca destra emesogastrio e non presentava masse palpabili, n altera-zioni ascoltatorie della peristalsi, mentre lesplorazionerettale era positiva per la presenza di sangue digerito. Iparametri vitali erano i seguenti: pressione arteriosa120/80 mmHg, frequenza cardiaca 110 b/min., frequenzarespiratoria 25 atti/min, temperatura corporea 37,4 C.Lesame emocromocitometrico evidenziava una marcataanemia sideropenica: emoglobina 6,7 g/dL, globuli rossi2,39 M/uL, ematocrito 20,7%.La gastroscopia in urgenza escludeva la presenza di un san-guinamento in atto o di lesioni patologiche esofagogastro-duodenali che lo avessero potuto determinare e a distanzadi cinque giorni dal ricovero, dopo terapia idratante, antie-

    Lavoro pervenuto in Redazione Ottobre 2004. Accettato per la pubbli-cazione Maggio 2005.Per la corrispondenza: Dr.ssa Annarita Manigrasso, c/o Prof. AngeloFilippini, Policlinico Umberto I, Viale Regina Elena 325, 00161 Roma.

    Small bowel stromal tumors. Report of two cases

    AIM OF THE STUDY: The Authors report on two cases of small bowel stromal tumours and underline more recent fin-dings regard to histogenesis, etiopathogenesis and classification as well examine the problems related to diagnosis, surgi-cal management and prognosis of these pathology. CONCLUSIONS: At present, surgical treatment is the best therapy even in patients with local relapse and/or metastasis.Whereas in unresectable patients a new therapeutic possibility is given to the use of Imatinib mesylate, nevertheless isstill to prove its effectiveness in regard to survival or as adyuvant treatment in resectable patients with high risk of rela-pse.

    KEY WORDS: Gastrointestinal stromal tumors, GISTs, Small bowel stromal tumors.

  • morragica e trasfusionale, si ebbe un miglioramento delquadro clinico con risalita dellemoglobina (9,7 g/dl) edemissione di feci normocromiche. Una pancolonscopiarisultava negativa ed unecografia delladdome metteva inevidenza, in fossa iliaca destra, una neoformazione solida,bilobata, ipoecogena ed omogenea, disposta tra le anse inte-stinali, delle dimensioni di cm 2,7 x 2,3. Si decideva, quin-di, di studiare il piccolo intestino, finora inesplorato,mediante esame radiografico con pasto baritato che docu-mentava, in una delle anse ileali poste in fossa iliaca destra,un difetto di riempimento a profili policiclici, delle dimen-sioni massime di cm 3,5 riferibile a neoformazione intra-luminale di tipo tissutale con aspetto polipoide, in assen-za di segni di stasi o dilatazione a monte (Fig. 1).

    Il pezzo operatorio era costituito da un segmento di ileodi circa 10 cm, alla cui apertura si evidenziava unaneoformazione ovalare ad origine dal margine antime-senterico, del diametro di circa 2,7 cm, a superficie irre-golare, rivestita da mucosa superficialmente ulcerata, dicolorito grigio-biancastro al taglio e ben delimitata neiconfronti della parete muscolare.Allesame istologico la neoplasia risultava costituita dauna proliferazione di cellule fusiformi disposte in fascivariamente orientati tra loro (Fig. 2). Le cellule tu-morali presentavano nucleo ovalare, leptocromatico,nucleolato e citoplasma eosinofilo a margini indistin-ti ed alle colorazioni immunoistochimiche risultava-no positive per c-kit, CD34, actina muscolo liscio, proteina S-100 ed Enolasi Neuronospecifica (NSE) e lindice mitotico era inferiore a 5 mitosi per 50 HPF. Sulla base della valutazione ed integrazione delle carat-teristiche macroscopiche, istologiche ed immunoistochi-miche della lesione si concludeva per la diagnosi di neo-plasia stromale dellileo, con aspetti differenziativi di tipomuscolare e neurale, a basso grado di malignit secon-do la classificazione di Fletcher 2002.La paziente stata inserita in un protocollo di follow-up che prevede lesecuzione di esami clinico-strumentalia cadenze regolari e allultimo controllo effettuato a 22mesi dallintervento chirurgico vivente e libera damalattia.

    CASO N. 2

    T.B. paziente di sesso femminile di 54 anni. A 15 anniappendicectomia, a 37 isterectomia per metrorragie, a 49asportazione di noduli benigni della mammella sinistra.Sei mesi prima, a seguito di un episodio di melena, rico-vero in altra struttura ospedaliera durante il quale per il riscontro di una marcata anemia (emoglobina 6 g/dL) veniva sottoposta a terapia trasfusionale, indagini

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    Fig. 1: Caso clinico n.1. Lesame radiologico dellintestino tenue conpasto baritato dimostra la presenza di un difetto di riempimento in unadelle anse ileali poste in fossa iliaca destra.

    Fig. 2: Caso clinico n.1. Preparato istologico della neoplasia che risultacostituita da una proliferazione di cellule fusate disposte in fasci varia-mente intrecciati tra loro.

    La paziente veniva sottoposta ad intervento chirurgico.Dopo laparotomia mediana, lesplorazione della cavitaddominale dimostrava a livello della terzultima ansaileale una neoformazione a sviluppo endoluminale, inva-ginata nel segmento intestinale successivo, delle dimen-sioni di circa 3 cm ed escludeva la presenza di metastasilinfonodali o epatiche e di infiltrazione dei tessuti cir-costanti. Si eseguiva una resezione intestinale con ripri-stino della continuit digestiva mediante anastomosi late-ro-laterale meccanica.La paziente ebbe un decorso post-operatorio privo dicomplicanze con ripresa della canalizzazione e dellali-mentazione in quarta giornata e dimissione in ottavagiornata.

  • ultrasonografiche delladdome-pelvi ed endoscopiche(EGDS/RSCS) risultate negative e quindi dimessa conterapia marziale.Giungeva alla nostra osservazione per linsorgenza di unnuovo episodio di melena associato ad astenia, riferendoinoltre la comparsa da circa tre mesi di stipsi ostinata esaltuari dolori ai quadranti addominali inferiori. Allesa-me obiettivo si rilevava pallore cutaneo e mucoso, laddo-me era trattabile e non dolente in tutti i quadranti, noncera evidenza di masse palpabili n di alterazioni ascol-tatorie della peristalsi, il timpanismo enterocolico eraaumentato e lesplorazione rettale era positiva per la pre-senza di sangue digerito. I parametri vitali erano i seguen-ti: pressione arteriosa 100/70 mmHg, frequenza cardia-ca 120 b/min, frequenza respiratoria 30 atti/min., tem-peratura corporea 36,5 C. Lesame emocromocitometri-co evidenziava una marcata anemia sideropenica: emo-globina 6,2 g/dL, globuli rossi 2,32 M/uL, ematocrito20,5%.La paziente veniva sottoposta a terapia idratante, antie-morragica, trasfusionale e con inibitori di pompa proto-nica nonch a gastroscopia in urgenza che escludeva lapresenza di fonti di sanguinamento e, quindi, ad arterio-grafia selettiva dellarteria mesenterica superiore che docu-mentava la presenza di una voluminosa neoformazione adorigine dal tratto medio-distale dellileo, riccamente vasco-larizzata ma al momento non sanguinante. Lecografiaaddomino-pelvica e la TC total body confermavano la pre-senza nello scavo pelvico di una neoformazione solida, adorigine da unansa del tenue, del diametro massimo di cir-ca 10 cm, con margini regolari e struttura disomogeneaper la presenza di aree necrotiche nel suo contesto, checontraeva rapporto di contiguit con il sigma-retto e lavescica in assenza di segni di invasivit locale, linfonodo-patie o metastasi a distanza (Fig. 3).

    La paziente veniva dunque sottoposta ad intervento chi-rurgico. Dopo laparotomia mediana ed apertura dellacavit peritoneale si evidenziava nello scavo pelvico, incorrispondenza dello spazio retto-vescicale, una neofor-mazione a sviluppo extraluminale del diametro massimodi circa 10 cm, ad origine dal margine antimesentericodi una delle ultime anse ileali; il mesentere corrispon-dente al segmento intestinale affetto era sede di impo-nenti ectasie vascolari e non cera evidenza di infiltra-zione dei tessuti circostanti, n di metastasi linfonodalio a distanza (Fig. 4). Si eseguiva una resezione intesti-nale con ripristino della continuit digestiva medianteanastomosi meccanica latero-laterale.

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    Tumori stromali dellintestino tenue

    Fig. 3: Caso clinico n. 2. La TC addome-pelvi con mdc evidenzia nel-lo scavo pelvico una grossolana neoformazione solida, ovalare, con mar-gini regolari e struttura disomogenea, ad origine da unansa ileale ed inrapporto di contiguit con il sigma-retto e la vescica.

    Fig. 4: Caso clinico n. 2. Immagine intraoperatoria della neoformazio-ne a sviluppo extraluminale ad origine da unansa ileale.

    La paziente ebbe un decorso postoperatorio regolare conripresa della canalizzazione e dellalimentazione in quar-ta giornata e dimissione in settima giornata.Il pezzo operatorio era costituito da una neoformazioneovalare, delle dimensioni di cm 9x7x4, in continuit conla parete di un segmento di ileo della lunghezza di cir-ca 15 cm. La neoformazione presentava una superficiepolilobulata percorsa da numerosi vasi sanguigni ectasi-ci, colorito rosso-violaceo, consistenza teso-elastica e alladissezione mostrava aspetto policiclico con zone di colo-rito biancastro alternate ad aree cistiche ed emorragiche.Allesame istologico la neoplasia risultava costituita dauna proliferazione di cellule fusate disposte prevalente-mente in fasci variamente orientati tra loro od organiz-zati in nidi solidi separati da esili setti fibro-vascolari. Lecellule tumorali presentavano nucleo allungato, poli-morfo, leptocromatico, nucleolato e citoplasma eosinofi-lo a margini indistinti, alle colorazioni immunoistochi-miche risultavano positive per c-kit, CD34 ed actinamuscolo liscio e lindice mitotico era superiore a 5 mito-si per 50 HPF.Sulla base della valutazione ed integrazione delle carat-

  • teristiche macroscopiche, istologiche ed immunoistochi-miche della lesione si concludeva per la diagnosi di neo-plasia stromale dellileo, con aspetti differenziativi di tipomuscolare, ad alto grado di malignit secondo la classi-ficazione di Fletcher 2002.La paziente stata inserita in un protocollo di follow-up che prevede lesecuzione di esami clinico-strumentalia cadenze regolari e allultimo controllo effettuato a 45mesi dallintervento chirurgico vivente e libera damalattia.

    Aspetti istogenetici, classificativi e prognostici

    Pur rimanendo ancora molto da comprendere e ricerca-re per una conoscenza sempre pi accurata di questarealt clinica, in tempi recenti sofisticate indagini immu-noistochimiche, ultrastrutturali e di biologia molecolarehanno permesso di ottenere nuove acquisizioni sugliaspetti istogenetici, classificativi e prognostici di talegruppo eterogeneo di neoplasie. In ordine agli aspetti istogenetici si ritiene che questitumori siano correlati alle cellule interstiziali di Cajal(ICCs) in base al riscontro nella maggior parte di essidi markers tipici di tali cellule 4,5,7. Le cellule di Cajal sono cellule muscolari specializzatesimili alle cellule cardiache che costituiscono il nodoseno-atriale, si localizzano nella parete gastrointestinaletra le strutture nervose del sistema autonomo e le strut-ture muscolari e sono coinvolte nella regolazione dellaperistalsi con funzione di pacemaker e di mediatore del-la trasmissione nervosa enterica. Caratteristiche ultra-strutturali di queste cellule sono la presenza di proiezio-ni citoplasmatiche simili ai filopodi, numerosi mitocon-dri e filamenti intermedi, abbondante reticolo endopla-smatico liscio ed apparato di Golgi. Le ICCs esprimono il c-kit, recettore transmembrana conattivit di tirosin-chinasi codificato dal protoncogene c-kit, che ha come suo ligando un fattore di crescita (StemCell Factor SCF) e viene identificato immunoistochi-micamente con lanticorpo CD117. Lattivazione di talerecettore importante per la maturazione della celluladi Cajal e, data lespressione di esso in altre celluledellorganismo, anche per la gametogenesi, lematopoiesie la melanogenesi. Le mutazioni del protoncogene c-kit,localizzato sul braccio lungo del cromosoma 4 (4q11-q12), si associano con numerose neoplasie nonch conpatologie ematologiche e del metabolismo osseo, disor-dini della motilit intestinale ed infertilit 2. stato dimostrato che le cellule della maggior parte deiGISTs esprimono il c-kit e che nella genesi di tali tumo-ri avrebbero un ruolo rilevante alcune mutazioni a caricodel protoncogene c-kit. Tali mutazioni sarebbero respon-sabili delliperattivazione del recettore c-kit mediante pro-cessi di autofosforilazione indipendenti dallinterazioneligando-recettore che indurrebbero proliferazione cellulareincontrollata ed inibizione dellapoptosi 8-12.

    Come le ICCs le cellule dei tumori stromali gastrointe-stinali oltre al c-kit esprimono anche il CD34 e la for-ma embrionale, non muscolare, delle catene pesanti del-la miosina (Smemb/MHC), che rappresenta il prodottodi un gene differente da quello che codifica per le dueisoforme SM1 ed SM2 presenti nelle cellule muscolariin diverse fasi di sviluppo. Sulla base delle caratteristiche immunoistochimiche edultrastrutturali stato proposto, quindi, che tali neopla-sie originino dalla cellula di Cajal o da una cellula mesen-chimale progenitrice con potenzialit di differenziazionecompleta o parziale verso le cellule muscolari liscie o ver-so le cellule interstiziali di Cajal, non escludendo la pos-sibilit di restare indifferenziate. In ordine agli aspetti classificativi le neoplasie stromaligastrointestinali sono state suddivise in quattro categorieprincipali sulla base delle caratteristiche fenotipiche 6. I tumori con differenziazione di tipo muscolare liscioallimmunoistochimica esprimono sia la desmina chelactina e con la microscopia elettronica si documenta lapresenza di vescicole di pinocitosi e microfilamenti cito-plasmatici. Tali neoplasie derivano verosimilmente dallecellule muscolari della muscolaris mucosae, della tonacamuscolare propria o delle cellule muscolari lisce dellaparete vasale e rappresentano listotipo di pi frequenteriscontro. I tumori con differenziazione di tipo neurale presentanocaratteristiche ultrastrutturali simili a quelle dei neuroniquali lunghi prolungamenti citoplasmatici simili agli asso-ni, microtubuli sparsi, granuli di colore denso di tiponeurosecretorio. Allimmunoistochimica mostrano positi-vit per la proteina S-100 e lenolasi neuronospecifica(NSE) mentre non sono stati evidenziati markers neura-li o neuroendocrini caratteristici quali la cromogranina,la sinaptofisina e i neurofilamenti, n markers muscola-ri. Costituiscono il secondo gruppo in ordine di fre-quenza e derivano verosimilmente dalle cellule del siste-ma nervoso autonomo. I tumori con differenziazione di tipo muscolare liscio eneurale presentano positivit per markers muscolari eneurali e rappresentano listotipo pi raro. I tumori che non mostrano alcuna differenziazione anchedopo complesse indagini immunoistochimiche ed ultra-strutturali risultano positivi per il CD34 e sono moltorari. In ordine agli aspetti prognostici uno degli argomentipi controversi e dibattuti la difficolt di stabilire ilpotenziale di aggressivit biologica di questi tumori. stato infatti osservato che il grado di malignit desuntodalla valutazione ed integrazione dei parametri istologici(entit della necrosi, cellularit, pleiomorfismo nucleare,aneuploidia, alterazioni genetiche, dimensioni del tumo-re, indice mitotico) non sempre corrisponde allevolu-zione clinica della malattia tanto che tumori considera-ti benigni hanno poi manifestato un comportamentomaligno con recidive e/o metastasi. Pertanto, in assenzadi segni evidenti di malignit quali la presenza di inva-

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  • sivit locale e/o metastatizzazione a distanza, diffici-le prevedere con certezza levoluzione di queste neopla-sie 9,12-14. Alla luce delle attuali conoscenze le dimensioni del tumo-re superiori a 5 cm ed il riscontro di pi di 5 mitosiper 50 HPF (High Power Fields) sono considerati i cri-teri pi validi per prevedere levoluzione maligna dellaneoplasia 15.

    Discussione

    I tumori stromali dellintestino tenue sono neoplasie rareche originano dalla componente mesenchimale della pare-te intestinale e presentano unincidenza pari al 10-15%dei tumori che insorgono in tale sede essendo ladeno-carcinoma, i linfomi ed i carcinoidi gli istotipi di pifrequente riscontro. Si manifestano solitamente tra i 40ed i 60 anni senza prevalenza tra i due sessi. Interessanonei 2/3 dei casi lileo ed il digiuno ed in 1/3 dei casiil duodeno; sono state anche descritte neoplasie stroma-li ad origine nel diverticolo di Meckel 1-3,16. Per quanto riguarda laspetto macroscopico questi tumo-ri si presentano come neoformazioni ovalari o roton-deggianti, di dimensioni variabili, a superficie liscia emargini netti, colore che varia dal rosa al rosso scurofino al marrone e consistenza talvolta dura per la pre-senza di aree scleroialine e calcifiche. Sono tumori ric-camente vascolarizzati nel cui contesto si possono riscon-trare aree di emorragia, zone di necrosi e cavit pseu-docistiche. Per quanto riguarda laspetto microscopico tali neoplasiesono costituite da una proliferazione di cellule fusate e/oepitelioidi che mostrano una completa o parziale diffe-renziazione di tipo muscolare liscio, neurale, misto o nonpresentano alcun aspetto differenziativo 14,15. Nel 60% dei casi la neoplasia sottomucosa ed aggettanel lume intestinale, nel 30% dei casi sottosierosa enel rimanente 10% ha uno sviluppo intramurale 17. La maggioranza dei tumori stromali del piccolo intesti-no sono lesioni singole anche se sono stati riportati inLetteratura casi con multiple nodularit nonch lasso-ciazione con altre neoplasie intestinali ed extraintestina-li, con il morbo di Crohn e linfezione da HIV 3,18. Queste neoplasie diffondono prevalentemente per viaematica ma anche per contiguit agli organi vicini, perimpianto peritoneale e, pi raramente, per via linfatica.Le lesioni metastatiche interessano prevalentemente fega-to, peritoneo e polmone e, come le recidive locali, pos-sono insorgere anche dopo un lungo intervallo di tem-po dallintervento di asportazione del tumore primitivo. La diagnosi preoperatoria richiede unaccurata valutazio-ne dei dati clinici e strumentali e risulta spesso difficol-tosa per la aspecificit delle manifestazioni cliniche, labassa incidenza di tali neoplasie ed i limiti che presen-tano ancora oggi le varie indagini strumentali. Dal punto di vista clinico i tumori di piccole dimen-

    sioni sono di solito asintomatici e vengono scoperti ilpi delle volte in maniera casuale in occasione di inter-venti chirurgici eseguiti per altra patologia, mentre quel-li di dimensioni superiori ai 2 cm si manifestano conun quadro clinico del tutto aspecifico caratterizzato dasintomi da ostacolato transito intestinale (cui sono ricon-ducibili il dolore addominale, la nausea, il vomito, lecrisi subocclusive, gli episodi diarroici), sintomi da san-guinamento cronico endoluminale (da cui derivano il pal-lore cutaneo, lastenia, il facile affaticamento, la dispnea,la tachicardia), sintomi di ordine generale (quali anores-sia, calo ponderale, disturbi dispeptici, ittero nelle loca-lizzazioni duodenali) o pi frequentemente con una com-plicanza di ordine emorragico, occlusivo o perforativo. Lemorragia acuta, conseguenza dellulcerazione del tumo-re, dellerosione di un vaso o di una necrosi intratumo-rale, pu manifestarsi sotto forma di ematemesi e/o mele-na quando il tumore al di sopra del Treitz, come mele-na o enterorragia nelle forme distali, mentre nelle for-me a crescita extraluminale si pu avere un quadro diemoperitoneo. Locclusione intestinale una complicanza frequente,spesso preceduta da ripetuti episodi subocclusivi e puverificarsi quando la massa tumorale determina occupa-zione del lume o mediante il meccanismo dellintussu-scezione. La perforazione della neoplasia o dellintestino diastasicoa monte di una stenosi con conseguente sindrome peri-tonitica la complicanza meno frequente. Tra i segni obiettivi particolare risalto va dato alla pre-senza di una massa addominale il cui reperto uno deglielementi pi probanti per la presenza di una neopla-sia, ma anche un indice di notevole estensione del tu-more 2,17,19,20. Nei due casi da noi osservati il sintomo di esordio del-la malattia stato il sanguinamento acuto. Per quanto concerne la diagnostica strumentale lendo-scopia consente lidentificazione delle lesioni a localizza-zione duodenale e lesecuzione di biopsie multiple. Talemetodica gravata da unalta percentuale di reperti fal-samente negativi in presenza di lesioni di piccole dimen-sioni a sviluppo intramurale e con mucosa sovrastanteintegra. Lecoendoscopia fornisce informazioni accurate circa lalocalizzazione della neoplasia nello spessore della pareteduodenale, le dimensioni, la struttura tumorale ed i rap-porti di essa con gli organi contigui. Inoltre alcuni reper-ti ecoendoscopici quali lirregolarit dei margini, la pre-senza di aree cistiche intratumorali e di linfonodi au-mentati di volume sono considerati indicativi di mali-gnit 21. Nelle localizzazioni duodenali in presenza di ittero uti-le completare liter diagnostico con una CPRE per defi-nire con accuratezza il coinvolgimento della via biliareprincipale. Lesame radiografico dellintestino tenue con pasto bari-tato pu dimostrare un difetto di riempimento nelle

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    Tumori stromali dellintestino tenue

  • lesioni a sviluppo intraluminale, la rigidit parietale deltratto interessato dal tumore, lappiattimento delle plichemucose, il restringimento del lume del viscere con sovra-distensione delle anse a monte della neoplasia o la pre-senza di uno spazio vuoto tra le anse intestinali ripienenelle lesioni a sviluppo extraluminale. Questa metodicarappresenta il mezzo diagnostico di elezione nei tumoria localizzazione digiuno-ileale 17,20. Lecografia delladdome consente di identificare le lesio-ni tumorali voluminose e leventuale coinvolgimento epa-tico e linfonodale. La TC delladdome e del torace consente di valutare inmaniera accurata la sede, le dimensioni, le caratteristichestrutturali ed i rapporti della lesione tumorale con gliorgani circostanti nonch la presenza di metastasi 22. Nelle forme emorragiche, per individuare la fonte delsanguinamento, si rivela utile langiografia selettivadellarteria mesenterica superiore e la scintigrafia conemazie marcate. Le suddette indagini strumentali, per quanto sofisticate,consentono di definire la sede e la diffusione ma non lanatura istologica della neoplasia. Pertanto la diagnosipreoperatoria di tumore stromale unevenienza raralimitata alle localizzazioni duodenali accessibili allinda-gine endoscopica che consente lesecuzione di biopsiemirate. Nelle altre localizzazioni lesame estemporaneointraoperatorio permette di individuare la natura stro-male della neoplasia ma in tutti i casi la diagnosi defi-nitiva di tumore stromale si ottiene solo con lesame isto-logico sul pezzo operatorio impiegando colorazioni spe-ciali e sofisticate indagini immunoistochimiche ed ultra-strutturali che permettono di definire il tipo di diffe-renziazione ed il grado di malignit del tumore. Il trattamento delle neoplasie stromali del piccolo inte-stino elettivamente chirurgico e consiste nella resezio-ne del segmento intestinale affetto con un margine disicurezza di almeno 2 cm. Exeresi viscerali pi estese nonassicurano un miglioramento della prognosi a lungo ter-mine 2,13,23. Durante latto operatorio indispensabile lesplorazioneaccurata della cavit addominale per la possibilit di lesio-ni sincrone. La linfadenectomia non necessaria in quanto la meta-statizzazione per via ematica la via di diffusione pre-ferenziale di questi tumori mentre lestensione della rese-zione ad organi limitrofi segue un criterio di necessit.Nelle neoplasie duodenali il rispetto della radicalit onco-logica pu richiedere la DCP, in quelle a localizzazionedigiuno-ileale il trattamento consiste nella tipica resezio-ne intestinale. Il trattamento chirurgico indicato ancora come miglio-re possibilit terapeutica anche nelle recidive locali e nel-le metastasi in quanto pu essere curativo o condurre inogni caso al controllo dei sintomi e ad una pi lungasopravvivenza 24. Per quanto riguarda le terapie complementari lutilizzodella chemioterapia e della radioterapia, seppure indaga-

    to in maniera non esaustiva ed in assenza di studi spe-cifici randomizzati, sembra comunque essere del tuttoinefficace 25. Come sopra esposto, in tempi recenti, con il perfezio-namento delle indagini di biologia molecolare, statodimostrato che nella genesi delle neoplasie stromali svol-gano un ruolo rilevante specifiche mutazioni del pro-toncogene c-kit che codifica per il recettore transmem-brana c-kit, dotato di attivit tirosin-chinasica, la cui ipe-rattivazione determina la trasmissione di segnali di cre-scita al nucleo con conseguente proliferazione cellulareincontrollata ed inibizione dellapoptosi. stato altresdimostrato mediante studi in vitro che lesposizione dicellule neoplastiche umane allImatinib mesilato (STI571,Glivec), inibitore selettivo di alcune tirosinchinasi gi uti-lizzato nel trattamento della leucemia mieloide cronica,determina linibizione del segnale di crescita trasmessodal recettore c-kit con arresto della proliferazione cellu-lare ed induzione dellapoptosi 2,3,10,15,26. Alla luce di queste acquisizioni lImatinib mesilato costi-tuisce oggi una nuova possibilit di trattamento per ipazienti affetti da neoplasie stromali inoperabili o meta-statiche la cui sopravvivenza mediana stata stimata infe-riore ai 20 mesi. I risultati con tale farmaco attualmente disponibili sonoassai incoraggianti 27-30. Demetri e coll. 28, dopo lesperienza su un singolo pazien-te affetto da neoplasia stromale metastatica resistente achemioterapia che ha avuto una rapida e duratura regres-sione parziale del tumore (follow-up di 22 mesi), han-no somministrato lImatinib mesilato alla dose giorna-liera di 400 o 600 mg ad un gruppo di 147 pazienti,di cui il 53,7% ed il 27,9% hanno avuto rispettivamenteuna regressione parziale del tumore o stabilit di malat-tia (follow-up medio di 9 mesi), mentre nel 13,6% deicasi si osservata una progressione del tumore a causadi una precoce resistenza al farmaco. La prognosi dei pazienti affetti da neoplasia stromale delpiccolo intestino rimane sfavorevole in quanto in tale sede pi frequente il riscontro di neoplasie ad alto grado dimalignit rispetto a quelle a localizzazione gastrica. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con malattia rese-cabile varia infatti tra il 40-50% ed condizionata dalla frequente insorgenza di metastasi o recidive lo-cali 1,3,9,12. Per tale motivo necessario che i pazienti, dopo il trat-tamento chirurgico, siano sottoposti ad un regolare,attento e prolungato follow-up per identificare precoce-mente la ripresa di malattia che pu manifestarsi anchea distanza di molti anni dallintervento di asportazionedel tumore primitivo ed essere suscettibile di trattamen-to chirurgico 12,13.

    Conclusioni

    I tumori stromali gastrointestinali rappresentano un capi-

    A. Manigrasso et al

    362 Ann. Ital. Chir., 76, 4, 2005

  • tolo di patologia neoplastica oggetto di numerosi studie discussioni. Bench le recenti scoperte di genetica ebiologia molecolare abbiano permesso di chiarire listo-genesi ed il meccanismo eziopatogenetico di questi tumo-ri, rimane ancora molto da comprendere e ricercare peruna conoscenza sempre pi accurata di questa comples-sa realt clinica soprattutto in ordine allinquadramentonosologico e allidentificazione di validi fattori progno-stici. I tumori stromali a localizzazione nellintestino tenuecomportano problemi di riconoscimento clinico legatialla rarit di questa patologia, alla aspecificit delle mani-festazioni cliniche ed alla difficolt di studiare questotratto dellapparato digerente. Quindi importante cono-scere queste neoplasie e prenderle in considerazione ogniqual volta ci si confronti con sintomi intestinali vaghi,episodi ricorrenti di subocclusione o di sanguinamentonon riconducibili a patologie gastriche o colo-rettali. Il trattamento elettivamente chirurgico in quanto lachemio e la radioterapia non hanno dato risultati apprez-zabili e consiste nella resezione del segmento intestinaleaffetto con adeguati margini di clearance e del meso cor-rispondente. La terapia chirurgica indicata ancora come migliorepossibilit terapeutica anche nei pazienti con recidivalocale e/o metastasi in quanto pu essere curativa o con-durre in ogni caso al controllo dei sintomi ed ad unapi lunga sopravvivenza. In considerazione dellalto grado di malignit delle neo-plasie stromali del tenue, rispetto a quelle a localizza-zione nel compartimento gastrico, dopo il trattamentochirurgico si ritiene indispensabile sottoporre questipazienti ad un follow-up a cadenze regolari e prolunga-to nel tempo per la possibilit di ripresa di malattia chepu verificarsi precocemente ma anche a distanza di mol-ti anni dallintervento di asportazione del tumore pri-mitivo. Nei casi inoperabili lutilizzo dellImatinib mesilato(Glivec) sta dando incoraggianti risultati in termini diregressione parziale o stabilizzazione di malattia maoccorre attendere follow-up pi prolungati per valutareil reale impatto di tale trattamento sulla sopravvivenza. Inoltre sono necessari ulteriori studi per valutare il ruo-lo del trattamento con Imatinib mesilato come terapiaadiuvante nei pazienti operati con intento radicale maad alto rischio di recidiva 2,3,13,26,27.

    Riassunto

    SCOPO DEL LAVORO: Gli Autori, prendendo spunto da duecasi clinici di neoplasia stromale del piccolo intestinogiunti alla loro osservazione, puntualizzano le pi recen-ti acquisizioni in tema di istogenesi, meccanismo etio-patogenetico e classificazione e approfondiscono inoltrele problematiche relative alla diagnosi, al trattamento edalla prognosi di tali neoplasie.

    CONCLUSIONI: Gli Autori ritengono che, allo stato attua-le, lintervento chirurgico resettivo con intendimentoradicale rappresenti la migliore possibilit terapeuticaanche nei pazienti con recidiva locale e/o metastasi. Neipazienti non operabili nuove possibilit terapeutiche sonodate dallimpiego dellImatinib mesilato (Glivec) la cuiefficacia in termini di sopravvivenza o come trattamen-to adiuvante nei pazienti operati, ma ad alto rischio direcidiva, tuttora ancora da dimostrare.

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    Ann. Ital. Chir., 76, 4, 2005 363

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    A. Manigrasso et al

    364 Ann. Ital. Chir., 76, 4, 2005

    Dott. NICOLA MARRANORicercatoreDipartimento di ChirurgiaUniversit di Bologna

    La trasformazione in senso ontogenetico della proteina ad attivit tirosin-chinasica KIT fisiologicamente espressa dalle cellu-le interstiziali di Cajal (ICC) del plesso mioenterico, sembra rappresentare levento centrale nellinsorgenza di una GIST.Limpiego di anticorpi (CD117) diretti verso questa proteina di membrana consente spesso di catalogare una neoplasia stro-male nel gruppo dei GIST. Le conoscenze di biologia molecolare permettono di chiarire sempre meglio gli eventi che, a livel-lo genico, alterano la codifica proteica ed iniziano ad identificarsi gruppi familiari con mutazione germline e conseguen-te malattia a precoce manifestazione. La chirurgia rappresenta ancora la migliore terapia possibile per questi pazienti, consoddisfacenti risultati nelle forme a rischio molto basso, basso e intermedio trattate radicalmente: la prognosi delle for-me ad alto rischio (>10 cm. di diametro max e/o 10 mitosi/50 HPF) rimane scadente per lelevato tasso di recidiva emetastatizzazione e per gli scarsi risultati dei reinterventi e delle terapie adiuvanti convenzionali. Una nuova strada si aperta con limpiego di un farmaco in grado di interferire con lattivit della proteina mutata: limatinib mesilato (STI571,Glivec: Novartis Pharma, Basel, Svizzera). I risultati dei trial multicentrici (CSTIB2222 e European Organization forResearch and Treatment of Cancer Soft Tissue and Sarcoma Group) riportano risultati incoraggianti nei pazienti con malat-tia non resecabile o metastatica, con riduzione o stabilizzazione della massa tumorale; la valutazione del farmaco in fun-zione neoadiuvante attualmente in corso.

    Commento Commentary

  • Ann. Ital. Chir., 76, 4, 2005 365

    Tumori stromali dellintestino tenue

    The oncogenetic trasformation of the KIT tyrosine kinase protein, usually strongly expressed in the myenteric plexus type ofinterstitial cells of Cajal, seems to be the central even in GIS arising. The use of antibodies (CD117) against KIT proteinled us usually to catalogue a stromal tumour as GIST. The molecular biology knowledge les us to know the genic eventthat alter the KIT protein and several kindreds with germline mutation and early tumours appearance have been identi-fied. Radical resection in the mainstay of therapy for these patients with good results for very low10 cm and/or 10 mitoses/50HPF) for the fre-quent recurrence and metastases: the results of secondary surgery and other forms of adjuvant theapy have been uniformlypoor. The imatinib mesylate (STI571, Gleevec; Novartis Pharma, Basel, Switzerland) offers new perspectives in the treat-ment of this tumours; the reslts of multicenter trials (CSTIB2222 and European Organization for Research and Treatmentof Cancer Soft Tissue and Sarcoma Group? Show stable disease in the majority of patients with unresectable or metastatictumour or a neoplastic remission in selected cases. The neoadjuvant role of this 2-phenylpyrimidine derivate is under eva-luation.

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