Ghid Efns Boli Autoimune Neuromusculare

  • Published on
    05-Dec-2014

  • View
    106

  • Download
    0

DESCRIPTION

boli autoimune

Transcript

Anexa 22

Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculareG.O. Skeiea, S. Apostolskib, A. Evolic, N.E. Gilhusd, I.K. Harte, L. Harmsf, D. Hilton-Jonesg, A. Melmsh, J. Verschuureni, H.W. Horgej a Department of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; bInstitute of Neurology, School of Medicine, University of Belgrade, Serbia and Montenegro; cNeuroscience Department, Catholic University, Rome, Italy; dDepartment of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; e University Department of Neurological Science, Walton Centre for Neurology and Neurosurgery, Liverpool, UK; fUniversittsmedizin Berlin Charit, Neurologische Klinik Berlin, Germany; g Radclie Infirmary, Oxford, UK; hNeurologische Klinik, Universitat Tubingen, Germany; i Department of Neurology, LUMC, Leiden, The Netherlands; and jPatient advocate, The Norwegian Muscularly Disorders Association, Norway

Cuvinte cheie: miastenia gravis, sindromul mi- stenic Eaton-Lambert, boli cu transmitere neuromuscular, neuromiotonie n ultimii ani s-au fcut progrese importante n ceea ce privete nelegerea mecanis melor celulare i moleculare care stau la baza bolilor jonciunii neuromusculare de natur autoimun (miastenia gravis MG), sindromul miastenic Eaton- Lambert (LEMS) i neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoas periferic, sindromul Isaacs). Pentru a pregti ghidurile de tratament n bolile autoimune ale jonciunii neuromusculare, s-au fcut referine la materialele publicate n MEDLINE, EMBASE i Biblioteca Cochrane i la declaraii pregtite i acceptate de experii n domeniu i de reprezentanii pacienilor. Ghidurile terapeutice au fost stabilite n consens de comitetul de autori: (i) anticolinesterazicele sunt de prima intenie n managementul MG (good practice point); (ii) plasmafereza este recomandat ca terapie de scurt durat n MG, mai ales n cazurile severe pentru a induce remisiunea sau a pregti pacientul pentru chirurgie (nivelul B de recomandare); (iii) imunoglobulinele administrate intravenos (IvIg) i plasmafereza sunt echivalente ca eficacitate terapeutic n tratamentul exacerbrilor MG (nivelul A de recomandare); (iv) pentru pacienii cu miastenie gravis autoimun fr patologie timic (timom) asociat, timectomia este recomandat ca opiune pentru a crete probabilitatea de remisiune sau ameliorare (nivelul B de recomandare); (v) dac a fost diagnosticat o tumor timic, timectomia trebuie practicat indiferent de severitatea MG (nivelul A de recomandare); (vi) corticosteroizii administrai oral sunt de prima linie atunci cnd se impune imunosupresia n MG (good practice point); (vii) pentru pacienii la care este necesar imunosupresia de lung durat se recomand asocierea Azatioprinei cu corticoterapia, ceea ce permite scderea treptat a dozei de steroizi pn la doza minim eficient (nivelul A de recomandare); (viii) 3,4diaminopiridina este recomandat ca tratament simptomatic, iar IgIv au efect pozitiv pe termen scurt n sindromul miastenic Eaton-Lambert (good practice point); (ix) toi pacienii cu neuromiotonie trebuie tratai simptomatic cu droguri antiepileptice care reduc hiperexcitabilitatea nervoas periferic; (x) managementul definitiv al neuromiotoniei paraneoplazice i al sindromului miastenic Eaton-Lambert este tratamentul cancerului subiacent (good practice point); (xi) pentru tratamentul imunosupresor al sindromului miastenic Eaton-Lambert i a afeciunilor de jonciune neuromuscular se poate face o

1

analogie terapeutic ntre acestea i tratamentul MG (good practice point).

GENERALITI I OBIECTIVE Bolile cu transmitere neuromuscular (NMT) de natur autoimun sunt afeciuni destul de rare, dar cu grad mare de handicap. Miastenia gravis (MG) este determinat de autoanticorpi directionai mpotriva receptorilor de acetilcolin de la nivelul jonciunii neuromusculare (AChR). Atacul autoimun de la nivelul plcii motorii determin transmitere neuromuscular deficitar i slbiciune muscular consecutiv. Sindromul miastenic Eaton-Lambert (LEMS) este cauzat de anticorpi direcionai mpotriva canalelor de calciu voltaj-dependente (VGCC) situate la nivelul membranei presinaptice din jonciunea neuromuscular. Aceti anticorpi inhib eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptic ceea ce determin transmitere neuromuscular deficitar i slbiciune muscular. Neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoas periferic, sindromul Isaacs) este cauzat de anticorpi direcionai mpotriva canalelor de potasiu voltaj-dependente (VGKC), ceea ce determin hiperexcitabilitate i hiperactivitate spontan i continu la nivelul muchiului striat care se traduce clinic prin crampe musculare dureroase i rigiditate. nelegerea mecanismelor fiziopatologice ale transmiterii neuromusculare i autoimune a crescut posibilitatea dezvoltrii unor noi posibiliti terapeutice. De aceea, n prezent, bolile neuromusculare sunt tratabile i au prognostic bun. Metodele de tratament folosite n alte boli autoimune cu patogenie asemntoare bolilor neuromusculare au fost aplicate i n acestea din urm. Dei strategiile de terapie sunt n cretere prin elucidarea mecanismelor neurofiziopatologice, ele se bazeaz ns n special pe experiena clinic. n aceast lucrare am revizuit literatura despre tratamentul bolilor neuromusculare autoimune i ghidurile din medicina bazat pe dovezi. MATERIALE I METODE Strategie de cutare S-a fcut documentare n MEDLINE 1966-2004 i EMBASE 1966-2004 dup urmtorii termeni: 1 - miastenie; 2 - miastenie gravis; 3 - Eaton-Lambert; 4 - sindromul miastenic Eaton-Lambert; 5 - neuromiotonie; 6 - sindromul Isaacs. Termenii 1-6 au fost combinai cu termenii: 7 - tratament; 8 - medicatie; 9 - terapie; 10 - studiu clinic controlat; 11 - studiu clinic randomizat; 12 - studiu clinic; 13 - studiu multicentric; 14-meta-analiza; 15 - studii ncruciate (crossover); 16 - timectomie; 17 - imunosupresie. Au fost incluse i articole n englez gsite n CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) n legtur cu managementul terapiei bolilor neuromusculare. S-au luat n considerare articole scrise n englez care au putut fi evaluate conform ghidurilor EFNS. S-au folosit informaii ale pacienilor sau ale altor organizaii voluntare i ghiduri de tratament deja existente (inclusiv cele ale Academiei Americane de Neurologie). S-a apelat la datele Cochrane din proiectele finalizate sau n desfurare n ceea ce privete tratamentul sindromului Eaton-Lambert, tratamentul imunosupresor din miastenia gravis, utilizarea imunoglobulinelor n MG, plasmafereza n MG, asocierea ntre corticoterapie i timectomie n MG. Metode pentru atingerea consensului Patru membri ai comitetului autor au pregtit prile acestei lucrri i principiile de tratament ale MG, sindromului miastenic Eaton-Lambert i neuromiotoniei. Evidenele au fost clasificate de la I la IV i recomandrile de la nivelul A la C, n acord cu schema stabilit de ghidurile EFNS [1]. Atunci cnd au fost disponibile numai dovezi de clasa IV, comitetul a recomandat sfaturi ca recomandri de bun prcatic medical good practice points. Declaraiile au fost revizuite i colectate ntr-un singur

2

document, care a fost revizuit n mod repetat pn s-a obinut un consens. Conflicte de interese Nu au existat.

MIASTENIA GRAVIS Miastenia gravis (MG) este caracterizat de slbiciune muscular scheletal fluctuant cu remisiuni i exacerbri [2]. La 85% dintre pacienii cu MG, boala este cauzat de anticorpi contra receptorilor de acetilcolin (AchR) situai pe membrana post- sinaptic a jonciunii neuromusculare care afecteaz transmiterea impulsului la acest nivel i distrugerea plcii motorii. Din cei 15% pacieni care nu au aceti anticorpi AchR, 20-50% au anticorpi MuSK, direcionai contra tirozinkinazei muscular specifice [3]. Restul pacienilor, cel mai probabil, au anticorpi direcionai contra unor antigene necunoscute de la nivelul jonciunii neuromusculare. MG se afl n strns corelaie cu patogenia timic. 15% dintre pacienii cu MG au o tumor timic i frecvent au anticorpi directionai mpotriva unor antigene adiionale din muchiul striat, cum ar fi itin sau receptorii rianodinici [5]. Aceti anticorpi sunt mai frecveni la pacienii cu timoame i MG sever i sunt considerai markeri utili pentru aceste condiii [6,7]. 60% dintre pacienii cu MG au hipertrofie de timus, n special femeile tinere, n comparaie cu pacienii cu debutul bolii la peste 50 ani, care au un timus normal sau atrofic. n trecut, miastenia gravis a cauzat frecvent dizabiliate cronic i sever i mortalitate destul de mare. n prezent, datorit mbuntirii strategiilor terapeutice i a terapiei intensive, prognosticul i sperana de via se apropie de normal [8]. Tratamentul simptomatic Inhibitorii de acetilcolinesteraza (dintre care Piridostigmina este cea mai folosit) inhib liza acetilcolinei (Ach) la nivelul jonciunii neuromusculare, ceea ce crete disponibilitatea Ach de a stimula receptorii pentru Ach (AchR) i astfel este facilitat transmiterea impulsului la nivelul plcii motorii i mai departe contracia muscular. Aceste preparate fac parte din tratamentul simptomatic i sunt folosite la debutul bolii (la pacienii nou diagnosticai cu MG) i n formele uoare, lent progresive, mai ales oculare. Aceste medicamente sunt de obicei bine tolerate la dozele standard de pn la 60 mg mprite n 5 doze zilnice. Reaciile adverse sunt cauzate de creterea concentraiei de Ach la nivelul sinapselor muscarinice i nicotinice. Efectele muscarinice cele mai frecvente sunt reprezentate de hipermotilitate gastrointestinal (epigastralgii, diaree), creterea secreiei sudorale, creterea secreiilor bronice i gastrointestinale [9,10] i bradicardie. Cel mai important efect advers nicotinic este reprezentat de fasciculaii i crampe musculare. Nu exist studii placebo controlate-randomizate ale acestor medicamente, dar raportrile de cazuri, seriile de cazuri i experien clinic demonstreaz c au un efect clinic important (clasa IV de eviden). Comitetul autor a hotrt c anticolinesterazicele trebuie s fie medicamentele de prima linie terapeutic n toate formele de MG (clasa IV de evi- den). Doza optim este determinat de o balan ntre mbuntirea clinic i efectele adverse i poate varia cu timpul i cu medicaia asociat. Exist un raport despre efectul adiional al Piridostigminei adiministrat intranazal, dei acest preparat nu este disponibil n comer [11] (clasa III de eviden). Un alt agent simptomatic, Efedrina, care crete eliberarea de Ach, are aciune mai slab i reacii adverse mai multe dect Piridostigmina [12] (clasa III de eviden). Piridostigmina este preferat Efedrinei n tratamentul simptomatic al MG (nivelul C de recomandare).

3

3,4-diaminopiridina elibereaz Ach din poriunea terminal a nervului i se folosete n tratamentul sindromului Eaton-Lambert. ntr-un studiu dublu-orb placebo-controlat, acest drog s-a demonstrat a fi eficient la pacienii cu miastenie congenital (ereditar i non-imun). Pacienii cu MG juvenil nu au rspuns [13] (clasa III de eviden). Produsul nu este recomandat pacienilor cu MG autoimun dei poate fi folositor n unele forme de miastenie congenital (nivelul C de recomandare). Tratamentul imunomodulator Terapia n MG urmrete supresia produciei de anticorpi sau a efectelor acestora. Scopul imunoterapiei este de a induce i menine remisiunea. Pacienii cu MG i timoame sau cei cu anticorpi antititin sau anti-RyR, de obicei, au o boal sever [6,14] (clasa III de eviden) i astfel ei au nevoie de un tratament mai agresiv (nivelul C de recoman- dare). Majoritatea studiilor despre tratamentul MG sunt insuficiente. Nu se poate cunoate ci pacieni au avut timoame i nu se poate extrage din datele studiului pe braul de tratament ci dintre pacieni au avut timom i ci nu. La pacienii neoperai nu se cunoate ci dintre ei au avut timom. n studiile efectuate nainte de 1980, nu se cunoate ci pacieni aveau AchR i ci nu, iar anticorpii anti MuSK au fost detectai foarte recent. Nu exist studii controlate sau prospective n ceea ce privete imunosupresia la copii i adolesceni. Datele de pn acum sugereaz c fiecare subtip imunologic de MG are un spectru clinic diferit de manifestri clinice i asociaz patologii timice dife- rite care trebuie luate n considerare n stabilirea tratamentului optim. Plasmafereza Anticorpii pot fi ndeprtai din serul pacienilor prin filtrare membranar sau centrifugare. Debutul ameliorrii clinice apare din prima sptmn i dureaz 1-3 luni. Beneficiile pe termen scurt ale plasmaferezi au fost revizuite de Gajdos [15] care a concluzionat: Nu exist studii randomizate adecvate, dar multe serii de cazuri raporteaz beneficii pe termen scurt ale plasmaferezei n MG, mai ales n criza miastenic. Numeroase rapoarte susin aceast afirmaie [16-18] (clasa IV). Consensul NIH din 1986 a stabilit c plasmafereza e util a se efectua la pacienii cu MG nainte de timectomie i postoperator i c poate avea valoare n amelio- rarea simptomelor n timpul perioadei de iniiere a terapiei imunosupresoare i n criza miastenic (clasa IV de eviden). Plasmafereza este recomandat n cazurile severe pentru inducerea remisiunii i n pregtirea pentru chirurgie (nivelul B de recomandare). Exist un raport despre folosirea repetat a plasmaferezei pentru o lung perioad de timp n MG refractar. Nu s-au demonstrat efecte benefice pe termen lung ale plasmaferezei n combinaie cu imunosupresia fa de imunosupresie n mono- terapie [19] (clasa II de eviden). Rezumatul Cochrane concluzioneaz c: nu exist studii rando- mizate adecvate pentru a determina dac plasmafereza mbuntete prognosticul pe termen lung n MG [15] (clasa I de eviden). De aceea, plasmafereza nu este recomandat pentru obinerea imunosupresiei de lung durat n MG (nivelul B de recomandare). Imunoglobuline administrate intravenos Imunoglobulinele administrate intravenos au un efect pozitiv n mai multe studii ale fazei acute de MG [20] (clasa IV de eviden). Au fost folosite pentru aceleai indicaii ca i plasmafereza: boal rapid progresiv, pregtirea pacienilor severi pentru timectomie i adjuvant n minimalizarea reaciilor adverse pe termen lung ale terapiei imunosupresoare [21]. Un studiu recent Cochrane a comparat eficacitatea IgIv cu plasmafereza, alte terapii sau placebo. Concluzia a fost c nu exist diferene semnificative ntre IgIv i plasmaferez n tratamentul exacerbrilor MG. Studii non-randomizate arat c ele au eficacitate egal n aceste situaii [22] (clasa I de eviden) (nivelul A de recomandare). Dou

4

studii randomizate multicentrice sugereaz c, dei eficacitatea este egal, IgIv au efecte adverse mai reduse. De aceea, sunt de preferat [23] (clasa I de eviden). Studiul controlat al lui Gajdos, a utilizat un volum de plasm pentru plasmaferez mai mic dect de obicei pentru tratamentul crizelor MG i concluzia a fost c mbuntirea clinic a aprut prea trziu pentru a putea stabili corect care terapie este mai eficient. Exist rezumate (dar nu i articole in extenso) publicate, care menioneaz c plasmafereza ar aciona mai rapid n criza miastenic. n formele uoare sau moderate de MG nu exist diferen ntre IgIv i placebo dup 6 sptmni. n exacerbrile uoare, nu s-au evideniat diferene ntre IgIv i Metilprednisolon. Studii controlate-randomizate nu au artat o ameliorare funcional semnificativ pe termen lung prin utilizare repetat a IgIv n formele moderate sau severe de MG [22] (clasa I de eviden). Experiena clinic, ns, sugereaz c IgIv pot fi folositoare pacienilor cu forme severe de MG, care nu rspund la doze maxime de steroizi sau imunosupresoare. Timectomia Exist mai multe tehnici chirurgicale pentru timectomie: sternotomie total sau parial, transcervical sau toracoscopic. Nu exist studii controlate randomizate pentru timectomie n MG. Este dificil s se fac o comparaie ntre rezultatele diferitelor tehnici chirurgicale. Cu toate acestea, timectomia se practic frecvent n MG att la pacienii cu timoame, ct i la cei fr timoame. Ameliorarea clinic postoperatorie apare n luni sau ani, ceea ce face dificil de difereniat efectele timectomiei de cele ale imunosupresiei (de obicei, se practic concomitent). ntr-un studiu controlat s-a obinut o rat de remisiune de 34% i o rat de ameliorare de 32% dup timectomie, n comparaie cu 8% i respectiv 16% la pacienii fr intervenie chirurgical [24] (clasa III de eviden). Pentru ca timectomia s se poat practica, pacientul cu MG trebuie s fie ntr-o faz clinic stabil de boal. Morbiditatea perioperatorie este foarte sczut i const n probleme legate de cicatrizare, bronhopneumonie, afectarea nervului frenic, instabilitatea sternului dup procedurile transsternale. Subcomitetul de Calitate Standard al Asociaiei Americane de Neurologie [25,26] a analizat 28 de articole publicate n perioada 1953-1998 care descriu rezultatele n 21 de cohorte de pacieni cu MG care asociaz sau nu timectomia (clasa II de eviden). n majoritatea cazurilor s-au folosit proceduri transsternale i s-au urmrit pacienii timp de 3-28 de ani. Sunt numeroase probleme metodologice n aceste studii care includ definiia remisiunii, criteriile de selecie, terapia aplicat i datele legate de prezena anticorpilor. n orice caz, 18 din cele 21 de cohorte au demonstrat ameliorarea clinic a pacienilor cu MG care au fost supui timectomiei n comparaie cu cei care nu au suferit aceast procedur. Se pare c aceti pacieni cu MG i timectomie au anse de 2 ori mai mari de a atinge remisiunea bolii, de 1,6 ori mai mari de a deveni asimptomatici i de 1,7 ori mai mari de a se mbunti clinic. Nici un studiu nu a demonstrat influena negativ a timectomiei asupra cursului bolii. Un alt studiu a artat urmtoarele: pacienii cu miastenie ocular pur nu au beneficiat de pe urma timectomiei; prognosticul pacienilor tineri cu timectomie nu a fost diferit fa de al celor fr timectomie; MG uoar (gradul 1-2 Osserman) nu beneficiaz de chirurgie, n timp ce cazurile severe (gradul 2b-4 Osserman) cu timectomie au avut probabilitate de 3,7 ori mai mare de a atinge remisiunea dect cele fr timectomie (p

Recommended

View more >