Facteurs favorisants de la pneumocystose (PPC) chez les malades immunodéprimés non infectés par le VIH

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<ul><li><p>Journal de Mycologie Mdicale (2009) 19, 285289CONGRE`S SFMM29 NOVEMBRE 2008, PARIS/CONGRESS OF THE FRENCH SOCIETY OF MEDICALMYCOLOGYNOVEMBER 29, 2008, PARIS</p><p>Facteurs favorisants de la pneumocystose (PPC) chezles malades immunodprims non infects par le VIH</p><p>Current predisposing factors for Pneumocystis pneumonia inimmunocompromised HIV-negative patients</p><p>F. Roblot a,*, C. Godet a, C. Kauffmann b, P. Tattevin c, D. Boutoille d,J.-M. Besnier e, T. Hauet f et le GERICCO1</p><p>a Service de medecine interne et maladies infectieuses, faculte de medecine et de pharmacie, CHU de Poitiers 2, rue de la Miletrie,86021 Poitiers, Franceb Laboratoire de parasitologie, mycologie medicale, faculte de medecine et de pharmacie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Miletrie,86021 Poitiers, Francec Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Rennes, Rennes, Franced Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Nantes, Nantes, Francee Service des maladies infectieuses et tropicales, universite Francois-Rabelais, CHU de Tours, Tours, Francef Laboratoire de biochimie, faculte de medecine et de pharmacie, CHU de Poitiers, 2, rue de la Mile`trie, 86021 Poitiers, France</p><p>Recu le 24 juillet 2009 ; accepte le 2 septembre 2009Disponible sur Internet le 5 novembre 2009</p><p>MOTS CLSPneumocystose ;Immunodprims ;Pneumopathie ;Prophylaxie</p><p>Rsum Une tude prospective a t ralise afin de prciser les caractristiques actuellesdes patients atteints de pneumocystose (PPC), didentifier ceux qui pourraient recevoir uneprophylaxie et dvaluer lintrt du dosage de S-adnosyl mthionine (SAM) pour le diagnosticnon invasif de cette infection. Les paramtres analyss taient les maladies sous-jacentes, lestraitements immunosuppresseurs reus durant les deux ans prcdant la PPC et le chiffre delymphocytes CD4+ au moment du diagnostic. Cinquante-six patients ont t inclus dge moyen64 14 ans (2382). Les maladies sous-jacentes taient une hmopathie (n = 24, 43 %) et/ouune tumeur solide (n = 14, 25 %) et/ou une maladie de systme (n = 15, 27 %) et/ou unetransplantation (n = 4,7 %). Au cours des deux annes prcdentes, 37 (66 %) patients ontreu des traitements immunosuppresseurs dont cyclophosphamide (n = 22, 39 %), vincristine(n = 13, 23 %), cytarabine (n = 6, 11 %), mthotrexate (n = 5, 9 %), toposide (n = 4, 7 %) et</p><p> Confrence prononce au symposium Pneumocystis et pneumocystose 100 ans aprs , prsidence Patricia Roux et Eduardo Dei Cas,facult de mdecine Necker, Paris le 29 novembre 2008.</p><p>* Auteur correspondant.Adresse e-mail : f.roblot@chu-poitiers.fr (F. Roblot).</p><p>1 Groupe dtudes et de recherche en infectiologie clinique du Centre-Ouest.</p><p>1156-5233/$ see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.doi:10.1016/j.mycmed.2009.09.005</p></li><li><p>araliianisdes a</p><p>ind. T</p><p>tudoprea</p><p>vasun</p><p>of lian/or(n</p><p>t tre (</p><p>ty pha</p><p>9/l.4).oftredi</p><p>. A</p><p>286 F. Roblot et al.Pneumocystis jiroveci est un pathogne opportuniste connudepuis plus de 50 ans. Des cas de pneumocystose (PPC) ontt initialement dcrits chez des enfants malnutris. Ds lesannes 1970, Hughes et al. ont attir lattention sur le risquede survenue chez des enfants atteints dhmopathies [7]. Lasurvenue du sida dans les annes 1980 a mis la PPC sur ledevant de la scne. Paralllement, des cas de plus en plusfrquents ont galement t dcrits chez des malades immu-nodprims non infects par le VIH [17], atteints dhmopa-thies, de tumeurs solides, de connectivites, en particuliermaladie de Wegener et lupus rythmateux aigu dissmin(LEAD) et chez des transplants dorgane. Depuis lintroduc-tion des traitements antirtroviraux, la PPC est devenuebeaucoup moins frquente, bien que toujours prsente, chezles malades infects par le VIH [10,13].</p><p>Lefficacit dmontre de la prophylaxie primaire aucours du Sida a incit les cliniciens recommander untraitement prventif chez les patients atteints de leucmieaigu lymphoblastique [6] ou de rhabdomyosarcome [17], lespatients ayant bnfici dallogreffe de moelle [2], lestransplants dorgane [1] et certains malades atteints deconnectivites [3,20]. Beaucoup dautres patients immunod-prims reoivent une prophylaxie reposant plus sur deshabitudes de prescripteurs que sur des recommandations[5]. Contrairement ce qui est observ au cours du sida,il nexiste pas de paramtre biologique permettant de dfinirles patients risque en dehors du VIH, chez lesquels uneprophylaxie primaire pourrait tre propose.</p><p>Dans ce contexte, une tude observationnelle a tralise dont lobjectif tait de prciser quels sont, actuel-</p><p>lement, les malades immunodprims, non infects par leVIH, atteints de PPC.</p><p>Patients et mthodes</p><p>Une tude observationnelle multicentrique prospective a tralise entre avril 2004 et mars 2008. Tous les patientsinclus taient hospitaliss dans un des centres hospitaliersuniversitaires de la rgion du Grand-Ouest (Angers, Brest,Caen, Limoges, Nantes, Poitiers, Rennes, Tours).</p><p>Les objectifs de cette tude taient de prciser :</p><p> les maladies immunosuppressives actuellement associesau risque de PPC ;</p><p> les traitements reus par les patients pendant les deuxannes ayant prcd la PPC, en valuant en particulierles nouvelles molcules utilises dans larsenal thrapeu-tique des cancers et maladies immunosuppressives ;</p><p> le chiffre de lymphocytes CD4+ ; lintrt du dosage de S-adnosyl mthionine (SAM) pour</p><p>le diagnostic non invasif de la PPC.</p><p>Lorsque le laboratoire de mycologie mettait en videncela prsence de P. jiroveci sur un liquide de lavage bron-choalvolaire ou un crachat induit, par la technique dimmu-nofluorescence, le clinicien en charge du patient taitcontact pour envisager linclusion.</p><p>Le patient tait inclus dans ltude si :</p><p> lge tait suprieur ou gal 18 ans ;rituximab (n = 12, 21 %). Qusuprieure un mois et un del (0,0273,8). La valeur mdLe dosage de SAM a t ralconcentration srique taitimmunosuppresseurs associpermet pas de prciser les# 2009 Elsevier Masson SAS</p><p>KEYWORDSPneumocystosis;Immunodepression;Pneumopathy;Disease prevention</p><p>Summary A prospective spatients affected by pneumreceive disease prevention tmethionine (SAM) for non-inunderlying diseases, the imming the PPC and the numberwere included, with a medhemopathy (n = 24, 43%) andand/or transplant operationreceived immunosuppressantine (n = 13, 23%), cytarabinrituximab (n = 12, 21%). Forone month and one patientlymphocytes was 0.47 10CD4+ was 0.11 109/l (01diagnosis. The median valueand the immunosuppressantnumber of lymphocytes CD4+patients.# 2009 Elsevier Masson SASnte (71 %) patients ont reu une corticothrapie pour une durenfliximab. Le chiffre moyen des lymphocytes tait de 0,47 109/e du nombre de lymphocytes CD4+ tait de 0,11 109/l (01,4).chez 21 patients j 2 du diagnostic. La valeur mdiane de la10 ng/l (5,790). Les maladies sous-jacentes et les traitementsu risque de PPC ont volu. Le chiffre des lymphocytes CD4+ neications de la prophylaxie chez ces patients.ous droits rservs.</p><p>y was carried out to determine the current characteristics ofathy due to Pneumocystis (PPC), to identify those who couldtment and to estimate the interest of the dosage of S-adenosyl</p><p>ive diagnosis of this infection. The parameters analyzed were theosuppressant treatments received during the two years preced-ymphocytes CD4+ at the time of the diagnosis. Fifty-six patientsage of 64 14 years (2382). The underlying diseases weresolid tumor (n = 14, 25%) and/or a disease of system (n = 15, 27%)= 4, 7%). During the two preceding years, 37 (66%) patients hadeatments among which cyclophosphamide (n = 22, 39%), vincris-n = 6, 11%), methotrexate (n = 5, 9%), etoposite (n = 4, 7%) andatients (71%) had received a corticosteroid therapy longer thand received a treatment of infliximab. The average number of(0.0273.8). The median value of the number of lymphocytesThe dosage of SAM was performed in 21 patients at D 2 after</p><p>the serum content was 10 ng /l (5.790). The underlying diseasesatments associated with the risk of pneumocystosis evolved. Thed not allow specifying the disease prevention indications in these</p><p>ll rights reserved.</p></li><li><p> il existait une maladie immunosuppressive sous-jacente ; il existait des signes cliniques et/ou radiologiques et/ou</p><p>tomodensitomtriques vocateurs dune atteintepulmonaire ;</p><p> il existait dans le dossier la notion de srologie VIHngative ;</p><p> le patient donnait son consentement.</p><p>Les paramtres analyss taient : les donnes pidmio-logiques (ge, sexe, date de survenue, lieu de survenue), lesdonnes cliniques et thrapeutiques des maladies sous-jacentes en prcisant leur stade volutif, traitements asso-cis incluant les molcules cytotoxiques, les immunosup-presseurs non cytotoxiques (mycophnolate), les anticorpsmonoclonaux, les inhibiteurs du TNF et les corticodes (doseexprime en quivalent prednisone) et les donnes biologi-ques incluant les chiffres de leucocytes, lymphocytes et</p><p>25 %) et/ou une maladie gnrale (n = 15, 27 %) et/ou unetransplantation dorgane solide (n = 4, 7 %).</p><p>Parmi les 24 hmopathies (83 %), 11 (46 %) taient enprogression, huit (33 %) taient en rmission partielle outotale et une tait stable. Par ailleurs, on notait 20 lympho-mes et leucmies lymphodes chroniques (83 %). Troispatients (5 %) avaient bnfici dune autogreffe de moelleou de cellules souches et un dune allogreffe de moelle. Chezles patients ayant eu une autogreffe, la PPC est survenue unan et dix ans aprs la greffe. Ces trois patients ne recevaientpas de prophylaxie de PPC. Le patient ayant eu une allogrefferecevait une prophylaxie par trimthoprime sulfamthoxa-zole, la greffe avait t ralise six mois auparavant. Lesdonnes concernant lobservance ne sont pas disponibles.</p><p>Facteurs favorisants de la pneumocystose chez les malades immunodprims VIH- 287lymphocytes CD4+, la valeur de la lactate deshydrognase(LDH) entre j1 et j3 du diagnostic (technique de turbimtrie).Un prlvement tait ralis entre j1 et j3 afin de dterminerla concentration srique de SAM. Un tube de 5 ml taitprlev, centrifug et congel puis adress Poitiers (labo-ratoire de biochimie) en vue dun dosage par techniqueHPLC. Lanalyse statistique a t ralise laide du logicielepiinfo. Les donnes quantitatives sont exprimes enmoyenne ( cart-type) et/ou mdiane (extrmes).</p><p>Le protocole a t soumis au CCPPRB de Poitiers.</p><p>Rsultats</p><p>Soixante patients ont t inclus dans ltude et quatre ontt exclus (un pour absence de maladie immunosuppressivesous-jacente, un en raison dun dcs prcoce avant lasignature du consentement et deux pour retrait secondairedu consentement). Au total 56 patients ont t analyss danscette tude.</p><p>Il sagissait de 37 (66 %) hommes et 17 femmes (sex-ratio2 ; sexe non prcis dans deux cas), dge moyen 64 14 ans(ext. : 2382). La PPC est survenue au printemps dans 19(34 %) cas, en t dans 12 (21 %) cas, en automne dans 13(24 %) cas et en hiver dans 12 (21 %) cas. La rpartitionannuelle est reprsente sur la Fig. 1.</p><p>Les maladies sous-jacentes taient respectivement : unehmopathie (n = 24, 43 %) et/ou une tumeur solide (n = 14,</p><p>Figure 1 Rpartition annuelle des cas.Annual distribution of cases.Parmi les patients atteints de tumeurs solides, deuxavaient une tumeur crbrale (14 %), les autres prsentaientdes tumeurs mammaires (n = 3, 21 %), rnales (n = 2, 14 %) ouautre (n = 7, 50 %). Cette tumeur tait en progression dansdix cas (71 %).</p><p>Parmi les 15 maladies gnrales, on notait trois vascula-rites (20 %) et deux pseudopolyarthrites rhizomliques(13 %). Par ailleurs, 11 patients (20 %) prsentaient uneinsuffisance rnale dfinie par une clairance de la cratinineinfrieure 60 ml/min, aucun patient ne prsentaitdinsuffisance hpatocellulaire (dfinie par un TP &lt; 75 %).Quatre patients avaient reu une transplantation dorgane. Ilsagissait toujours de transplantations rnales ralises qua-tre, huit et 11 mois auparavant. Ces patients ne recevaientpas de prophylaxie de PPC. Le quatrime patient avait ttransplant dix ans auparavant, recevait toujours un traite-ment immunosuppresseur et prsentait par ailleurs unetumeur maligne.</p><p>Les traitements reus sont reprsents sur la Fig. 2.Cinquante-cinq (99 %) patients ont reu des corticodes</p><p>dans lanne prcdant la survenue de la PPC. Il sagissaitdune corticothrapie au long cours (suprieure un mois)dans 37 cas (66 %) et la valeur mdiane de la posologie le jourdu diagnostic, exprime en quivalent prednisone, tait de40 mg (4,5120). La posologie des corticodes tait en coursde diminution chez 15 patients (40 %).</p><p>Trente-six patients (64,5 %) ont reu des molcules cyto-toxiques dans les deux annes prcdant la survenue de laPPC. Les molcules les plus souvent prescrites sont repr-sentes sur la Fig. 3.</p><p>Les rsultats du bilan biologique ralis entre j1 et j3aprs le diagnostic de PPC sont rapports dans le Tableau 1.</p><p>Les lymphocytes CD4+ ont t mesurs chez 37 (56 %)patients. Leur valeur tait infrieure 0,3 109/L dans 26</p><p>Figure 2 Traitements immunosuppresseurs reus dans lesdeux ans prcdant la PPC (% de patients exposs).</p></li><li><p>Figure 3 Principales molcules immunosuppressives reuespendant les deux ans prcdant la PPC.Main immunosuppressive drugs received during the two yearsbefore PPC.</p><p>288 F. Roblot et al.(70 %) cas et le pourcentage rapport au nombre de lym-phocytes totaux tait infrieur 15 % dans dix (37 %) cas.</p><p>Les concentrations sriques de LDH sont reprsentes surla Fig. 4.</p><p>Le dosage de la concentration srique de SAM a t ralischez 21 (37,5 %) patients, par mthode HPLC. La valeurmdiane de la concentration tait de 10 ng/L (5,790). La</p><p>Tableau 1 Rsultats biologiques.Value of the biological parameters.</p><p>Paramtre (n de patients) Valeur mdiane (extrme)</p><p>Leucocytes ( 109/L) (56) 8,25 (2,480,8)Lymphocytes ( 109/L) (56) 0,47 (0,0273,8)Lymphocytes CD4+ ( 109/L) (37)0,11 (01,4)LDH (UI/L) (44) 805 (121872)rpartition des valeurs observes est rapporte sur la Fig. 5.</p><p>Discussion</p><p>Cette tude prospective a permis de prciser les caractris-tiques pidmiologiques actuelles de la PPC en dehors duVIH.</p><p>En comparaison avec une tude prcdente ralise defaon rtrospective dans les mmes centres, lincidence de laPPC semble diminuer [15]. Nanmoins, malgr lexistence de</p><p>Figure 4 Rpartition des concentrations sriques de la LDH(UI/L).Distribution of LDH concentration (UI/L) in serum.recommandations chez certains groupes de malades et lafrquence des prophylaxies en dehors des recommandations[5], la PPC reste une maladie dactualit chez les maladesimmunodprims non infects par le VIH. On doit donc sinter-roger sur lesnouvellesmaladies associes cette infection.Les hmopathies sont les plus frquentes et parmi elles leslymphomes et leucmies lymphodes chroniques. Cettefrquence est probablement le reflet de la frquence deces maladies dans la population et compte tenu du caractremulticentrique, nous navons pas calcul lincidence dans cetype de pathologie. Nanmoins, ces maladies taient moinsreprsentes dans des tudes antrieures [14,16]. Les mala-dies gnrales (connectivites, vascularites. . .) actuellementassocies au risque de PPC sont trs varies. Depuis plusieursannes, les malades atteints de maladie de Wegener ou deLEAD reoivent une prophylaxie de la PPC [3,8], cela expliqueprobablement pourquoi il ny avait aucun cas de maladie deWegener ni de LEAD chez nos malades. Il n...</p></li></ul>

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