Expérience de la thrombolyse intraveineuse des infarctus cérébraux à l’hôpital d’instruction des armées Sainte-Anne de Toulon de septembre 2003 à juin 2009

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MemoireExperience de la thrombolyse intraveineuse des infarctuscerebraux a lhopital dinstruction des armees Sainte-Annede Toulon de septembre 2003 a juin 2009Intravenous thrombolysis with rt-PA in stroke: Experience of the Frenchmilitary hospital of Toulon from September 2003 to June 2009A. Faivre a,*, E. Sagui b, F. Canini c, D. Wybrecht a, P. Bounolleau a, J. Grapperon d,P. Alla a, J. Valance aa Service de neurologie, hopital dinstruction des armees Sainte-Anne, boulevard St-Anne, BP 20545, 83041 Toulon cedex 9, Franceb Service de neurologie, hopital dinstruction des armees Laveran, 13384 Marseille cedex 13, Marseille, FrancecCentre de recherche du service de sante des armees, 38700 La Tronche, FrancedService de neurologie, hopital dinstruction des armees Sainte-Anne, 83041 Toulon cedex 09, Toulon, Francer e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0i n f o a r t i c l eHistorique de larticle :Recu le 14 decembre 2009Recu sous la forme revisee le12 mars 2010Accepte le 29 mars 2010Disponible sur Internet le8 mai 2010Mots cles :Infarctus cerebralThrombolysert-PAStatinesThrombose carotidienneKeywords:StrokeThrombolysisRt-PAStatinsr e s u m eIntroduction. Depuis 2003, la thrombolyse intraveineuse des infarctus cerebraux par rt-PAsest developpee a lhopital militaire de Toulon. Nous rapportons les resultats de levaluationde notre pratique, compares aux donnees de la litterature.Patients et methode. Les patients thrombolyses entre septembre 2003 et juin 2009 pour uninfarctus en territoire carotidien ont ete inclus prospectivement. Le score de Rankin (m-RS) aete evalue a trois mois (evolution defavorable si m-RS superieur a 2), puis des parametrescorreles au pronostic ont ete recherches par analyse multivariee.Resultats. Cent un patients ont ete inclus (National Institute Health Stroke Scale [NIHSS]initial moyen = 15,2). Le taux devolution favorable a trois mois etait de 53,4 %. Labsence dediabete, un score NIHSS bas, un delai de thrombolyse court, et la prise anterieure de statinesetaient independamment predictifs devolution favorable a trois mois.Conclusions. En termes de securite et defficacite, nos resultats sont comparables auxdonnees de la litterature. Lefficacite du rt-PA intraveineux est mediocre dans notre seriepour les infarctus cerebraux par atherome cervical et dissection arterielle, vraisemblable-ment du fait dun taux eleve de thrombose carotidienne interne dans ces groupes. Notreetude suggere aussi que la prise precessive de statines puisse etre un facteur independantdevolution favorable post-thrombolyse.# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.Carotid thrombosis* Auteur correspondant.Adresse e-mail : anthonyfa@wanadoo.fr (A. Faivre).0035-3787/$ see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2010.03.020mailto:anthonyfa@wanadoo.frhttp://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2010.03.020a b s t r a c tIntroduction. Since 2003, intravenous thrombolysis with rt-PA for stroke victims has beenlargely developed in the military hospital of Toulon. We report the results of our practiceand compare them with the literature. We also sought to identify predictive factors offavorable outcome after thrombolysis.Methods. All patients treated with rt-PA for a stroke in the carotid territory betweenSeptember 2003 and June 2009 were prospectively included. Disability was assessed at 3months with the modified Rankin Scale (m-RS); outcome was considered unfavorable if m-RS score was above 2. Multivariate analysis was then performed to identify parameterscorrelating with poor and favorable outcome at 3 months follow-up.Results. One hundred and one patients were included in this study (mean initial NationalInstitute of Health Stroke Scale [NIHSS]: 15.2). 53.4% had a Rankin score higher than 2 at 3months follow-up. The absence of diabetes mellitus, low NIHSS score on admission, shorttime from stroke onset to treatment, and prior statin use were identified as independentpredictive factors of favorable functional outcome.Conclusions. After 6 years of activity, our stroke unit has results that appear similar tothose of the French and international trials in terms of safety and efficacy. Efficacy of rt-PAin our series is poor for strokes caused by large-vessel atherothrombotic changes andcervical artery dissection due to high incidence of internal carotid thrombosis in thesecases. Our studies also suggest that prior statin use may be an independent predictivefactor of favorable outcome after thrombolysis.# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 09101. IntroductionChaque jour en France, 360 personnes sont victimes dunaccident vasculaire cerebral (AVC) (Bardet, 2007) dont 80 %dinfarctus cerebraux (IC) (Bejot et al., 2009). Ladministrationintraveineuse dactivateur tissulaire recombinant du plasmi-nogene (rt-PA) en phase aigue dun IC a recu lapprobation dela Federal Drug Administration en 1996 (NINDS, 1995). Cetraitement savere etre le plus efficace pour les patientsatteints dIC, permettant deviter 140 deces ou dependancespour 1000 individus traites (Hacke et al., 2004). Cettetherapeutique est dautant plus efficace quelle est adminis-tree dans des structures specialisees dans la prise en chargedes AVC, unites neurovasculaires (UNV), qui a elles seulespermettent deviter 56 deces ou dependances pour1000 patients (Indredavik et al., 1999). Depuis lobtention delAMM europeenne du rt-PA en 2002 et suite a la parution de lacirculaire ministerielle du 3 novembre 2003 (Circulaire DHOS/DGS/DGAS no 2003-517), les UNV se sont developpees enFrance dans les CHU mais aussi dans certains hopitauxgeneraux (Barroso et al., 2007 ; Sablot et al., 2006) comme alhopital dinstruction des armees (HIA) Sainte-Anne deToulon.Nous avons realise de septembre 2003 a juin 2009 uneevaluation globale de la filiere thrombolyse de lHIA Ste-Anne, depuis la prise en charge du malade sur le lieu desurvenue de linfarctus cerebral jusqua sa reevaluationclinique trois mois apres le traitement par rt-PA. Lobjectifprincipal de ce travail a ete devaluer lefficacite de lathrombolyse intraveineuse des IC par rt-PA dans notreetablissement grace au score de Rankin modifie (m-RS,critere de jugement principal) a trois mois, et devaluer lasecurite de notre pratique par recueil des complications peret postprocedure. Lobjectif secondaire a consiste enlidentification de facteurs cliniques et paracliniques pre-dictifs de dependance et de deces a trois mois selon unedichotomie etablie a partie du m-RS et au moyen duneetude statistique univariee, puis multivariee par regressionlogistique.Lensemble de ces resultats a ete compare aux donnees dela litterature.2. Patients et methode2.1. Organisation generale de la prise en charge des AVCdans le VarLe Var est un departement vaste (5973 km2) peuple par presdun million dhabitants, issu historiquement du regroupe-ment de sept territoires du Var (Fig. 1). Toulon est laprefecture du Var et la grande agglomeration toulonnaiseregroupe 500 000 habitants (neuvieme rang francais). Le Var nedispose pas de CHU sur son territoire et la thrombolyse des ICest assuree par lHIA Sainte-Anne et le centre hospitalierintercommunal de Toulon-la Seyne-sur-Mer (CHITS). LHIASainte-Anne est lhopital de tradition de la Marine nationalecomportant 354 lits dhospitalisation, un acces 24 h/24 a lIRM(3 Tesla) pour les urgences neurologiques et les seuls servicesde neurochirurgie et de neuroradiologie interventionnelle dudepartement. Le service de neurologie comporte dix litsidentifies neurovasculaires et deux lits de soins intensifs etassure lactivite de thrombolyse depuis 2003. En septembre2007, une UNV a ete creee au CHITS et depuis la garde estassuree en alternance une semaine sur deux par chacun desetablissements.Fig. 1 Carte representant la provenance des patients deletude toulonnaise en fonction de leur territoire du Var de provenance.Patients in the Toulon study according to their geographicorigin within the Var administrative district.r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0 9112.2. Criteres dinclusion et dexclusionNous avons etudie de facon prospective lensemble despatients traites par rt-PA pour un infarctus cerebral enterritoire carotidien de septembre 2003 a juin 2009 a lHIASte-Anne. Les patients ont ete inclus et traites selon leprotocole du National Institute of Neurological Disorder(NINDS, 1995), mais les mentions de lAMM europeenne durt-PA ont ete suivies et un age superieur a 80 ans a eteconsidere comme critere dexclusion. Par ailleurs, les patientspresentant une hypertension arterielle a ladmission qui a puetre corrigee par un traitement antihypertenseur intraveineux(injection durapidil) nont pas ete exclus. La prise anterieuredantivitamines K (AVK) netait pas un critere dexclusionformel si lINR etait inferieur a 1,5 a lentree. De 2003 anovembre 2008, les patients ont ete traites avant la 180eminute apres le debut des symptomes selon le protocoleNINDS. A partir de decembre 2008 et apres la publication deletude ECASS 3 (Hacke et al., 2008), certains patients ont etetraites entre 180 et 270 minutes selon les memes modalitesque le protocole NINDS.2.3. Deroulement de la procedure thrombolyse a lHIA Ste-AnneLes patients inclus ont ete traites par administration de rt-PA(Alteplase, Actilyse#, Boehringer, Allemagne) a la dose de0,9 mg/kg : 10 % administres en bolus et 90 % au pousseseringue electrique en une heure. Cette injection etait realiseedans une salle de dechocage du service daccueil des urgences(SAU), sous surveillance cardioscopique continue et enpresence du neurologue et dune infirmiere durant toute laprocedure. Apres administration du rt-PA, le patient etaitadmis dans un lit de soins intensifs neurovasculaires avantdetre transfere dans un lit neurovasculaire du service deneurologie pour la suite de la prise en charge et la realisationdu bilan etiologique. Avant la 24e heure, un scanner cerebralde controle etait systematiquement realise avant la reprisedun traitement antithrombotique.2.4. Recueil des donneesLes donnees ont ete recueillies de facon prospective deseptembre 2003 a juin 2009 sur une base de donneesinformatique specifique recensant : les caracteristiques demographiques des patients thrombo-lyses (age, sexe) ; lensemble des donnees medicologistiques de la prise encharge : commune de survenue de lAVC, mode devacuation(voie routiere ou helicoptere), horaire de la procedure (jour/nuit, semaine ou week-end), les differents delais entre ledebut des symptomes et la realisation de limagerie, entre ledebut des symptomes et le debut dadministration du rt-PAet entre la realisation de limagerie et le debut dadminis-tration du rt-PA ; les principaux facteurs de risque cardiovasculaire, lesantecedents medicaux, la prise anterieure dun traitementantithrombotique (antiagregant plaquettaire, anticoagu-lant) et/ou dune statine ; les donnees de lexamen clinique et du score NIHSS alarrivee (H0) ; la nature du rythme cardiaque (sinusal,arythmie, electroentrane), la temperature corporelle (8C), laglycemie (mmol/l) ; les donnees de limagerie : type dimagerie realisee (scannerou IRM), territoire vasculaire atteint, lacunes anciennes,leucoaraose, infarctus territoriaux anciens, permeabilite delartere carotide interne (CI) (intra- et extracranienne)homolaterale a linfarctus ; les donnees du bilan etiologique permettant detablir uneclassification derivee de la classification TOAST (Adamset al., 1993) avec les groupes suivants : atherome des grostroncs, origine cardio-embolique, dissection de larterecarotide interne, maladie des petits vaisseaux, infarctuscryptogenique, et autres causes ; levolution clinique a court terme etait etudiee selon lescriteres suivants : evaluation du score NIHSS a lissue de la thrombolyse (H1)et a la 24e heure (H24), survenue durant lhospitalisation dun accident hemor-ragique (classification GUSTO, Rao et al., 2006) severe(hemorragies intracraniennes symptomatiques ou gene-rale necessitant un geste chirurgical), modere (necessitantune transfusion) ou mineur. Les hemorragies intracra-niennes symptomatiques (HCS) ont ete recensees selon ladefinition NINDS (hemorragie intracranienne prouvee parlimagerie associee a une degradation du score NIHSS daumoins un point), evaluation du handicap a la sortie du patient grace alechelle de Rankin modifiee (Modified Rankin Scale ou m-RS), evaluation du m-RS a trois mois qui a pu etre determinepour 87 % des malades de la serie. Dans 52 % des cas, cescore a ete etabli lors de la consultation au troisieme moisr e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0912par un neurologue du service. Pour lautre moitie despatients, le score m-RS a trois mois a ete evalue aprescontact avec le medecin traitant. La population de patientsetudiee a ete scindee en deux groupes selon la methodeutilisee dans lanalyse de SITS-MOST (Wahlgren et al.,2007) : le groupe devolution favorable ( autonomie )incluait les patients dont le m-RS a trois mois etaitcompris entre 0 et 2 inclus ; le groupe devolutiondefavorable ( dependance ou deces ) incluait les patientsdont le m-RS a trois mois etait superieur ou egal a 3. Lecritere devaluation principal de letude pronostique etaitlappartenance au groupe evolution favorable ou defavo-rable a trois mois.2.5. Analyse statistiqueLensemble de lanalyse a ete realisee avec le logiciel SAS 9.1.3(SAS Institut Inc., Cary, North Carolina, Etats-Unis). Lapremiere etape de lanalyse statistique a consiste en uneanalyse univariee de lensemble des parametres cliniques etparacliniques pre- et post-traitement des groupes devolutionfavorable et defavorable. La comparaison de deux variablesqualitatives a ete faite par test du Khi2 ou par test exact deFisher si les effectifs calcules etaient inferieurs a cinq. Lacomparaison de deux variables quantitatives a ete faite partest t de Student ; quand les effectifs etaient faibles, un test deKruskall-Wallis a un degre de liberte a ete utilise. Lesdifferences etaient considerees comme significatives pourdes valeurs de p < 0,05. La deuxieme etape a consiste en unerecherche de facteurs de confusion et dinteractions entre lesparametres dont le seuil de significativite etait inferieur a0,2 en analyse univariee, permettant ainsi decarter lesparametres redondants. La troisieme etape a comporte uneanalyse multivariee par regression logistique des facteurs pre-et post-therapeutiques non redondants dont le seuil designificativite etait inferieur a 0,2 en analyse univariee. Leseuil de significativite sortant retenu etait inferieur a 0,05, unetendance a ete retenue pour un p inferieur a 0,10.3. Resultats3.1. Resultats globauxLe Tableau 1 regroupe les donnees disponibles concernant les101 patients inclus dans cette etude. Treize patients (12,9 %)ont ete perdus de vue (touristes etrangers en vacances dans leVar au moment de lAVC) pour lesquels nous ne disposons pasdu m-RS a trois mois. Ces patients ont ete exclus de lanalysestatistique de recherche de facteurs correles au pronostic atrois mois mais ont ete pris en compte dans lanalysedescriptive initiale de la serie et dans lanalyse statistiquedidentification de parametres associes a la survenue decomplications de la thrombolyse.Lage moyen etait de 63,2 ans 12,4 ans. Cinquante-huithommes (58,5 %) ont ete recenses. Le NIHSS initial moyen etaitde 15,2 5,1. Le delai moyen de traitement etait de156 25 minutes. Le delai moyen premiers symptomes-imagerie etait de 118 29 minutes. Le delai moyen image-rie-thrombolyse etait de 38 14,5 minutes. Soixante-cinqpour cent des patients provenaient de larrondissement deToulon, 28 % de celui de Draguignan et 6 % de celui deBrignoles. Quatorze patients (13,8 %) ont ete achemines dansnotre structure par helicoptere dont une patiente irlandaiseevacuee dun paquebot au large des cotes mediterraneennesalors quelle presentait les signes precoces dun infarctuscerebral (Lambert et al., 2008).Quatre accidents hemorragiques graves ont ete repertoriesen post-thrombolyse durant toute la periode dhospitalisationdans notre etablissement des patients inclus : trois HCS (3 %)dont deux hemorragies cerebrales fatales et une hemorragiecerebrale symptomatique non fatale ainsi quune mort subiteper-procedure non liee a une hemorragie cerebrale mais a unetres probable tamponnade. Huit incidents hemorragiquesmineurs ont ete observes durant cette meme periode dont90 % dans les 24 premieres heures : quatre gingivorragies etquatre hematomes cutanes sans consequence locoregionaleou generale. Deux crises convulsives per-procedure, sanshemorragie cerebrale associee et cedant sous traitementantiepileptique ont egalement ete recensees. Vingt-septpatients ont presente une pneumopathie au decours delinfarctus cerebral thrombolyse. Quatre patients ont etetraites par craniectomie de decompression au decoursimmediat de la thrombolyse pour un infarctus sylvien malinet deux sont decedes malgre la chirurgie.Letude des complications per et postprocedure a montreapres analyse univariee que la prise precessive dantiagre-gants plaquettaires etait le seul facteur correle ( p < 0,07) a lasurvenue de complications hemorragiques graves post-thrombolyse dans cette etude (Tableau 2).A la sortie du service, 75 patients (74,25 %) avaient un m-RSsuperieur a 3, et neuf (8,9 %) etaient decedes. A trois mois,52,2 % des patients evalues par un neurologue du serviceetaient dans le groupe devolution favorable (m-RS 2) alorsque 47,8 % etaient dans le groupe devolution defavorable (m-RS > 2) (Fig. 2B). Pour les 42 patients evalues par contacttelephonique avec le medecin traitant, les resultats etaientcomparables avec 54,7 % de patients avec un m-RS 2 a troismois et 45,3 % avec un m-RS > 2 (Fig. 2C). Pour lensemble despatients evalues a trois mois, 53,4 % des patients etaient dansle groupe devolution favorable (m-RS 2) alors que 46,6 %etaient dans le groupe devolution defavorable (m-RS > 2) ;12,5 % etaient decedes (Fig. 2A).3.2. Recherche de facteurs predictifs de dependance et dedeces a trois moisLes resultats de la premiere etape de lanalyse statistique paranalyse univariee entre parametres pre- et post-therapeutiqueet pronostiques a trois mois figurent dans le Tableau 3. Parmiles facteurs de risque cardiovasculaires etudies, seul lante-cedent de dyslipidemie semble statistiquement plus frequem-ment rencontre dans le groupe devolution favorable (57,4 %versus 24,4 %, p = 0,0017). De la meme facon, le nombre depatients traites par statine etait significativement plus elevedans le groupe devolution favorable (34 % versus 14,6 %,p = 0,036). La gravite clinique initiale mesuree par le scoreNIHSS etait predictive de dependance et de deces et lamoyenne de ce score avant traitement etait significativementplus elevee dans le groupe m-RS > 2 : 18,15 3,9 versusTableau 1 Etude comparee des caracteres generaux de la serie toulonnaise par rapport aux donnees de la litterature.Comparison of baseline characteristics of the Toulon studies with literature data.Toulon Nicea Perpignanb Toulousec NINDSd ECASS3e SITS MOSTfDonnees generales Nombre de patients 101 142 39 69 312 418 6483Age moyen 63,2 12 65,5 64,2 61 69 64,9 68Hommes (%) 57,4 58,5 62 45 57 63,2 60,2Donnees medico-logistiques Semaine/WE-JF (%) 72/28 Jour (820 h)/nuit (208 h) (%) 67/33 Delai moyen traitement (min) 156 156 151 145,5 239 136Delai moyen imagerie (min) 118 Delai moyen imagerie-rt-PA (min) 38 44 Delai porte-rt-PA (min) 77 40 60 68Transport heliporte (%) 14 Donnees cliniques initiales NIHSS moyen 15,2 5,1 15 15,9 15,8 14 10,7 12PAS initiale (mmHg) 151,7 24 155 153 153 150PAD initiale (mmHg) 86,7 15 82 85 84 81Glycemie initiale (mmol/l) 7,12 2,3 7,15 8,2 6,4Temperature a lentree (8C) 36,8 0,6 36,7 Enquete etiologique Etiologie (%)Atherome des gros vaisseaux 27 28,2 38 16 39 35Cardiopathie emboligene 40 41,5 36 53,6 45 35Maladie des petits vaisseaux 0 0,7 8 0 14 8,3Dissections 10 6 Cause inconnue 23 24,6 13 20,3 2 3,5Causes multiples 2,1 Autres causes 0 4,9 5 4,5 18,1Niveau de risque vasculaire Facteurs risque vasculaire (%)HTA 48,5 55 51 67 62,4 58,7Diabete 10 12 15 22 14,8 16Dyslipidemie 45 33 23 34,8Surcharge ponderale 31 32 Tabagisme 29 27 41 35 51,2 43,2Antecedents vasculaires (%)Coronarien 14 26 22 20Arteriopathie membres inferieurs 1 10 ATCDT : AVC/AIT 18 20 25 7,7 40Aucun antecedent vasculaire 67 Antithrombotique (%)Antiagregants plaquettaires 30 16,2 40 31 29,8AVK 2 4,9 Statines (%) 24 14 Donnees radiologiques Type imagerie (%)IRM 85 28 41 10,2 0 TDM 15 62 59 89,8 100 Donnees de limagerie (%)Lacunes 7 Leucoaraose 38 Sequelles infarctus territorial 7 revueneurologique166(2010)909920913Tableau1(Suite)ToulonNiceaPerpignanbToulousecNINDSdECASS3eSITSMOSTfComplicationsHemorragiesevere**(%)48,2036,42,47,3HICsymptomatique***302,90,72,2Tamponnade10Hemorragiemoderee**0Hemorragiemineure**8Gingivorragies4Hematomescutanes4Pneumopathie27Craniectomie40Convulsions23,5aDapresSuissaetal.,2009.bDapresSablotetal.,2006.cDapresTardyetal.,2007.dDapresNINDS,1995.eDapresHackeetal.,2008.fDapresWahlgrenetal.,2007.**ClassificationGUSTO.***DefinitionHICsymptomatiqueNINDS1995.r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 091412,79 4,6 (p = 0,0001). Dans le groupe devolution defavo-rable, 92,7 % des patients avaient un score NIHSS superieur a12 (versus 57,4 % dans le groupe m-RS 2). La pressionarterielle etait significativement plus elevee dans le groupe m-RS > 2, tant pour la mesure systolique (158 25,8 versus147,55 20,4, p = 0,039) que diastolique (89,72 15,6 versus84 14,2, p = 0,078).A la fin de linjection du rt-PA (60 minutes apres le debut dutraitement), le NIHSS moyen etait significativement plus elevedans le groupe devolution defavorable (16,9 5,1 versus9,9 4,8, p < 0,0001). Des patients du groupe m-RS > 2,46,3 % ont eu une majoration du score NIHSS a la premiereheure (versus 23,4 % dans lautre groupe, p < 0,0236). A la 24eheure, le NIHSS moyen etait significativement plus eleve dansle groupe devolution defavorable (18,9 7,7 versus 5,7 4,5,p < 0,0001). Des patients du groupe m-RS > 2, 56,1 % ont eu unemajoration du score NIHSS a la 24e heure (versus 8,5 % pour legroupe m-RS 2, p < 0,0236).Les patients ayant presente un infarctus dorigine athero-thrombotique etaient majoritairement dans le groupe devolu-tion defavorable (36,6 % versus 14,9 %, p = 0,003). Les patientsayant presente un infarctus par dissection carotidienne etaientmajoritairement dans le groupe devolution defavorable (19,5 %versus 4,26 %, p = 0,003). Les patients thrombolyses pour uninfarctus dorigine cardio-embolique etaient majoritairementdans le groupe devolution favorable (48,9 % versus 31,7 %,p = 0,003). Les patients ayant presente un infarctus cryptoge-nique etaient majoritairement dans le groupe autonome (31,9 %versus 12,2 %, p = 0,003). Par ailleurs, les patients traites pour unIC avec thrombose de lartere carotide interne homolateraleetaient majoritairement dans le groupe devolution defavorable(41,5 % versus 10,6 %, p = 0,0009).Enfin, les patients ayant presente une infection pulmonaireen phase aigue de lAVC etaient majoritairement dans legroupe devolution defavorable (52,5 % versus 13,6 %,p = 0,0001).La seconde etape de lanalyse statistique a consiste en larecherche dinteractions et de confusion entre les differentesvariables significativement correlees au pronostic en analyseunivariee. Elle a mis en evidence que le NIHSS initial etait unfacteur de confusion pour les associations transport heliporte-m-RS a trois mois, thrombose CI-m-RS a trois mois etpneumopathie-m-RS a trois mois. Les variables transportheliporte, thrombose CI et pneumopathie ont donc ete excluesde lanalyse multivariee. De plus, lassociation statistique enanalyse univariee entre antecedent de dyslipidemie et m-RS atrois moisest redondante avec lassociation statine-m-RS a troismois qui explique cette derniere, et la variable dyslipidemie adonc ete exclue de lanalyse multivariee. Par ailleurs, nousavons ete contraints pour lhomogeneite du modele multivariede ne conserver pour la troisieme etape statistique quune seulevariable parmi toutes celles associee au NIHSS (NIHSS initial,NIHSS a la premiere heure, NIHSS a la 24e heure, DNIHSS H1-H0,DNIHSS H24-H0) car elles sont de facto tres fortement correleesentre elles et pouvaient etre source dinteractions cachees.Nous avons choisi donc de ne conserver que le NIHSS initial quiest la variable nous semblant associee a la plus grandepertinence clinique pratique malgre la tres forte significativitede toutes les variables associees au NIHSS en analyse univariee(Tableau 3).Tableau 2 Analyse univariee des parametres associes a la survenue dune complication hemorragique gravea per oupostprocedure.Univariate analysis of parameters correlating with the occurrence of minor or major complications after thrombolysis.Tousn = 101n (%)Procedure compliqueen = 4n (%)Procedure non-compliqueen = 97n (%)PAge 63,2 68,75 62,99 0,39Jours ouvrables 71 (70,3) 3 (75) 69 (71,13) 0,74Delai thrombolyse (min) 156 161 156,31 0,79Antecedents diabete 10 (10) 0 (0) 10 (10,3) NCPrise anterieure dun antiagregant plaquettaire 30 (29,7) 3 (75) 27 (27,83) 0,07**Prise anterieure de statines 24 (23,8) 2 (50) 22 (22,68) 0,96PAS a lentree (mm Hg) 151,7 24 156,33 151,41 0,62PAD a lentree (mm Hg) 86,7 15 82,25 86,43 0,67Glycemie a lentree (mmol/l) 7,12 2,3 5,7 7,16 0,27Imagerie par scanner 16 (15,8) 0 (0) 16,5 (16) NCLeucoaraose 38 (38) 2 (50) 36 (37,1) 0,34***p < 0,05 : seuil de significativite statistique atteint ; **p < 0,1 tendance retenue.NC : comparaison statistique non calculable car leffectif de lun des groupes est egal a 0.a Accident hemorragique severe (classification GUSTO, Rao et al., 2006) : hemorragies intracraniennes symptomatiques ou generalenecessitant un geste chirurgical). Hemorragie intracranienne symptomatique (HCS) selon la definition du NINDS (hemorragie intracranienneprouvee par limagerie associee a une degradation du score NIHSS dau moins 1 point).r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0 915Les resultats de la troisieme etape statistique qui acomporte une analyse multivariee par regression logistiquedes facteurs pre- et post-therapeutiques non redondants dontle seuil de significativite etait inferieur a 0,2 figurent dans leTableau 4. Lage et le sexe avaient un seuil de significativitestatistique superieur a 0,2 en analyse univariee, mais ils ontete tout de meme inclus dans lanalyse multivariee car cesvariables sont des caracteristiques demographiques interac-tives necessaires a la coherence du modele. Le modeleconstruit etait adequat puisque le test dHosmer et deLemeshow etait negatif. Cette analyse a montre quunantecedent de diabete, un score NIHSS eleve a la prise encharge et un delai premiers symptomesthrombolyse allongeetaient des facteurs predictifs independants devolutiondefavorable a trois mois. Lanalyse multivariee a par ailleursmis en evidence que la prise dune statine anterieure a lICetait un facteur predictif independant devolution favorable aFig. 2 Repartition (%) des patients de la serie toulonnaise atrois mois par classe de m-RS. A. Resultats globaux. B.Patients evalues a trois mois par un neurologue duservice. C. Patients evalues a trois mois apres contacttelephonique avec le medecin traitant.Distribution of modified Rankin scale at 3 months in patientsof the Toulon series. A. Global results. B. Patients assessed at 3months by a neurologist of our department. C. Patientsassessed at 3 months by their family doctor.trois mois. Elle a aussi montre que lappartenance dans notreserie aux groupes atherothrombose des gros troncs etdissection carotidienne etait un facteur predictif independantdevolution defavorable a trois mois alors que lappartenanceaux groupes IC cardio-emboliques et cryptogeniques etaientdes facteurs predictifs independants devolution favorable atrois mois.4. Discussion4.1. Evaluation du fonctionnement de la filierethrombolyseLes donnees collectees sur la phase prehospitaliere de la filieremontrent que la repartition geographique de provenance despatients thrombolyses est sans surprise plutot superposable ala distribution demographique de la population dans le Varavec un gradient Sud/Nord et Est/Ouest tres marque (Fig. 1).Dans cette serie, 14 % des patients ont ete achemines parhelicoptere. Linteret de ce vecteur dans la thrombolyse des ICa deja ete souligne par des etudes anterieures (Thomas et al.,2002 ; Lamonte et al., 2009) qui ont montre quen ameliorant ledelai de prise en charge, lhelicoptere permettait uneamelioration significative du pronostic fonctionnel a troismois des patients transportes par voie heliportee par rapport aceux achemines par voie routiere.Le patients ont ete traites en moyenne dans notre serie en156 minutes, ce qui est comparable aux donnees publiees desautres equipes francaises (Tableau 1). Notre etude montre parailleurs que laccessibilite a lIRM est satisfaisante dans notrefiliere (85 % des patients thrombolyses) et nettement supe-rieure aux autres series francaises publiees (Tableau 1).4.2. Complications de la procedureLe taux dhemorragie cerebrale symptomatique (HCS) dansnotre serie est de 3 %, resultat comparable aux donnees desTableau 3 Analyse univariee des parametres pre et post-thrombolyse.Univariate analysis of pretreatment and post-treatment data.Tousn = 88n (%)m-RS [02] 3 moisn = 47n (%)m-RS [36] 3 moisn = 41n (%)pDonnees demographiquesAge moyen 63,21 12,5 62,15 12,5 63,39 13,4 0,65Age 70 ans 33 (37,5) 16 (34) 17 (41,5) 0,47Hommes (%) 48 (54,5) 24 (51) 24 (58,5) 0,48Facteurs de risque cardiovasculaireTabagisme 24 (27,3) 15 (31,9) 9 (21,9) 0,2951Obesite 29 (32,9) 17 (36,2) 12 (29,3) 0,492HTA 41 (46,6) 22 (46,8) 19 (46,3) 0,9651Dyslipidemie 37 (42) 27 (57,4) 10 (24,4) 0,0017***Diabete 9 (10,2) 3 (6,4) 6 (14,6) 0,2*Migraine 8 (9,1) 6 (12,8) 2 (4,9) 0,2*Antecedents vasculairesCoronaropathie 11 (12,5) 4 (8,5) 7 (17,1) 0,3228AIT/AVC 16 (18,2) 9 (19,1) 7 (17,1) 0,8012Absence dantecedent vasculaire 60 32 28 0,9834Traitement anterieurAntiagregant plaquettaires 24 (27,3) 16 (34) 8 (19,5) 0,1268*Statines 22 (25) 16 (34) 6 (14,6) 0,036***Caracteristiques de la procedureTransport heliporte 9 (10,23) 3 (6,38) 6 (14,63) 0,2*Jours ouvrables 61 (69,32) 32 (68,1) 29 (70,7) 0,79Delai thrombolyse (min) 155,22 151,81 25,6 159,12 25,2 0,18*Delai > 150 min 51 (57,95) 25 (53,2) 26 (63,4) 0,3325Examen clinique initialNIHSS initial 15,17 12,79 4,6 18,15 3,9 0,0001***NIHSS initial > 12 65 (73,9) 27 (57,4) 38 (92,7) 0,0002***PAS initiale (mm Hg) 152,4 147,55 20,4 158 25,8 0,039***PAS initiale > 160 mmHg 30 (34,9) 12 (25,5) 18 (46,2) 0,045***PAD initiale (mmHg) 86,59 84 14,2 89,72 15,6 0,078**PAD initiale > 100 mm Hg 17 (19,8) 7 (14,9) 10 (25,6) 0,046***Temperature initiale (8C) 36,76 36,76 0,6 36,76 0,5 0,98Temperature > 37 8C 29 (36,7) 14 (33,3) 15 (40,5) 0,5Glycemie initiale (mmol/l) 7,27 7,18 2,4 7,38 2,4 0,7062Donnees radiologiques initialesIRM 73 (82,9) 40 (85,1) 33 (80,5) 0,5655Visualisation thrombus 63 (71,6) 36 (76,6) 27 (65,9) 0,265Thrombose artere carotide interne 22 (25) 5 (10,6) 17 (41,5) 0,0009***Leucoaraose 32 (36,8) 19 (41,30) 13 (31,71) 0,3541Hemisphere gauche atteint 40 (45,5) 22 (46,8) 18 (43,9) 0,78Enquete etiologiqueAtherome des gros troncs 22 (25) 7 (14,9) 15 (36,6) 0,003***Cardiopathie emboligene 36 (40,9) 23 (48,9) 13 (31,7) 0,003***Dissection 10 (11,4) 2 (4,26) 8 (19,5) 0,003***Origine inconnue 20 (22,7) 15 (31,9) 5 (12,2) 0,003***FOP 6 (6,98) 5 (10,64) 1 (2,56) 0,21ASIA 8 (9,3) 6 (12,8) 2 (5,13) 0,2834Evolution cliniqueNIHSS H1 13,3 6 9,9 4,8 16,9 5,1 < 0,0001***NIHSS H24 11,86 9 5,7 4,5 18,9 7,7 < 0,0001***DNIHSS H1-H0 0 30 (34,1) 11 (23,4) 19 (46,3) 0,0236***DNIHSS H24-H0 0 27 (30,7) 4 (8,5) 23 (56,1) < 0,0001***Pneumopathie 27 (32,1) 6 (13,6) 21 (52,5) 0,0001******p < 0,05 = seuil de significativite statistique atteint ; **p < 0,1 tendance retenue.*0,05 < p 0,20 = seuil de significativite statistique non atteint, mais variable retenue pour lanalyse multivariee.r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0916Tableau 4 Analyse multivariee des parametres pronostiques dont la significativite en analyse univariee etait inferieure a0,2.Multivariate analysis of pretreatment and post-treatment data whose significance in univariate analysis was below 0.2.Odds ratio Intervalle de confiance a 95 % pAge 0,963 [0,9071,022] 0,2111Sexe 2,496 [0,6399,749] 0,1883Antecedent de diabete 18,560 [1,574218,849] 0,0203***Antecedent de migraine 0,663Prise anterieure dun traitement antiagregant plaquettaire 0,7468Prise anterieure de statine 0,136 [0,0210,892] 0,0376***Delai de thrombolyse 0,970 [0,9410,999] 0,0442***NIHSS initial 0,605 [0,4710,777] < 0,0001***PAS initiale 0,6088Etiologie de lAVC 0,0073******p < 0,05 = seuil de significativite statistique atteint.AVC : accident vasculaire cerebral.r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0 917autres series francaises et des essais internationaux (Tableau1). Un patient est decede brutalement 20 minutes apres ledebut de la thrombolyse dune tamponnade foudroyante. Latamponnade est une complication exceptionnelle de ladmi-nistration du rt-PA dans linfarctus cerebral mais qui a deja eterapportee chez des patients presentant une souffrancemyocardique concomitante de linfarctus cerebral (Kasneret al., 1998), ce qui netait pas le cas chez notre patient.La prise prealable dantiagregants plaquettaires est dansnotre serie le seul facteur correle en analyse univariee a lasurvenue de complications hemorragiques graves (Tableau 2).Cela ne semble cependant pas avoir eu dinfluence pronos-tique statistiquement significative sur le groupe des patientssous antiagregants, puisque lanalyse multivariee na pasidentifie la prise dantiagregants plaquettaires comme facteurindependant de dependance et de deces a trois mois (Tableau4). Ces resultats rejoignent les donnees dune etude hollan-daise recente (Hacke et Lichy, 2008 ; Uyttenboogaart et al.,2008a, 2008b) qui a montre une augmentation du risque dHCSapres thrombolyse chez les patients traites prealablement parantiagregant plaquettaire qui gardent neanmoins un beneficenet a la thrombolyse, voire meme superieur aux patients sanstraitement antiagregant plaquettaire anterieur.Nous navons pas mis en evidence de difference significativeentre les patients ayant et nayant pas presente de complica-tions graves post-thrombolyse quant a leur niveau tensionnelou glycemique a lentree, au delai dadministration du rt-PA, auscore NIHSS moyen avant traitement ou a la prise anterieureeventuelle dune statine. Toutefois, le faible effectif du groupede patients ayant presente une complication grave limitesensiblement la puissance de cette etude univariee. Il nexistepas non plus de difference significative (p = 0,65) entre les tauxde complications des groupes IRM et TDM. Ce resultat confirmeque le scanner demeure un examen fiable pour la thrombolyseoffrant autant de garantie de securite pour la procedure quelIRM, meme si lIRM est la technique devaluation prethera-peutique optimale des infarctus cerebraux.4.3. Pronostic des patients thrombolysesLanalyse pronostique de notre serie a ete principalementlimitee par les difficultes liees a levaluation neurologique atrois mois des patients traites. En effet, la population varoisedouble, voire triple en ete et de nombreux touristes sont prisen charge en phase aigue dans notre UNV, mais retournentensuite dans leur region dorigine pour leur reeducation, ce quilimite leur suivi. Ainsi, dans 48 % des cas nous avons du avoirrecours a une evaluation telephonique du m-RS a trois moispar contact avec les medecins traitants, source potentielledimprecision. Toutefois, Janssen et al. (2010) ont recemmentevalue une technique de determination telephonique du m-RSet montre quil sagissait dune methode fiable et utilisable enpratique clinique. Malgre cela, plus de 10 % des patients denotre serie (13/101) ont ete perdus de vue, ce qui affectesignificativement la puissance de cette etude.La Fig. 2 represente la repartition des patients thrombo-lyses par classe de score de Rankin (m-RS) a trois mois, quietait le critere de jugement pronostique principal dans cetteetude. Malgre cette proportion non negligeable de perdus devue, letude pronostique a tout de meme pu etre menee sur uneffectif consequent de 88 sujets, pour lequel le taux dinde-pendance (m-RS 2) mesure a trois mois est de 53,4 %. LaFig. 3 montre que le pronostic a trois mois des patients traitesdans notre centre est globalement superposable aux autresseries francaises et internationales publiees.Le Tableau 4 regroupe les resultats de la seconde partie deletude pronostique qui a consiste en la recherche de facteurscliniques et paracliniques predictifs devolution defavorabledans notre cohorte. Il montre tout dabord quun delai dethrombolyse long est un facteur independant devolutiondefavorable dans notre serie, ce qui a deja ete solidement etabli(Hacke et al., 2004 ; Marler et al., 2000). Notre etude reaffirmelimportance de larapidite dadministration durt-PA alors que lafenetre de thrombolyse sest elargie et que lon peut craindre unralentissement involontaire des temps de procedure de throm-bolyse des equipes neurovasculaires (Adams et al., 1996).Lexistence dun antecedent diabetique est aussi dansnotre serie un facteur predictif independant devolutiondefavorable a trois mois (p = 0,0203) sans que cette significa-tivite ne soit liee a un facteur confondant associe au terraindiabetique (prise dantiagregant plaquettaire, antecedentsvasculaires, age ou severite de lIC) ou a la glycemie a lentree.La force de ce resultat est cependant attenuee par un intervallede confiance tres large de lodds ratio (1574218 849) conse-quence dun manque de puissance de letude du au faiblenombre de patients diabetiques.Fig. 3 Etude comparee du taux devolution favorable (m-RS = 2) a trois mois de la serie toulonnaise par rapport a laserie de Toulouse (dapres Tardy et al., 2007 [a]), dePerpignan (dapres Sablot et al., 2006 [b]), de Pau (dapresBarroso et al., 2007 [c]), de Nice (dapres Suissa et al., 2009[d]), du registre SITS-MOST (dapres Wahlgren et al., 2007[e]), et de la meta-analyse des essais randomises rt-PAversus placebo NINDS, Ecass et Atlantis ([f] bras rt-PA, [g]bras placebo ; Hacke et al., 2004).Rates of favorable outcome (m-RS = 2) at 3 months ofpatients in the Toulon series compared to Toulouse series(Tardy et al., 2007 [a]), Perpignan series (Sablot et al., 2006[b]), Pau series (Barroso et al., 2007 [c]), Nice series (Suissaet al., 2009 [d]), SITS-MOST register (Wahlgren et al., 2007[e]), treatment [f] and placebo [g] arms of randomizedcontrolled trials (NINDS, ATLANTIS, ECASS), and ECASS 3(Hacke et al., 2008 [h]) study.r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0918Un score NIHSS eleve avant la thrombolyse est un facteurpredictif independant devolution defavorable a trois moisdans cette etude avec un tres fort niveau de significativite(p < 0,0001), comme dans la plupart des essais sur lathrombolyse (Albers et al., 2000 ; Hacke et al., 2004 ; Marleret al., 2000 ; Suissa et al., 2009 ; Trouillas et al., 1998). Dansnotre serie, la decroissance du score NIHSS a la premiere et a la24e heure ainsi quun score NIHSS bas a la premiere et a la 24eheure saverent etre des variables tres fortement correlees enanalyse univariee a un pronostic neurologique favorable atrois mois (Tableau 3). La methodologie statistique nous atoutefois contraints a ne pas inclure ces parametres danslanalyse multivariee. Au-dela de ces contingences statisti-ques, ces resultats rejoignent ceux de Saposnik et al. (2004) etde Suissa et al. (2009) qui ont montre que labsencedamelioration du score NIHSS a la 24e heure etait un facteurstatistiquement significatif de dependance et de deces.Tableau 5 Proportion de patients presentant une thrombosefonction de letiologie de lIC thrombolyse.Rates of (extra- and intracranial) internal carotid thrombosis accoPatients presentant unthrombose ACIn/n total par categorieInfarctus par atherome des gros troncs 12/22 (54,5 )Infarctus cardioemboliques 0/36 (0 )Infarctus par dissection carotidienne 7/10 (70 )Infarctus cryptogeniques 3/20 (15 )PAS : pression arterielle systolique ; ACI : artere carotide interne.Lanalyse multivariee (Tableau 4) a aussi montre que les ICpar atherome des gros troncs et dissection carotidienneetaient de moins bon pronostic trois mois apres thrombolyseque les IC cardio-emboliques et cryptogeniques malgre unegravite initiale et un delai de traitement comparables. Ceresultat sexplique vraisemblablement par la difference detaux de thrombose carotide interne entre les differentsgroupes etiologiques, 0 et 15 % pour les groupes origineinconnue et cardioembolique versus 54,5 et 70 % pour lesgroupes atherome et dissection (Tableau 5). Ces resultats sontconcordants avec les donnees dautres etudes (Mazighi et al.,2009 ; Saqqur et al., 2007) qui ont montre que la thrombolyseintraveineuse etait moins efficace en cas dinfarctus cerebralgenere par une occlusion arterielle proximale et siegeant surun vaisseau de gros calibre. Dans notre cohorte, le pronosticdes patients thrombolyses pour un infarctus cerebral secon-daire a une dissection carotidienne est extremement severeavec pres de 80 % des patients a trois mois ayant un m-RS 2 dont 20 % de deces. Nos resultats rejoignent ceux duneetude suisse a propos de 55 patients (Engelter et al., 2009) qui amontre que lefficacite de la thrombolyse intraveineuse etaitinferieure dans les IC par dissection arterielle que dans les IClies a une autre etiologie, particulierement en cas dethrombose carotidienne interne associee comme dans 70 %des cas de dissection carotidienne thrombolyses de notreserie. Comme dans letude suisse et la meta analyse de Menonet al. (2008), nous navons pas mis en evidence dexces decomplications hemorragiques chez les patients thrombolysespour une dissection.La prise anterieure de statines nest pas associee dans notreetude a une augmentation du risque dhemorragie cerebralesymptomatique post-thrombolyse (Tableau 2) et semble aucontraire etre est un facteur predictif independant dauto-nomie a trois mois (p = 0,0376). Les statines pourraient exercerun effet neuroprotecteur et vasoprotecteur en phase aiguedun IC (Fuentes et al., 2009), notamment par leur effetpleotropique anti-inflammatoire (Chen et al., 2003). Toutefois,les etudes specifiques sur limpact de la prise precessive destatines sur le pronostic post-thrombolyse divergent. En effet,une etude espagnole retrospective (Alvarez-Sabin et al., 2007) amontre, comme dans notre serie, que les patients preala-blement sous statines presentaient un meilleur pronosticneurologique trois mois apres thrombolyse que les patientssans statine, mais ce resultat na pas ete confirme par uneetude hollandaise prospective recente (Miedema et al., 2010).Les travaux fondamentaux (Wang et al., 2006) chez le ratde lartere carotide interne (intra- et extracranienne) enrding to stroke etiology.e(%)Age Delai(minute)NIHSS alentreePAS a lentree(mmHg)65,3 152 16,45 156,466,5 159 15,55 15145,1 154,5 15,7 15062 152,3 13,5 151r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 6 ( 2 0 1 0 ) 9 0 9 9 2 0 919suggerent que les statines pourraient reguler lactivite desmetalloproteinases astrocytaires et notamment diminuer lasynthese de la metalloproteinases MMP9 impliquee dans ladegradation endotheliale post-ischemique, mais ces donneesnont pas ete validees chez lhomme. Nos resultats obtenus surune serie a leffectif modeste semblent neanmoins confirmerque les statines pourraient avoir un role neuroprotecteur enpost-thrombolyse dans IC, et appellent a la realisationdetudes complementaires specifiques fondamentales etcliniques, pour determiner la nature exacte de linfluencedes statines dans lischemie cerebrale aigue.5. ConclusionsLes resultats de lutilisation du rt-PA dans la thrombolyseintraveineuse des IC dans notre etablissement sont compara-bles en termes de securite et defficacite aux autres seriesfrancaises (de CHG et de CHU) et aux etudes internationales dereference. Lefficacite du rt-PA intraveineux sest avereemediocre dans notre serie pour les IC par atherome cervicalet dissection arterielle, vraisemblablement du fait dun tauxeleve de thrombose carotidienne interne. Le developpementde techniques complementaires de recanalisation, comme lathrombolyse intra-arterielle adjuvante (Mazighi et al., 2009),pourrait etre une solution prometteuse pour ce type dIC.Notre etude suggere par ailleurs que la prise anterieure destatine pourrait ameliorer le pronostic neurologique trois moisapres la thrombolyse et reaffirme ainsi linteret des statinesdans la prevention des IC.FinancementsAucun.Conflit dinteretAnthony Faivre ; Emmanuel Sagui ; Frederic Canini ; DelphineWybrecht ; Pierre Bounolleau ; Jacques Grapperon ; PhilippeAlla ; Jacques Valance : aucun.RemerciementsAucun.r e f e r e n c e sAdams Jr HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, GordonDL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST:Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke1993;24:3541.Adams HP, Brott TG, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, Helgason.et al. 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