Einsatz von Antimalariamitteln in der Dermatologie

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    21-Jul-2016

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  • DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07490.x Akademie 829

    The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2010/0810 JDDG | 102010 (Band 8)

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    JDDG; 2010 8:829846 Eingereicht: 14.3.2010 | Angenommen: 1.6.2010

    Facharztwissen

    RedaktionProf. Dr. Jan C. Simon,

    Leipzig

    Keywords chloroquine hydroxychloroquine quinacrine lupus erythematosus

    Schlsselwrter Chloroquin Hydroxychloroquin Mepacrin Lupus erythematodes

    Einsatz von Antimalariamitteln in der Dermatologie

    Use of antimalarials in dermatology

    Falk R. OchsendorfKlinik fr Dermatologie, Venerologie und Allergologie Klinikum der J.W. Goethe-Universitt, Frankfurt am Main

    ZusammenfassungDie Antimalariamittel Chloroquin/Hydroxychloroquin werden seit > 60 Jahren zurBehandlung entzndlicher Erkrankungen verwendet. Selbst heute noch findensich wegen ihres komplexen Wirkungsmechanismus neue Indikationen. Wegendes Risikos mglicher Nebenwirkungen, insbesondere einer irreversiblen Retino-pathie, wurden diese Wirkstoffe in der Dermatologie seltener oder nur kurzfristigeingesetzt. Es zeigte sich aber, dass die Nebenwirkungen in erster Linie durchberhhte Tagesdosen verursacht wurden. Fr eine effektive, gefahrlose Behand-lung mit diesen Substanzen ist ihre korrekte Dosierung, d. h. die Beachtung dermaximalen Tagesdosis von 3,5(4) mg fr Chloroquin bzw. 6(6,5) mg fr Hydroxy-chloroquin pro Kilogramm Ideal-Krpergewicht entscheidend. Liegt das tatschli-che Gewicht unter dem Idealkrpergewicht, wird dieses zur Berechnung herange-zogen. Die Beachtung dieser Grenzwerte erlaubt eine weitgehend gefahrloseBehandlung u. a. der verschiedenen Formen des Lupus erythematodes, des REM-Syndroms, der Porphyria cutanea tarda (2 x 125 mg Chloroquin/Woche), der kuta-nen Sarkoidose und der Dermatomyositis. Bei Versagen der Standardtherapiensind auch Therapieversuche u. a. bei Sjgren-Syndrom, Granuloma anulare odererosivem Lichen planus sinnvoll. Bei Nichtansprechen kann eine Kombination mitMepacrin die Wirksamkeit erhhen. Chloroquin/Hydroxychloroquin sind in derDermatologie unverzichtbare, gut vertrgliche Basistherapeutika und zudem gut als Teil einer Kombinationstherapie geeignet, z. B. mit Corticosteroiden, da siesynergistisch wirken und Nebenwirkungen reduzieren.

    SummaryThe antimalarials chloroquine and hydroxychloroquine have been used for thetreatment of inflammatory diseases for more than 60 years. Even today newindications evolve due to the complex mode of action of these compounds.Due to the fear of side effects, especially irreversible retinopathy, their use isoften limited. These side-effects, however, are a consequence of excessive dailydosages. An effective, safe therapy needs correct dosing, i. e. adherence to max-imal daily dosages of 3.5(4) mg chloroquine or 6(6.5) mg hydroxychloro-quine per kilogram ideal body weight. If the actual body weight is lower thanthe ideal body weight, this actual weight is used for the calculation of thedosage. Observing these limits allows a rather safe therapy of the diseases likelupus erythematosus, REM syndrome, porphyria cutanea tarda (2 x 125 mgchloroquine/week), cutaneous sarcoidosis and dermatomyositis. If standardtherapies fail, then antimalarials can be tried to treat Sjgren syndrome,

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    Abbildung 1: Strukturformeln der 4-Aminochinoline Chloroquin und Hydroxychloroquin sowie desAcridin-Farbstoffs Quinacrin.

    Chloroquin (CQ), Hydroxychloroquin(HCQ) und Mepacrin sind Antimalaria-mittel zur Behandlung entzndlicherErkrankungen.

    Zulassung besteht fr Malaria, syste-mischen Lupus erythematodes undrheumatoide Arthritis.

    granuloma annulare or erosive lichen planus. If therapy fails, either can be combined with quinacrine to increase their effectiveness. Chloroquine andhydroxychloroquine are indispensable and well-tolerated essential drugs indermatology and especially suited as part of a combination scheme, for exam-ple with corticosteroids, as they act synergistically and reduce side-effects.

    EinleitungAntimalariamittel bezeichnen Chemotherapeutika zur Behandlung der Malaria wieChloroquin, Mefloquin oder Halofantrin. Thema dieser bersicht sind jedoch nurChloroquin, Hydroxychloroquin und Mepacrin (= Quinacrin). Mepacrin wurde1930 synthetisiert und war im zweiten Weltkrieg das wesentliche Antimalariamittelder Alliierten. Chloroquin wurde 1934 als Nachfolgeprparat von Chinin entwickelt.Hydroxychloroquin entsteht ber eine -Hydroxylierung aus Chloroquin und wurdein den 50er Jahren synthetisiert. Trotz einiger positiver Mitteilungen ber die Wirk-samkeit auch lterer Antimalariamittel bei chronisch diskoidem Lupus erythemato-des (DLE) wurde die Wirkung erst seit 1951 nach Publikation einer erfolgreichen Be-handlungsserie mit Mepacrin (17/18 DLE-Patienten besserten sich) allgemeinwahrgenommen. Seitdem wurden diese Substanzen auch zur Therapie anderer nicht-infektiser, entzndlicher Erkrankungen erfolgreich eingesetzt. Auer fr Malariasind diese Mittel heute jedoch nur zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis unddes systemischen Lupus erythematodes zugelassen. Allerdings hat man in den letztenJahrzehnten gerade in der Dermatologie zahlreiche weitere Erkrankungen mit Anti-malariamitteln erfolgreich behandelt. Selbst heute finden sich immer wieder neueAnwendungsgebiete fr diese Medikamente. Da die meisten Untersuchungen vor mehreren Jahrzehnten erfolgten, fehlen fr diesePrparate bei den meisten Indikationen klinische Studien nach heute gltigen Qua-littskriterien. Mangels Interesse an entsprechenden Wirksamkeitsnachweisen beifehlenden wirtschaftlichen Anreizen werden diese Untersuchungen vermutlich auchknftig nicht durchgefhrt werden. Insofern grnden sich die Kenntnisse in vielenFllen auf offene Studien, Patienten-Serien und Fallberichte. Im Folgenden sollen

  • diese bewhrten, bei korrektem Umgang sicheren Medikamente sowie ihre gesicher-ten und mglichen Indikationen dargestellt werden. Die folgenden Ausfhrungengelten gleichermaen fr Erwachsene, Jugendliche und Kinder.

    Chemie und WirkmechanismusChloroquin (7-Chlor-4-[4'-diethylamino-1'-methyl-butylamino]-chinolin [MG319,89; Chloroquindiphosphat MG 515,9; (CAS Nr. 50-63-5 (Diphosphat)], CQ)(Abbildung 1) ist als Reinsubstanz ein weies, kristallines, bitter schmeckendes Pulver. Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein Chloroquinderivat (CAS-Nr. 118-42-3)(Abbildung 1). Da es sich hinsichtlich Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Toxiko-logie, Nebenwirkungen und der Indikationen nicht von CQ unterscheidet, geltenalle folgenden Ausfhrungen fr beide Prparate. Die Dosisangaben beziehen sich aufdie klinisch relevanten Angaben der jeweiligen Salze, d. h. Chloroquindiphosphatbzw. Hydroxychloroquinsulfat, nicht der jeweiligen Basen. Der bisher bekannte komplexe Wirkmechanismus von Chloroquin/Hydroxychloroquin(CQ/HCQ) wurde an anderen Stellen umfassend dargestellt [1, 2]. Die Wirkung lsst sich nicht durch einen einzigen, sondern nur durch verschiedene Effekte erklren (Tabelle 1). Prinzipiell wirken CQ/HCQ immunmodulatorisch,antientzndlich, antiproliferativ, vermindern UV-induzierte Entzndungen, hemmen

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    Eine Anwendung bei zahlreichen weiteren Erkrankungen ist mglich.Nur fr einzelne Indikationen gibt eskontrollierte Studien.

    Der Wirkmechanismus ist komplexund umfasst immunomodulatorische,antientzndliche und antiproliferativeEffekte. Zudem werden die Thrombo-zytenaggregation gehemmt, die Glu-kosetoleranz verbessert und die Porphyrinausscheidung erhht.

    Tabelle 1: Effekte und Wirkungsmechanismen von Chloroquin und Hydroxychloroquin (Auswahl nach [1, 2]).

    Effekt Mechanismus Folge/Details

    immunmodulatorisch

    Hemmung der Prozessierung v. a. von Autoantigenen MHC-II-Ag-Prsentation vermindertverminderte Stimulation autoreaktiver CD4+-T-Zellenverminderte Bildung von Zytokinen: von IL1, 2, 6,TNF- durch Makrophagen; von IL1, 2, 5 durch T-Lymphozyten

    Sequestration von Membranpartikelndadurch Abnahme von Oberflchenre-zeptoren ~ 50 %; dadurch geringereAntwort auf mitogene Reize

    Bindung an DNS und damit kompetitive Hemmungvon Anti-DNS-Antikrpern

    antientzndlich

    Hemmung Phospholipase A2 und Cverminderte Arachidonsurefreisetzungund Prostaglandinsynthese;verminderte Bradykininwirkung

    Hemmung Bildung IL1beta, TNF alpha mRNA und Proteinebene

    Hemmung Mastzellenverminderte Leukotriensynthese undHistaminfreisetzung

    Hemmung Toll-like-Rezeptor-9-SignalwegVerminderte Ag-Prsentation undnachfolgende Immunstimulation

    antiproliferativ Wechselwirkung mit ProteinsyntheseHemmung DNA/RNA Biosyntheseund Polymerasen

    UV-Absorption erhhte UV-Filterung? (Relevanz fraglich)nach spektralem Shift in Verbindungmit Akkumulation in Melanin underhhten epidermalen Konzentrationen

    Hemmung UV-induzierter entzndlicher Reaktionenevtl. durch Interaktion mit der UV-Binduzierten C-jun-Transkription

    anti-infektisantimikrobielle Effekte auf HIV, SARS, Coronavirus,Influenza-Viren

    GerinnungHemmung Thrombozytenaggregation: verminderteCD41a- und CD61-Expression

    ohne Verlngerung der Blutungszeit

    metabolisch Abnahme Cholesterin, Triglycerid, LDL-SpiegelKomplexbildung mit Porphyrinen erhhte Ausscheidungverminderte Hydroxylierung Vit. D Abnahme 1,25-Dihydroxyvitamin-D3

    sonstige Erhhung der Schmerzschwelle auch bei Gesunden

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    Abbildung 2: Amsler-Grid-Tafel zur Erkennung einer Makula-Schdigung. Der Patient fixiert mit ei-nem Auge (das andere wird abgedeckt) den zentralen Punkt. Er achtet auf gewellte oder unterbrocheneLinien. Bei Aufflligkeiten muss ein Augenarzt kontaktiert werden.

    CQ und HCQ sind amphiphile Mo-lekle, die sich v. a. in Lysosomen anreichern.

    die Thrombozytenaggregation, verbessern die Glukosetoleranz und erhhen die Porphy-rinausscheidung. Diese Effekte sind die Grundlage fr den rationalen Einsatz dieser Mittel. Ein wesentlicher Effekt sind die lysosomotropen Eigenschaften von CQ/HCQ, die deshalb ausfhrlicher dargestellt werden. CQ/HCQ sind amphiphile Molekle (lipophiles Ringsystem, hydrophile Seitenkette, Abbildung 1, 2). Damit neigen sie zurEinlagerung in Interphasen, z. B. Phospholipidmembranen. Als schwach basische Molekle passieren sie Membranen und werden im zytoplasmatischen sauren Milieuprotoniert. Als positiv geladenes Molekl verlieren CQ/HCQ ihre Membrangngigkeitund reichern sich dort an (Faktor 1001000). Dies geschieht vor allem in Makropha-gen und Lysosomen. Bei den Malariaplasmodien werden so intralysosomale Proteasengehemmt, so dass sich das fr die Parasiten toxische Hm anreichert. In den Lysosomenmenschlicher Leukozyten wird die Anlagerung von Antigenen (niedrig-affiner Peptide)an den major histocompatibility complex sowie die Stimulation von Toll-like-Rezep-tor 9 gehemmt. Vor allem die Prozessierung von Auto-Antigenen wird vermindert unddamit die in der Folge auftretenden immunologischen Effekte (Tabelle 1). Dieser indi-rekte Effekt auf T-Zellen ermglicht eine wirksame Kombination mit anderen immun-modulatorischen Medikamenten. Die Wirkung primr auf Antigen-prsentierendeZellen knnte die verzgert einsetzende klinische Wirkung erklren.Mepacrin (= Mepacrin) ist ein gelber Acridin-Farbstoff (CAS-Nummern: Mepacrin =83-89-6 Quinacrindihydrochlorid = 69-05-6). Es ist nicht mehr kommerziell erhlt-lich. Man kann es derzeit noch ber den Pharmavertrieb Heinze in Lrrachhttp://www.pharmavertrieb-heinze.de/ erhalten, die es aus England ber BCM Specials beziehen http://www.bcm-specials.co.uk/.

    PharmakologieDie komplexe Pharmakologie der Antimalariamittel wurde in mehreren bersichtenzusammengestellt [3]. Aufgrund unterschiedlicher Kollektive, Dosierungsintervalleund Applikationsweisen unterscheiden sich die Literaturangaben teilweise erheblich.

    Mepacrin ist nur schwer erhltlich.

  • ResorptionCQ/HCQ sind wasserlslich. Sie werden nach oraler Verabreichung rasch und nahezu vollstndig resorbiert. Die Bioverfgbarkeit liegt bei 0,77 0,16 (Tabletten).Bei gleichzeitiger Einnahme einer fett- und proteinreichen Mahlzeit werdenCQ/HCQ besser resorbiert als unter Nchternbedingungen oder nach fett- und pro-teinarmen Gerichten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 34 Stunden erreicht.Mepacrin wird ebenfalls gut und rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmaspie-gel nach 812 Stunden.

    Verteilung5070 Prozent des Chloroquin sind an Plasmaprotein gebunden. Da sich CQ/HCQin Thrombozyten, Granulozyten und Erythrozyten anreichern, ist deren Konzentra-tion im Gesamtblut 3- bis 10-mal hher als im Plasma. In vielen Organen liegen dieCQ/HCQ-Konzentrationen sogar um bis zu einem Faktor 1000 hher als im Blut.Wegen der hohen Affinitt von Chloroquin zu Melanin konzentriert es sich vor allemim Auge und in der Haut. Dort liegt die Konzentration 100- bis 200-mal hher alsim Plasma, in der Epidermis 37-fach hher als in der Dermis. Die Konzentrationnimmt von Milz ber Leber, Niere, Lunge, Herz und Muskel bis zum Gehirn hin ab.Im Fettgewebe reichert sich Chloroquin dagegen kaum an.Aufgrund dieser Anreicherung in tiefen Kompartimenten ist das fiktive Vertei-lungsvolumen hoch: es liegt bei mehr als 100 l/kg. Das Plasma-Gewebe-quilibriumwird bei Chloroquin erst nach 4 Wochen und bei Hydroxychloroquin erst nach 6 Monaten erreicht. hnliches gilt fr Mepacrin. Es akkumuliert in den gleichen Or-ganen wie CQ/HCQ. Ein quilibrium wird nach 4 Wochen erreicht. 8090 Prozentwerden an Plasmaproteine gebunden [4].

    AusscheidungCQ/HCQ werden nur sehr langsam eliminiert. Die Plasmakonzentration fllt poly-exponenziell, d. h. initial rasch und terminal langsam ab. Je nach gegebener Dosisund je nach Bezug auf den polyexponenziellen Dosisabfall werden Halbwertszeitenvon 74 Stunden bis zu 50 Tagen angegeben. Die Plasmakonzentrationen von HCQbzw. die Konzentrationen von CQ im Haar wurden zum Nachweis einer schlechtenCompliance verwendet. Mepacrin wird langsam eliminiert, 11 % ber die Niere. Auch nach Absetzen sindnoch nach 2 Monaten signifikante Mengen im Urin nachweisbar. CQ wird zu 4070 % unverndert im Urin ausgeschieden. Daher verlngert eine ein-geschrnkte Nierenfunktion die Halbwertszeit deutlich. CQ selbst, in geringeremAusma auch HCQ, kann zu einer etwa 10%igen Reduktion der Kreatinin- Clearance fhren. Dies kann, besonders bei lteren Patienten, die CQ-Ausscheidungverlangsamen. Wegen der CQ-Kumulation muss in diesen Fllen mit einer gesteiger-ten Nebenwirkungsrate gerechnet und die Dosis reduziert werden.ber Cytochrom-P450-Enzyme werden 2540 % des CQ in der Leber in pharma-kologisch aktive Metaboliten metabolisiert. 510 % des CQ werden unverndert imStuhl ausgeschieden. Die Plasmaspiegel hngen weniger von der Elimination als von der Rckdiffusion derMedikamente aus den tiefen Kompartimenten ins Plasma ab. Nach einmaliger Gabewurden noch nach 56 Tagen Spuren von CQ in Plasma und Erythrozyten gefunden,nach zweimonatiger Therapie nac...