Doena autoimune idioptica Vasculite sistmica que acomete vasos de pequeno calibre Forma de vasculite associada a ANCA Wegeners granulomatosis (WG)

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    07-Apr-2016

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Doena autoimune idiopticaVasculite sistmica que acomete vasos de pequeno calibreForma de vasculite associada a ANCAWegeners granulomatosis (WG)Churg-Strauss syndrome (CSS)vasculite limitada ao rimSndrome pulmo-rim (capilarite pulmonar e glomerulonefrite) Goodpastures syndrome (GBM antibodies)LESWGPoliangete MicroscpicaHistrico1500: aneurismas sifilticos

1866 - Kussmaul e Maier : Poliarterite nodosaCarl Seufarth , 27 anos, alfaiate que invalidez por febres, mialgia, insuficincia renal , neuropatia e abdominalnecrpsia: espessamento nodular de incontveis artrias

1923 - Friedrich Wohlwill descreveu dois pacientes que parecia ter uma nova forma desta doena a " forma microscpica de periarteritis nodosa "glomerulonefrite e inflamao no- granulomatosa dos vasos sangneos de pequeno calibre

1953 - Pearl Zeek: patologicamente semelhante vasculite de hipersensibilidade, envolvendo preferencialmente o arterolas e vnulas dos rgos viscerais ( incluindo o pulmo )

1950 -Wainwright e Davson : " Poliarterite microscpica " Histrico1985 - Caroline Savage et al. : " poliartrite microscpica vasculite de pequenos vasos associada a glomerulonefrite segmentar e focal e hemoptise

- Conferncia de Consenso de Chapel Hill props o termo " poliangete microscpica " para descrever pacientes com um vasculite de pequenos vasos caracterizado pela ausncia de depsitos complexo imune na imunofluorescncia, e a presena de capilarite pulmonar e glomerulonefrite

1994 O novo nome enfatizou as diferenas com a" poliarterite nodosa clssica, que foi definida como uma vasculite de vasos mdios que poupa arterolas e vnulas .

HistricoConferncia de Consenso de Chapel Hill : definies de doena , mas no os critrios de classificao . Essas definies ganharam ampla aceitao na definio de vasculites por patologia, incluindo o tamanho dos vasos afetados e os sistemas de rgos envolvidos : GPA , MPA , e sndroma de Churg - Strauss ( CSS ) foram distinguidos dos outros vasculites sistmicas de pequenos vasos pela ausncia de depsitos imunes

MPA foi distinguido do GPA e CSS pela ausncia de formao de granulomas e na presena de uma vasculite necrosante O valor potencial do ANCA sorologia foi notada , mas no includos como critrio para o diagnstico.

PatogneseCrescentes evidncias indicam que ANCA desempenhar um papel na patognese da MPA Processo em 2 passos:

Primeiro Passo neutrfilos so primed atravs da exposio a baixos nveis de citocinas pr-inflamatrias (IL - 1 ou FNT- )

expresso da mieloperoxidase na superfcie , seguida pela aderncia de neutrfilos superfcie endotelial de vasos sanguneos ou glomrulos . PatogneseSegundo Passo neutrfilos so ativados por interao com MPO - ANCA, ou atravs da ligao de seu substrato ou interaco com os receptores de Fc de neutrfilos .PatogneseDois modelos animais - papel potencial para MPO -ANCA na patognese da MPA, demonstrando que MPO -ANCA so suficientes para induzir capilarite pulmonar e glomerulonefrite relato de caso - hemorragia pulmonar e insuficincia renal recm-nascido, presumivelmente mediada pela passagem do MPO -ANCA da me para o feto.

Outro relato de caso -transmisso da placenta de MPO - ANCA no suficiente para induzir a doena .

O desenvolvimento de vasculite provavelmente requer a presena de vrias co -fatores, incluindo predisposio gentica, a fim de ANCA ser patognicoPatogneseUm nmero substancial de pacientes que so ANCA negativo em o momento do diagnstico.

nem todos os pacientes com vasculite ativa so ANCA positivo

Ttulos de MPO-ANCA correlacionam-se mal com a atividade da doena

Estas observaes implicam que ANCA no so essenciais para a patognese em todos os pacientes com MPA, ou que mais do que um mecanismo podem levar mesma clnica diagnstico .

trabalho recente indica que ANCA dirigido contra protena de membrana lisossomal 2 (LAMP-2), possivelmente induzido por bactrias gram negativas expressando FimH, podem desempenhar um papel chave no desenvolvimento de vasculite em alguns pacienteQuadro ClnicoMPA tem uma ligeira predominncia do sexo masculino (1,8: 1 )idade mdia de incio entre 50-60 anos afeta mltiplos sistemas de rgos mais de 70 % dos pacientes apresentam sintomas constitucionais como febre, perda de peso, mal estar no momento do diagnstico.Artralgia migratria Os pacientes podem apresentar de forma aguda (dias ou semanas) ou ter um curso indolente antes do diagnstico. sintomas inespecficos semelhante gripe ou artralgias pode estar presente por meses a anos anteriores a diagnstico. Manifestao RenalPrincipal caracterstica glomerulonefrite rapidamente 80-100 % dos pacientes com MPA tem manifestaes renais: alteraes urinrias assintomticas at IRC com necessidade de HDproteinria (nefrtica em at 50%) hematria microscpica cilindros granulares ou hemticos

Manifestao Renal - HistopatologiaMOglomerulonefrite necrotizante focal e segmentar (at 100%) crescentes glomerulares so igualmente comum (at 90%)franca vasculite e necrose fibrinoide so vistos com menor frequncia (< 20%)nefrite intersticial e atrofia tubular (~ 50%)Manifestao Renal - HistopatologiaImunofluorescncia deposio mnima de imunoglobulinas ou complemento nos glomrulos e vasos renais (pauci -imune) , Alteraes na bipsia renal so semelhantes para as 3 vasculites associadas a ANCA (MPA , WG , e CSS). No pode ser usado para distinguir entre estas entidades

Classificao histopatolgica

Contribui para avaliar o resultado renal4 categorias:

Focal pelo menos 50% glomerulos normais (sem vasculite esclerose global), embora possam existir sutis alteraes isqumicas ou um nmero mnimo de clulas inflamatrias ( menos do que quatro neutrfilos, linfcitos ou moncitos)Crescntica Pelo menos 50 por cento dos glomrulos tm crescentes celulares que so ou celular ou fibrosoEsclertica Pelo menos 50 por cento dos glomrulos so globalmente esclertica ( DEF do que 80 por cento do glomrulo esclerosado) Mista Menos de 50 por cento dos glomrulos so normais; menos do que 50 por cento so crescntica e menos do que 50 por cento so globalmente esclerticaManifestao Renal - Histopatologia

A base do tratamento para o envolvimento renal em MPA glicocorticides e ciclofosfamida

~90 % dos pacientes podem ter completa remisso parcial

~ 20 % dos pacientes em uma srie evoluiu para insuficincia renal crnica e terapia renal substitutiva

creatinina srica baixa no momento do diagnstico neste grupo previu uma melhor taxa de sobrevivncia renalManifestao Renal - TratamentoA base do tratamento para o envolvimento renal em MPA glicocorticides e ciclofosfamida

~90 % dos pacientes podem ter completa remisso parcial

~ 20 % dos pacientes em uma srie evoluiu para insuficincia renal crnica e terapia renal substitutiva

creatinina srica baixa no momento do diagnstico neste grupo previu uma melhor taxa de sobrevivncia renalManifestao Renal - Tratamentoanticorpos ANCA e anti-GBM podem co-existir. ~ 30% dos pacientes com acs anti-GBM tinham ANCA 5-14% pcts com ANCA positivo tem anticorpos anti-GBM

pcts com acs ANCA e anti-GBM: maioria da ANCA so dirigido contra MPO (66-100%)

Numa srie de 22 pacientes com ambos os anticorpos todas as bipsias mostraram deposio linear de IgG e C34/22 bipsias (18,2%): deposio de granular IgG, IgM, e C3.

Pacientes com ambos ANCA e anticorpos anti-GBM so, por vezes, tratados com plasmaferese e immunouppresso Manifestao Renal - Tratamentopacientes "duplo positivos" tm piores resultados renais em comparao com aqueles com apenas anticorpos ANCA ou anti-GBM (resultados conflitantes)

Alguns sugerem que estes os pacientes tm mais probabilidade de recada do que aqueles pacientes com anticorpos anti-GBM sozinho.

creatinina srica baixa ao diagnstico est associada a um aumento renal taxa de sobrevivnciaManifestao Renal - TratamentoO envolvimento pulmonar -25-55 % dos pcts

As manifestaes incluem hemoptise e hemorragia infiltrados derrame pleural alveolar edema pulmonar ,pleurite,fibrose intersticial

A manifestao pulmonar clssica da MPA hemorragia alveolar difusa causada por capilarite pulmonar, (em 12-55 %)Sintomas comuns de apresentao de hemorragia alveolar incluem dispnia, tosse , hemoptise e dor torcica pleurtica Manifestao PulmonarRX trax hemorragia alveolar reas de opacidades irregular bilateral, geralmente envolvendo ambos os campos pulmonares superior e inferior Tc trax O mais comum atenuao em vidro fosco (> 90%) corresponde hemorragia alveolar , inflamao crnica intersticial do septos alveolares , e capilarite A consolidao em ~ 80 % dos pacientes . Espessamento dos feixes broncovasculares e faveolamento tambm observado .Manifestao Pulmonar

broncoscopia para avaliar a causa do sangramento.:fluido de lavagem broncoalveolar (BAL) geralmente hemorrgico, mesmo na lavagem sequencialPerls colorao azul da Prssia de LBA mostra os nmeros elevados de macrfagos hemossiderina (mais de 30% dos pacientes com MPA). bipsia Pulmonar: clulas vermelhas do sangue intra-alveolar e intersticial, pauci-imune, capilarite necrosante alveolar hemorrgicainfiltrao de neutrfilos resultando em necrose fibrinoide e a dissoluo do paredes arteriais e venularesHemosiderose intra-alveolar inflamao granulomatosa no geralmente observada em MPa (WG)Manifestao PulmonarTeste de funo pulmonar padres ou restritivas ou obstrutivas. anormalidade mais freqente a diminuio da capacidade de difuso de monxido de carbono, o que pode aumentar dramaticamente durante hemorragia alveolar ativoManifestao Pulmonar

pacientes com hemorragia alveolar devido MPAimunossupresso agressiva e plasmaferesea ventilao mecnica para manter oxigenao . H alguns relatos de casos demonstrar o uso bem sucedido de oxigenao por membrana extracorprea hemorragia alveolar est associada com um pior prognstico em pacientes com MPA .Os doentes com hemorragia pulmonar tem nove vezes mais chances de morrer e tm maiores taxas de recada. Dada a predominncia de manifestaes pulmonares e renais em MPA , MPA reconhecida como uma causa de sndromes pulmonares - renal (WG , anti GBM, LE) Um estudo sugere que MPA a causa mais comum das sndromes pulmonares -renalManifestao Pulmonar: TratamentoA fibrose pulmonar uma manifestao pulmonar menos bem reconhecida da MPA .A fibrose pode apresentar meses ou anos antes da, no momento da, ou anos aps o diagnstico de MPA Embora a etiologia da fibrose no clara, hemorragia alveolar subclnica crnica uma possvel causa O prognstico para pacientes com doena pulmonar fibrose pobre, mas pode ser melhorada pelos imunossupressores Manifestaes pulmonares mais incomuns atribudas a MPA incluir artria pulmonar aneurismas e panbronquioliteManifestao Pulmonar: TratamentoAs leses cutneas so encontrados em 30-60%apresentao inicial em 15-30% Prpura palpvel a manifestao mais comum (30-40%)Outras manifestaes incluem livedo reticular, ndulos, urticria, pele e lceras com necrose. Manifestaes dermatolgicas tm sido associado com artralgias em pacientes com MPAManifestao PeleBipsia pele: MOprpura palpvel muitas -vasculite leucocitoclstica, com infiltrao neutroflica dos vasos de pequeno calibre na derme superficial, necrose fibrinide, e poeira nuclear. Pode ter infiltrao linfoctica perivascular no especficaAs bipsias de ndulos cutneos geralmente mostram vasculite envolvendo vasculite de derme profunda ou subcutneo.

Bipsia pele: IFmunofluorescncia so geralmente negativas ou mostrar alguns depsitos de imunoglobulinas e complemento

Manifestao Pele ndulos so vistos mais frequentemente em poliartrite nodosa, prpura palpvel mais freqente em MPA, ambas manifestaes dermatolgicas ocorrem em ambas as doenas.

Assim, estas manifestaes e os seus achados histolgicos no podem ser usados para diferenciar entre poliartrite nodosa e MPA.Manifestao Pele Dor abdominal: sintoma mais freqentemente (30-58%)hemorragia gastrointestinal (21-29% ); hemorragia macia raro. estudos angiogrficos - mostrado aneurismas arteriais como um potencial fonte do sangramento. ulceraes do clon, isquemia intestinal, perfurao intestinal tm sido relatados. Menos menos freqente em MPA do que poliartrite nodosa Manifestao GI O envolvimento do fgado ocorre raramente em MPA. Enzimas hepticas elevadas: fosfatase alcalina e GGT > ALT, ASTEsses achados anormais podem preceder a desenvolvimento de glomerulonefrite ou hemorragia pulmonar. BX hepticas - degenerao fibrinide de arteriolas interlobulares , arterite necrotizante e infiltrao linfoctica de tratos portais. a cirrose biliar primria tem sido relatada em doentes com MPAManifestao GI O envolvimento neurolgico comum (37-72 %) A neuropatia perifrica mais freqente do que o envolvimento do SNCmononeurite mltipla polineuropatia simtrica distal A vasculite necrosante pode ser visto na bipsia do nervo sural em at 80 % dos pacientes afetados estudos de conduo nervosa tipicamente mostram axonopatia aguda. as taxas de recada de da neuropatia perifrica parecem ser baixos Manifestaes SNC so responsveis por 17-30 % do envolvimento neurolgico bastante variadas : hemorragia cerebral, paquimeningite , infartos cerebrais no hemorrgicosManifestao Neurolgicas No h nenhum teste de laboratrio que tem especificidade diagnstica para MPA. ANCA: detectados 50-75% dos pacientes MPA - no exclui o diagnstico. colorao perinuclear padro (P-ANCA) causada por anticorpos contra mieloperoxidase (MPO-ANCA), que pode ser detectado utilizando imunoensaios ligados a enzima (ELISA). Imunofluorescncia tem maior sensibilidade, mas o teste ELISA tem uma maior especificidade para o diagnstico de MPA.estes anticorpos podem ser encontrados em pacientes com a outros vasculite ANCA-associados, alm de outras doenas inflamatrias , como o vasculite induzida por frmacos associada a ANCA, fibrose cstica, e vrias infecesExames Laboratoriais

Marcadores inespecficos de inflamao VHS elevada e protena C-reativa. elevao contagem de clulas brancas do sangue e plaquetas, e uma normocrmica, anemia normoctica. Exames LaboratoriaisMarcadores inespecficos de inflamao VHS elevada e protena C-reativa. elevao contagem de clulas brancas do sangue e plaquetas, e uma normocrmica, anemia normoctica. Exames LaboratoriaisDado que a maioria dos pacientes ir apresentar com glomerulonefrite , terapia inicial de MPA geralmente implica a utilizao de glicocorticides e de um agente citotxico, tal como a ciclofosfamida . remisso pode ser conseguida em 90% dos pacientes . O regime de ciclofosfamida VO ( 2 mg / kg / dia) por anos , tanto para induzir e manter a remisso Apesar de eficaz , este regime est associado a uma toxicidade substancial , incluindo a infertilidade , malignidade , e cistite hemorrgica . Por esta razo , um esforo substancial tem sido dispendido para encontrar formas de minimizar a exposio a ciclofosfamida , quer atravs do desenvolvimento regimes alternativos ou identificar subconjuntos de pacientes que podem ser tratados sem recorrer a agentes citotxicos .Tratamentociclofosfamida versus Azatioprina trial para a fase de remisso precoce vasculite ( CYCAZAREM ) tratados 60 indivduos com MPA e 95 indivduos com GW que tiveram o envolvimento dos rins ou outro rgo vital . Todos os pacientes foram tratados com uma Esquema de induo de remisso ciclofosfamida oral diariamente ( 2 mg / kg / dia ) e prednisolona para 3 a 6 meses aps o qual os indivduos foram randomizados para receber ou a continuao do tratamento com ciclofosfamida ( 1,5 mg / kg / dia) ou azatioprina ( 2 mg / kg / dia) Os pacientes que haviam sido randomizados para receber ciclofosfamida foram transferida para azatioprina , depois de ter recebido um ano de terapia . O objectivo primrio do estudo foi taxa de recidiva, que foi demonstrada ser equivalente entre os dois grupos ( 15 % versus 10 % , P = 0,94 ) .Tratamento: estratgias de manter a remissoGrupo de Estudo Frances de Vasculite - 30 indivduos com MPA e 96 indivduos com WG com ciclofosfamida intravenosa (0,6 mg / m2 cada 2 semanas , em 3 doses , em seguida, 0,6 mg / m2 a cada 3 semanas at remisso . Em seguida, uma 0,7 mg / m2 adicional a cada 3 semanas para 3 doses adicionais indivduos foram randomizados para receber terapia de manuteno de remisso com metotrexato oral ( titulada para 25 mg / semana ) ou azatioprina ( 2 mg / kg / dia ) a recada taxa foi novamente equivalente em ambos os grupos (33% versus 36 %, P = 0,71) .Tratamento: estratgias de manter a remissoestes testes indicam que para o tratamento de MPA, a induo da remisso com um curso limitado de ciclofosfamida, seguido de manuteno da remisso com um antimetabolitos, metotrexato ou azatioprina, uma estratgia de tratamento apropriado para pacientes com doena grave. Ficava em aberto se a plasmaferese poderia aumentar ainda mais a resposta ao imunossupresso.

Esta possibilidade foi examinada pelo Methylprednisolone versus plasmaferese como terapia adicional para tto glomerulonefrite grave associada a ANCA (MEPEX)

Tratamento: estratgias de manter a remissoMEPEX: 95 pacientes com MPA e 24 pacientes com GW, com GN confirmada por bipsia e creatinina srica 5,8 mg / dL. Todos os pacientes receberam tratamento com glicocorticides por via oral e ciclofosfamida (2,5 mg / kg / dia) durante 3 ms; em seguida, 1,5 mg / kg / dia durante um perodo adicional de 3 meses) seguido por azatioprina (2 mg / kg / dia). Os pacientes foram randomizados para receber terapia adjuvante com metilprednisolona intravenosa (1 g por dia, durante 3 dias) ou uma srie de 7 plasmaferese em 14 dias. O endpoint primrio de recuperao renal em 3 meses ocorreu com mais freqncia entre os pacientes que receberam plasmaferese (49% versus 69%, P = 0,02). Tratamento: estratgias de manter a remissoMEPEX: Plasmaferese resultou em uma reduo de risco de 24% de insuficincia renal aos 12 meses ( 43 % versus 19 % ).a mortalidade foi equivalente em ambos os grupos estudos de acompanhamento em longo prazo no demonstram diferena na mortalidade ou sobrevivncia renal.Tratamento: estratgias de manter a remissoSilva et al. recrutaram 17 pacientes com MPA com ligeira a moderada envolvimento renal (definida como uma creatinina srica 3 mg / dL) para o tratamento com glicocorticides e micofenolato de mofetil (2-3 g dose total diria). Treze indivduos (76%) preencheram o objectivo primrio, e 12 permaneceram em remisso at 18 meses. a pesquisa em pacientes com GW anlogas indica que o metotrexato e leflunomida tambm pode ser eficaz para esses pacientes. Rituximab - alternativa para a ciclofosfamida para pacientes com nveis mais elevados de atividade da doena, que podem no respondem adequadamente Antimetabolito terapias. Tratamento: estratgias de induo da remissoO Rituximab versus ciclofosfamida para induo da remisso em ANCAassociated Vasculite (RAVE) multicentrico, duplo-cego, randomizado - 48 indivduos com MPA e 147 indivduos com WG para receber terapia padro ou tratamento com rituximabA terapia padro inclua um regime de induo da remisso de ciclofosfamida oral diariamente (2 mg / kg / dia) durante 3-6 meses, seguido de uma remisso regime de manuteno de azatioprina (2 mg / kg / dia). O rituximab foi administrado (375 mg / m2 IV semanalmente, durante quatro semanas). Tratamento: estratgias de induo da remissoRAVErituximab que no inferior a ciclofosfamida para a induo de remisso em 6 meses (63,6% contra 53,1%, P = 0,089). As taxas de remisso aos 6 meses aumenta se incluir no clculo individuos que mantiveram glucocorticides em baixa dosagem (70,7% versus 62,2%, P = 0,103). Anlise post hoc indica que o rituximab pode ser especialmente eficaz para pacientes com doena reincidente (66,7% versus 42,0%, P = 0,013). Embora as consequncias em longo prazo associados ao tratamento com rituximab no so totalmente claro para esta populao de pacientes, ele pode ser uma alternativa para ciclofosfamida para o tratamento de MPA.Tratamento: estratgias de induo da remissoMPA uma vasculite necrotizante sistmica com significativa renal e pulmonar manifestaes . A patognese da MPA no foi claramente definido , embora atual evidncia suporta um papel para ANCA . O diagnstico pode ser um desafio, e baseia-se em elementos de histria e testes de diagnsticos, tais como bipsia de tecido e teste de auto-anticorpos . O prognstico para o MPA tem muito melhorada com o uso de ciclofosfamida e glucocorticides . Rituximab mostram a grande promessa como agentes teraputicos alternativos eficazes com menos potencial de toxicidade .Resumo

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