Differenzialdiagnose der kindlichen Anmie

  • Published on
    19-Aug-2016

  • View
    217

  • Download
    4

Transcript

  • Punkte sammeln auf...

    springermedizin.de/ eAkademieTeilnahmemglichkeitenDiese Fortbildungseinheit steht Ihnen als e.CME und e.Tutorial in der Springer Medizin e.Akademie zur Verfgung. e.CME: kostenfreie Teilnahme im Rahmen des jeweiligen Zeitschriften-abonnements

    e.Tutorial: Teilnahme im Rahmen des e.Med-Abonnements

    Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CME-Punkten zertifiziert von der Landesrzte-kammer Hessen und der Nord rheinischen Akademie fr rztliche Fort- und Weiter-bildung und damit auch fr andere rzte-kammern anerkennungsfhig.

    Hinweis fr Leser aus sterreichGem dem Diplom-Fortbildungs-Pro-gramm (DFP) der sterreichischen rzte-kammer werden die in der e.Akademie erworbenen CME-Punkte hierfr 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.

    Kontakt und weitere InformationenSpringer-Verlag GmbHSpringer Medizin KundenserviceTel. 0800 77 80 777E-Mail: kundenservice@springermedizin.de

    Klaus Rschho

    ff, Sp

    ringe

    r Med

    izin

    Monatsschr Kinderheilkd 2012 160:395406DOI 10.1007/s00112-012-2624-6Online publiziert:29. Mrz 2012 Springer-Verlag 2012

    J.B.KunzA.E.KulozikZentrum fr seltene Blutkrankheiten, Zentrum fr Kinder- und Jugendmedizin, Universittsklinikum Heidelberg

    DifferenzialdiagnosederkindlichenAnmieZusammenfassungFr die Diagnosestellung der Anmie im Kindes- und Jugendalter ist das Blutbild unter Be-rcksichtigung der altersentsprechenden Normwerte von zentraler Bedeutung. Neben Anam-nese und krperlicher Untersuchung liefert es richtungweisende Informationen zur Klassi-fizierung der Anmien, die hufig fr die Differenzialdiagnose ausreichen. Erst im zweiten Schritt knnen gezielte, ber das maschinelle Blutbild hinausreichende Laboruntersuchun-gen indiziert sein.

    SchlsselwrterAnmie Blutbild Hmoglobin Mittleres Zellvolumen (MCV) Retikulozyten

    CME Zertifizierte Fortbildung

    RedaktionR. Berner, DresdenB. Koletzko, MnchenW. Sperl, Salzburg

    395MonatsschriftKinderheilkunde42012 |

  • CME

    Differential diagnosis of childhood anemia

    AbstractThe diagnosis of childhood anemia requires a blood cell count with regard to the age-related refer-ence range. In addition to the medical history and physical examination, a complete blood count sup-plies information which allows a classification of the anemia and often a definitive diagnosis. Fur-ther targeted laboratory examinations beyond a mechanical blood cell count may be required in a second step.

    KeywordsAnemia Complete blood count Hemoglobin Mean corpuscular volume (MCV) Reticulocytes

    Lernziele

    Nach Lektre dieses BeitragsFkennen Sie die verschiedenen Differenzialdiagnosen der Anmie,Fwerden Sie in der Lage sein, anhand der Parameter des maschinellen Blutbildes eine Klassifika-

    tion der Anmien vorzunehmen,Fknnen Sie beurteilen, ob die Diagnosestellung unter Bercksichtigung von Anamnese, Klinik

    und Blutbild mglich ist oder ob weiterfhrende Laboruntersuchungen einzuleiten sind.

    Altersspezifische Normwerte und Definition der Anmie

    Die Erythropoese im ersten Lebenshalbjahr ist geprgt durch den Ersatz des fetalen durch adultes H-moglobin. Diese Umstellung drckt sich in einer nderung der Normwerte des roten Blutbildes aus: Neugeborene weisen in Relation zum lteren Kind eine scheinbare Polyglobulie und Makrozytose auf. In den ersten Lebensmonaten wird die Trimenonreduktion durchschritten, whrend welcher der untere Normbereich fr Hmoglobin (Hb) im Alter von 8 Wochen unter 10 g/dl fllt.

    Ab der Pubertt liegen die Hb-Normwerte bei mnnlichen Jugendlichen, bedingt durch den Ein-fluss der androgenen Steroide, deutlich ber denen bei weiblichen Jugendlichen.

    Die Anmie wird ber eine Erniedrigung des Hmoglobinwerts definiert, die den altersentspre-chenden Mittelwert um mehr als 2 Standardabweichungen unterschreitet. Gem dieser Definition wren 2,5% der Bevlkerung anmisch. In .Tab.1sind altersentsprechende Normwerte fr Hmo-globin, mittleres korpuskulres Volumen (MCV) und Retikulozytenzahlen aus verschiedenen Quel-len zusammengestellt.

    Epidemiologie

    Die Hufigkeit verschiedener Anmieformen variiert stark, wie aus .Infobox1,in welcher fr aus-gewhlte Anmieformen epidemiologische Kenngren zusammengestellt sind, hervorgeht. Allein die beiden in Europa hufigsten Anmieformen, die Eisenmangelanmie und die Thalassaemia minor, stellen den berwiegenden Anteil aller Anmien im Kindes- und Jugendalter. Alle weiteren Differenzialdiagnosen treten um mindestens eine Zehnerpotenz seltener auf.

    Das gehufte Auftreten der verschiedenen Anmieformen in bestimmten Ethnien und Alters-gruppen erlaubt es, die Differenzialdiagnosen nach Wahrscheinlichkeiten zu gruppieren: So treten Hmoglobinopathien und der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel fast ausschlielich bei Immigranten aus Populationen auf, die aktuell oder in der jngeren Geschichte mit Malaria konfron-tiert wurden. Der Eisenmangel ist zwar in allen Bevlkerungsgruppen vertreten, huft sich jedoch bei Altersgruppen, die einen erhhten Eisenbedarf oder Eisenverluste aufweisen (Suglinge ab etwa der Verdoppelung des Geburtsgewichts, weibliche Jugendliche).

    Das Kleinkindesalter prdisponiert fr mehrere erworbene Anmien: Hierunter zhlen Fdie transitorische Erythroblastopenie, Fdie akute lymphoblastische Leukmie,

    DieErythropoeseimerstenLebens-halbjahristdurchdenErsatzdesfetalendurchadultesHmoglobingeprgt

    BeieinerAnmieliegtderHmo-globinwertummehrals2Standard-abweichungenunterdemaltersent-sprechendenMittelwert

    DasKleinkindesalterprdisponiertfrmehrereerworbeneAnmien

    396 | MonatsschriftKinderheilkunde42012

  • CME

    Fdie aplastische Krise als Erstmanifestation einer chronisch-hmolytischen Anmie und Fdas hmolytisch-urmische Syndrom (HUS).

    Anamnese und krperliche Untersuchung

    Beide zielen bei einem Patienten mit Anmie zunchst darauf ab, deren Schweregrad zu definieren. Hierzu geeignet sind Angaben zur krperlichen Belastbarkeit und dem zeitlichen Auftreten von Be-schwerden.

    Whrend akute Anmien meist mit einer schwersten Einschrnkung der Leistungsfhigkeit ein-hergehen, sind Patienten mit chronischer Anmie oft erstaunlich gut an den bei ihnen vorliegenden Hb-Wert angepasst. Auf der anderen Seite knnen beispielsweise Patienten mit zyanotischem Vitium schon bei einem geringgradig erniedrigten Hmoglobinwert kardial dekompensieren. Ein gut ob-jektivierbarer klinischer Parameter fr die funktionelle Bedeutsamkeit einer Anmie, und damit zur Indikation einer Erythrozytentransfusion, ist das Ausma der durch sie induzierten Tachykardie.

    Neben den oben genannten epidemiologischen Kriterien Alter und ethnische Zugehrig-keit kann die Anamnese weitere Hinweise auf die Differenzialdiagnosen liefern (.Tab.2). Hier-zu zhlen Komorbiditten, beispielsweise bei der Anmie chronischer Erkrankungen, bei Malab-sorptionssyndromen oder medikaments induzierten Anmien. Auch Ernhrungsgewohnheiten und Familienanamnese knnen unverzichtbare Hinweise beispielsweise auf die Eisenmangelan-mie, Vitaminmangelzustnde oder hereditre Anmien wie die Sphrozytose geben. Ein Sonder-fall liegt bei Neugeborenen vor, bei denen die Schwangerschafts- und Geburtsanamnese sowie die Blutgruppenkonstellation von Mutter und Kind die hufigsten Anmieursachen aufdecken knnen.

    Die Anamnese muss durch eine sorgfltige krperliche Untersuchung ergnzt werden. Sie liefert, ber die Einschtzung des Schweregrads der Anmie hinaus, Hinweise auf Fhmolytische Anmien (Ikterus, Splenomegalie), FMangelzustnde (Mundwinkelrhaghaden, trockene Haut, Neuropathien) und Fzugrunde liegende Systemerkrankungen (Lymphknotenschwellung, Blutungszeichen, Gedeih-

    strung u. a.).

    Bedeutung der Parameter des Blutbildes

    Erster Schritt und fr die Anmiediagnostik unabdingbar ist das Blutbild (.Tab.3). Seine automa-tisierte Messung liefert neben der Erythrozyten-, der Thrombozyten- und der Leukozytenzahl auch die Erythrozytenindizes MCV, MCH (mean corpuscular hemoglobin) und MCHC (mean corpu-

    EingutobjektivierbarerklinischerParameterfrdiefunktionelleBe-deutsamkeiteinerAnmieistdasAusmaderdurchsieinduziertenTachykardie

    Tab. 1 Hmatologische Normwerte. (Aus [8, 13, 15, 16])

    Alter Hmoglobin(g/dl)a

    Mittelwert/2,5.PerzentileMCV(fl)a

    Mittelwert/95%-RIRetikulozytenb(109/l)Mittelwert/95%-RI

    1. Lebenswoche 19,3/15,4 109,6/101119 212/97316

    14 Tage 16,6/13,4 105,3/88122

    1 Monat 13,9/10,7 101,3/91111

    2 Monate 11,2/9,4 94,8/84105

    4 Monate 12,2/10,3 86,7/7697 46/2582

    6 Monate 12,6/11,1 76,3/6884 45/2582

    9 Monate 12,7/11,4 77,7/7086 47/2977

    12 Monate 12,7/11,3 77,7/7185 51/2796

    1 bis 2 Jahre 12,0/10,5 79,5/6987

    3 bis 5 Jahre 12,4/10,9 82,0/7289 49/2689

    6 bis 8 Jahre 12,9/11,3 83,3/7590 49/2689

    9 bis 11 Jahre 13,2/11,7 84,0/7591 49/2689

    Mdchen Jungen Mdchen Jungen

    12 bis 14 Jahre 13,3/11,3 14,1/12,0 86,2/7693 85,3/7792 49/2689

    15 bis 19 Jahre 13,2/11,2 15,1/13,1 87,8/7897 88,3/8196 49/2689MCV mittleres korpuskulres Volumen, RI reference interval aHmoglobin und MCV: im Suglingsalter [13], fr das Alter > 12 Monate [8] bRetikulozyten: 1. Lebenswoche, Retikulozyten im ersten Lebensjahr [15]; Alter > 3 Jahre [16]

    397MonatsschriftKinderheilkunde42012 |

  • CME

    scular hemoglobin count), abgeleitet daraus Hmatokrit und Hmoglobinkonzentration. Da Letz-tere die Sauerstofftransportkapazitt des Blutes am besten wiedergibt, wird sie fr die Definition der Anmie herangezogen.

    Anhand der Erythrozytenindizes MCV und MCH wird eine Anmie als mikro-, normo- oder makrozytr bzw. als hypo- oder normochrom klassifiziert. Diese Einteilung ist Grundlage der mor-phologischen Klassifizierung von Anmien, die zahlreichen Algorithmen zur Anmiediagnostik zugrunde liegt (.Abb.1). Das MCH ist bei der Mehrzahl der Anmien mit dem MCV korreliert, d. h. eine mikrozytre Anmie entspricht einer hypochromen Anmie. Dementsprechend bleibt das MCHC als Quotient aus MCH und MCV bei vielen Vernderungen des roten Blutbildes konstant. Ausnahmen sind ein erhhtes MCHC beim Vorliegen von Sphrozyten und ein erniedrigtes MCHC bei (beginnenden) hypochromen Mangelanmien, bei denen sich das MCH frher und strker als das MCV vermindert.

    Die Erythrozytenverteilungsbreite (red cell distribution width, RDW) wird von automatisier-ten Blutbildanalysatoren als Ma der Erythrozytenanisozytose angegeben. Sie ist bei Anmien mit Anisozytose, typischerweise der Eisenmangelanmie, aber auch beim Vorliegen einer Retikulozytose , beispielsweise bei hmolytischen Anmien, erhht.

    Die Retikulozytenzahl ergnzt die Klassifikation von Anmien, da sie als direktes Ma fr die Leis-tung der Erythropoese die Unterscheidung einer Bildungsstrung (hyporegeneratorische Anmie) von einem erhhten Erythrozytenverbrauch (hyperregeneratorische Anmie) erlaubt. Im Gegen-satz zur Angabe des prozentualen Anteils von Retikulozyten an der Erythrozytenzahl ist die Angabe der Retikulozyten in absoluten Zahlen pro Volumeneinheit (l) als direktere Messgre der Kno-chenmarkleistung anzusehen, aber auch sie muss zum Grad einer Anmie in Beziehung gesetzt wer-den, um eine inadquate Erythrozytenproduktion erkennen zu knnen.

    DadieHmoglobinkonzentrationdieSauerstofftransportkapazittdesBlutesambestenwiedergibt,wirdsiefrdieDefinitionderAn-mieherangezogen

    DieRetikulozytenzahlisteindirek-tesMafrdieLeistungderEry-thropoese

    Infobox 1 Ausgewhlte epidemiologische Daten hufiger und seltener Anmie-formen

    Obwohl die genannten Daten mit unterschiedlichen Methoden in unterschiedlichen Populationen erhoben und teilweise verschiedene Kennzahlen angegeben wurden, verdeutlichen sie exemplarisch die Bandbreite der Hu-figkeit des Auftretens wichtiger Anmieformen. Fr zahlreiche der seltenen Anmien gibt es keine verlssliche Schtzung der Hufigkeit.

    Eisenmangelanmie[4]

    FPrvalenz in den USA bei 1- bis 2-Jhrigen um 30.000/1.000.000Hmoglobinopathien[11]

    FGeschtzte Prvalenz der heterozygoten Merkmalstrger unter Immigranten in Deutschland 50.000/1.000.000

    FGeschtzte Prvalenz Erkrankter unter Immigranten in Deutschland 600/1.000.000Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel[3]

    FPrvalenz im tropischen Westafrika bis zu 250.000/1.000.000Sphrozytose[7]

    FPrvalenz 200/1.000.000 in NordeuropaLeukmien[9]

    FInzidenz 55/1.000.000 bei Kindern und JugendlichenTransitorischeErythroblastopenie[14]

    FInzidenz 43/1.000.000 bei Kindern < 3 JahreAnmiebeihmolytisch-urmischemSyndrom[12]

    FInzidenz 30/1.000.000 bei KleinkindernDiamond-Blackfan-Anmie[2]

    FInzidenz 5/1.000.000 SuglingeSchwereaplastischeAnmie[9]

    FInzidenz 2,4/1.000.000 bei Kindern und JugendlichenAutoimmunhmolytischeAnmie[1]

    FInzidenz 2/1.000.000 bei Kindern und Jugendlichen

    398 | MonatsschriftKinderheilkunde42012

  • CME

    Neben der Beurteilung der Erythropoese ber die Messung der Retikulozytenzahl erlauben auch die Leukozyten-, Granulozyten- und Thrombozytenzahlen Aussagen ber die Knochenmarkleistung insgesamt. Das Vorliegen einer Di- oder gar Panzytopenie ist stets suspekt auf ein Knochenmarkver-sagen und indiziert in der Regel die Beurteilung der Knochenmarkzytologie.

    Algorithmus zur Basisdiagnostik bei Anmie

    Basierend auf den oben genannten Informationen aus Anamnese, krperlicher Untersuchung und Blut-bild kann beurteilt werden, ob eine Anmie vorliegt und wie bedrohlich diese ist. Erster Schritt zur Diag-nosestellung ist die Entscheidung, ob es sich um eine mikro-, normo- oder makrozytre Anmie handelt.

    Mikrozytre Anmien

    Sie sind stets auch hypochrom und zeichnen sich dadurch aus, dass die Erythrozyten nicht ausrei-chend mit Hmoglobin gefllt werden und zu klein bleiben (.Tab.4). Ursachen der unzureichen-den Hmoglobinsynthese in Erythrozyten knnen Strungen Fdes Eiseneinbaus (Eisenmangel, Anmie bei chronischer Erkrankung, sideroblastische Anmie), Fder Globinsynthese (Hmoglobinopathien) oder Fder Hmsynthese (Bleivergiftung)

    sein.

    DasVorliegeneinerDi-oderPan-zytopenieiststetssuspektaufeinKnochenmarkversagenundindi-ziertdieBeurteilungderKnochen-markzytologie

    Tab. 2 Anamnestische Hinweise zur Anmiediagnostik

    Alter Neugeborenes Der Icterus prolongatus kann auf angeborene hmolytische Anmien (u. a. Sphrozytose und Enzymopathien) oder auf eine antikrpervermittelte Hmolyse bei Blutgruppen-inkompatibilitt hinweisen.

    Weitere hufige Ursachen der Anmien in diesem Alter sind Blutverluste und Infektionen.

    Ab dem Alter von 6 Monaten Manifestation von Hmoglobinopathien mit Vernderungen des -Globins (u. a. -Thalass-mien, Sichelzellerkrankung)

    ltere Suglinge/Kleinkinder Eisenmangel tritt am hufigsten bei lteren Suglingen und Kleinkindern, bei Frhgebore-nen meist ab der Verdoppelung des Geburtsgewichts auf.Ein 2. Hufigkeitsgipfel findet sich bei Mdchen nach der Menarche.

    Kleinkindesalter Leukmien

    Transitorische Erythroblastopenie

    Ethnische Zugehrigkeit

    Mit dem Auftreten von Malaria assoziiert Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

    Thalassmien

    Sichelzellerkrankung

    Mittel- und nordeuropische Bevlkerung Gehuftes Auftreten der Sphrozytose

    Ernhrung Fleischarm Eisenmangel

    Vegan Selten Mangel an Vitamin B12Genuss von Favabohnen Hmolytische Krisen (Favismus) bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

    Medikamente Medikamenteninduzierte hmolytische Krisen bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

    Spezifische Nebenwirkungen von u. a. Zytostatika und Virostatika

    Tab. 3 Basisdiagnostik: Blutbild

    ParameterdesBlutbildes Bedeutung

    Hb, Hkt, Erythrozytenzahl Diagnose Anmie

    MCV, MCH Unterscheidung mikro-, normo- und makrozytr

    RDW Quantifizierung einer AnisozytoseUnterscheidung Eisenmangel/Thalassaemia minor

    Erythrozytenmorphologie Spezifisches Erscheinungsbild bei u.a. Hmoglobinopathien und Membranopathien

    Retikulozyten Unterscheidung hypo- von hyperregeneratorischer Anmie

    Leukozyten, Differenzialblutbild Hinweise auf Infektion, leukmische Infiltration und Knochenmarkversagen

    Thrombozyten Hinweis auf Knochenmarkversagen und mikroangiopathische AnmienHb Hmoglobin, Hkt Hmatokrit, MCV mean corpuscular volume, MCH mean corpuscular hemoglobin, RDW red cell distri-bution width

    399MonatsschriftKinderheilkunde42012 |

  • CME

    Die in Mitteleuropa hufigste Diagnose aus dieser Gruppe ist die alimentre Eisenmangelan-mie, die meist aus der Kombination aus erhhtem Bedarf und unzureichender Eisenzufuhr ber die Nahrung resultiert. Bei der klassischen Anamnese gengt das Blutbild mit mikrozytrer, anisozyt-rer und hyporegeneratorischer Anmie, um eine perorale Eisensubstitution zu beginnen. Die Diag-nose findet ihre Besttigung in einer kurzfristigen Folgeuntersuchung, die einen adquaten Anstieg der Retikulozytenzahl und konsekutiv auch des Hb-Werts zeigt. Allerdings muss trotz der Hufigkeit und scheinbaren Banalitt des Eisenmangels stets nach dessen Ursache (chronische Blutung, Malab-sorption) gesucht werden. Bei manifestem Eisenmangel sollte die Eisensubstitution bis zur Normali-sierung des Hb, des MCV und des Ferritins, mindestens aber fr 3 Monate fortgefhrt werden. Da-durch soll eine ausreichende Fllung der Eisenspeicher erreicht werden.

    Eine erst in den letzten Jahren molekular definierte Gruppe von hereditren Eisenmangelan-mien ist die iron refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Bei dieser wird durch eine genetisch bedingte supraphysiologische Wirkung des die Eisenhomostase regulierenden Peptids Hepcidin die enterale Eisenaufnahme verhindert. Betroffene Patienten prsentieren sich mit dem Bild einer schwe-ren Eisenmangelanmie, die auf enterale (und auch parenterale) Eisengaben nicht anspricht. Muta-tionen im TMPRSS6-Gen sind eine mittlerweile gut definierte Ursache fr die IRIDA [6].

    Liegt aufgrund der Herkunft des Patienten mit mikrozytrer Anmie der Verdacht auf eine Tha-lassaemia minor nahe, kann die Abgrenzung zum Eisenmangel ber die RDW gelingen: Diese ist beim Eisenmangel erhht, bei der Thalassaemia minor normal. Wie bei allen vermuteten hereditren Anmien sollte mittels eines Blutbildes beider Eltern deren bertrgerstatus geklrt werden. Dies ist nicht nur fr die Diagnosestellung, sondern auch fr eine humangenetische Beratung von Relevanz.

    Auch die Thalassaemia intermedia/major ist mikrozytr, aufgrund des charakteristischen klini-schen Bildes mit Gedeihstrung, Hepatosplenomegalie und Hmolyse sowie letztlich durch die Hb-Elektrophorese und Molekulargenetik lsst sie sich aber ohne Schwierigkeiten abgrenzen.

    Die brigen mikrozytren Anmien werden entweder ber den klinischen Kontext (Anmie bei chronischer Erkrankung) diagnostiziert oder sind so selten, dass sie bei den differenzialdiagnosti-schen Erwgungen erst in zweiter Linie in Betracht gezogen werden (sideroblastische Anmie, Blei-vergiftung).

    TrotzderHufigkeitundschein-barenBanalittdesEisenmangelsmussstetsnachdessenUrsachegesuchtwerden

    DieErythrozytenverteilungsbreiteistbeimEisenmangelerhht,beiderThalassaemiaminornormal

    Tab. 4 Mikrozytre Anmien

    Differenzialdiagnose BesttigungderDiagnose

    Eisenmangelanmie Nachweis von Blutverlusten oder verminderter EisenaufnahmeRetikulozyten- und Hb-Anstieg 3 bis 7 Tage nach Beginn der EisensubstitutionFerritin, Transferrinsttigung, Zinkprotoporphyrin

    Thalassmien Familienanamnese, Blutbild der ElternHb-Elektrophorese, HPLCMolekulargenetik (v. a. bei -Thalassmie)Bei Transfusionsbedrftigkeit (Hb< 9 g/dl) und typischen klinischen Zeichen: Thalassaemia intermedia/major, sonst Thalassaemia minor

    Hmoglobinopathien ErythrozytenmorphologieHmolysezeichenHb-Elektrophorese, HPLCMolekulargenetik

    Chronische Erkrankung Ferritin nicht erniedrigtIdentifizierung der zugrunde liegenden Erkrankung

    Selten

    Mangelernhrung Anthropometrie

    Bleivergiftung Blei im VollblutErythrozytenprotoporphyrin-Aminolvulinat und Koproporphyrin III im Urin

    Sideroblastische An-mien

    Nachweis von Ringsideroblasten im Knochenmark (Eisenfrbung)Medikamentenanamnese (Isoniazid, Chloramphenicol )Genetik (eALAS, Ferrochelatase u. a.)

    IRIDA [6] Refraktritt gegen orale Eisensubstitution bei guter ComplianceEisenresorptionstest, parenterale Eisensubstitution (nur teilweiser Erfolg)Molekulargenetik: TMPRSS6

    eALAS erythroid 5-aminolevulinate synthase, Hb Hmoglobin, HPLC high pressure liquid chromatography, IRIDA iron refractory iron deficiency anemia

    400 | MonatsschriftKinderheilkunde42012

  • CME

    Normozytre Anmien

    Sie umfassen zahlreiche Diagnosen unterschiedlicher tiologie, die sich ber die Retikulozytenzahl in hypo- und hyperregeneratorische Anmien einteilen lassen (.Tab.5,6).

    NormozytrehyporegeneratorischeAnmienMehrere der Diagnosen (akute Blutung, Schwangerschaftsanmie, Mangelernhrung, chronische Er-krankung, renale Anmie) sind oft schon aus der Anamnese unschwer zu diagnostizieren. Eine re-lativ hufige Differenzialdiagnose ist das Knochenmarkversagen aufgrund einer Leukmie. Aus die-sem Grund mssen bei einer hyporegeneratorischen Anmie stets das Differenzialblutbild auf das Vorhandensein leukmischer Blasten und auf weitere Anzeichen einer Knochenmarkinsuffizienz berprft und ggf. eine Knochenmarkzytologie gewonnen werden.

    Eine der hufigsten Ursachen einer Anmie im Kindesalter sind virale und seltener bakterielle Infektionen. Schtzungen zufolge fllt der Hb-Wert whrend einer aktiven Entzndung um etwa 13% pro Woche. Bei einer leichtgradigen Anmie (Hb> 9 g/dl) mit klinischem Nachweis einer Infektion bei gutem Allgemeinzustand kann es ausreichen, das Blutbild im Abstand von 2 bis 4 Wochen zu kontrollieren.

    Die aplastische Krise durch Parvovirus B19 bei chronisch-hmolytischen Anmien kann Erstma-nifestation einer solchen sein und zu einem potenziell lebensbedrohlich schnellen Hb-Abfall fhren. Patienten mit bekannter hmolytischer Anmie (Sphrozytose, Sichelzellerkrankung u. a.) sollten auf diese Gefahr hingewiesen werden. Durch engmaschige Blutbildkontrollen und ggf. eine recht-zeitige Transfusion kann die Dauer bis zur Erholung der Erythropoese nach 1 bis 2 Wochen ber-brckt werden. Da die aplastische Krise in der berwiegenden Mehrzahl der Flle durch Parvovi-rus B19 verursacht wird und die Infektion eine Immunitt hinterlsst, besteht nur eine sehr geringe Rezidivgefahr. Zu beachten ist das Risiko eines Hydrops fetalis bei Feten exponierter Schwangeren.

    Eine ausschlielich im Kleinkindesalter auftretende hyporegeneratorische Anmie ist die transi-torische Erythroblastopenie des Kindesalters, die gelegentlich nur retrospektiv von der kongenitalen Diamond-Blackfan-Anmie abgegrenzt werden kann.

    NormozytrehyperregeneratorischeAnmienIn diese Kategorie fallen, abgesehen von der 3 bis 7 Tage nach einer akuten Blutung einsetzenden Reti-kulozytose, die hmolytischen Anmien. Sie werden laborchemisch durch die Erhhung des Serum-bilirubins und die Verminderung des Haptoglobins, bei intravasaler Hmolyse mit erhhter Lak-

    EinerelativhufigeDifferenzialdia-gnosebeihyporegeneratorischenAnmienistdasKnochenmarkver-sagendurcheineLeukmie

    DieaplastischeKrisedurchParvo-virusB19beichronisch-hmolyti-scherAnmiekannErstmanifesta-tioneinersolchensein

    Hb < altersentsprechender unterer Normwert

    MCVverringert

    MCVnormal

    MCVerhht

    Eisenmangel -/-ThalassmieAnmie chronischer Erkrankung(Tab. 4)

    Retikulozyten erhht

    Retikulozyten verringert

    (Auto)immunhmolyse(Tab. 6)

    Coombs positiv Coombs negativ

    AngeboreneMembrandefekteEnzymopathien

    HmoglobinopathienErworbenmikroangiopathischtoxisch

    (Tab. 6)

    Akute BlutungAplastische Krise durch ParvoB19 bei hmo- lytischer AnmieTransitorische Erythro- blastopenieKnochenmarksversagen bei Leukmie, aplas- tischer Anmie o..Renale Anmie(Tab. 5)

    B12-/Folsure-MangelMyelodysplastisches Syndrom, aplastische AnmieOrotacidurieMedikaments(Tab. 7)cave:RetikulozytoseNeugeborene

    Abb. 1 8 Algorithmus zur Anmiediagnostik, B12 Vitamin B12, Hb Hmoglobin, MCV mean corpuscular volume, ParvoB19 Parvovirus B19

    401MonatsschriftKinderheilkunde42012 |

  • CME

    tatdehydrogenase und freiem Hmoglobin in Serum, charakterisiert. Mit Hilfe des Coombs-Tests, also des Nachweises von gegen Erythrozyten gerichteten Antikrpern, kann eine (Auto)immunh-molyse sensitiv gegen die hufigeren, nicht immunologischen Hmolyseformen abgegrenzt werden.

    Die in Mittel- und Nordeuropa hufigste Form der Hmolyse ist die meist autosomal-dominant, seltener autosomal-rezessiv vererbte Sphrozytose. Sie kann sich, wie auch andere angeborene hmo-lytische Anmien, als prolongierter Neugeborenenikterus manifestieren oder auch whrend des sp-teren Lebens. Zugrunde liegen Mutationen in Genen, die fr Bestandteile des erythrozytren Memb-ranskeletts, wie Ankyrin oder Spektrin, kodieren. Die Abgrenzung gegenber der Gruppe der nicht sphrozytischen chronisch-hmolytischen Anmien kann, wie auch die Differenzialdiagnose inner-halb derselben (Stomatozytose, Elliptozytose, Pyropoikilozytose, Xerozytose, Enzymopathien u. a.), schwierig sein und die Methodik eines Speziallabors erfordern.

    Mikroangiopathisch bedingte hmolytische Anmien gehen oft mit einer Thrombozytopenie und v. a. einer schweren Krankheit einher.

    Makrozytre Anmien

    Sie sind im Kindesalter wesentlich seltener als die mikro- und normozytren Anmien. Hufig weisen sie auf eine profunde Strung der Gesamthmatopoese hin. Gemeinsame pathogenetische Grund-lage der makrozytren, meist hyporegeneratorischen Anmien ist eine Strung der Zellteilung, im klassischen Fall durch Strung der DNA-Synthese und -Methylierung bei Vitamin-B12- oder Fol-suremangel. Diese Fehlfunktionen knnen durch Medikamente, besonders Zyto- und Virosta-tika, nachgeahmt werden (.Tab.7). Insbesondere wenn im Blutbild weitere Zytopenien vorlie-gen, die auf eine aplastische Anmie oder ein myelodysplastisches Syndrom hinweisen knnen, ist eine Knochenmarkdiagnostik indiziert.

    Die bei Erwachsenen in mittel- und nordeuropischen Populationen hufige autoimmun vermit-telte pernizise Anmie mit Vitamin-B12-Mangel tritt bei Kindern und Jugendlichen nur ganz ver-

    DieinMittel-undNordeuropahu-figsteFormderHmolyseistdieSphrozytose

    MakrozytreAnmienweisenhu-figaufeineprofundeStrungderGesamthmatopoesehin

    Tab. 5 Hyporegeneratorische normozytre Anmien

    Differenzialdiagnose BesttigungderDiagnose

    Akute Blutung Nachweis der Blutungsquelle

    (Beginnende) Eisen-mangelanmie

    Erhhte RDWNiedriges FerritinAnsprechen auf Eisensubstitution bei alimentrer Ursache

    Infektbedingte Anmie Klinische und laborchemische Zeichen einer akuten viralen oder bakteriellen InfektionKontrollblutbild ohne weiteren Anlass nach 3 Wochen

    Parvovirus-B19-Infek-tion bei hmolytischer Anmie

    Nachweis der zugrunde liegenden chronischen hmolytischen AnmieParvovirus-B19-Direktnachweis/SerologieRiesenproerythroblasten im KnochenmarkRetikulozytose nach 7 bis 14 Tagen

    Transitorische Erythro-blastopenie des Kindesalters

    Auftreten im KleinkindesalterAusschluss anderer AnmieursachenAusschluss assoziierter FehlbildungenKnochenmarkzytologie (erst bei ausbleibender Remission indiziert): isoliertes Fehlen der roten ReiheSpontane Remission mit Retikulozytose innerhalb meist < 8 Wochen

    Diamond-Blackfan-Anmie

    Auftreten im SuglingsalterAusschluss anderer AnmieursachenGgf. assoziierte Symptome: Fazies, Kleinwuchs u. a.Ggf. erhhtes HbF, MakrozytoseKnochenmarkzytologie: isoliertes Fehlen der roten ReiheAnhaltende Transfusionsbedrftigkeit

    Knochenmarkversagen bei Leukmie, aplasti-scher Anmie u. a.

    Meist Panzytopenie und oft im Blutausstrich nachweisbare leukmische BlastenKnochenmarkzytologie

    Chronische Erkrankung Ferritin nicht erniedrigtIdentifizierung der zugrunde liegenden Erkrankung

    Renale Anmie Erhhte RetentionsparameterHbF fetales Hmoblobin, RDW red cell distribution width

    402 | MonatsschriftKinderheilkunde42012

  • CME

    einzelt auf. Allerdings knnen gestillte Kinder von Mttern mit Vitamin-B12-Mangel auer einer Anmie auch schwere, irreversible neurologische Schden erleiden. Diese Suglinge fallen oft nicht ber die Anmie, sondern ber eine Gedeihstrung und verzgerte Entwicklung auf. ltere Kin-der leiden selten unter einem alimentr bedingten Vitamin-B12-Mangel, hufiger sind Malabsorp-tionszustnde im Rahmen chronisch-entzndlicher Darmerkrankungen oder nach Resektion des terminalen Ileums. Auch angeborene Defekte des Vitamin-B12-Transports und -Stoffwechsels wie das Imerslund-Grsbeck-Syndrom mssen bei nachgewiesenem Vitamin-B12-Mangel in Betracht gezogen werden.

    Patienten mit Trisomie 21 haben auch ohne Anmie ein hheres MCV als ihre Altersgenossen. Diese Makrozytose stellt an sich keinen Krankheitswert dar, kann aber einen Eisenmangel verschleiern [5].

    Fazit fr die Praxis

    FDieAnmieistimKindes-undJugendalterdiewahrscheinlichhufigsteVernderungdesBlutbildes.FNebeneinersorgfltigenAnamneseundkrperlichenUntersuchungfhrtdieBeurteilungdes

    BlutbildesinklusiveErythrozytenindizesundRetikulozytenanhanddesdargestelltenAlgorithmusinderMehrzahlderFllezurDiagnoseoderkanndieDifferenzialdiagnosenstarkeingrenzen.

    FInunklarenFllenkanneinegezielteingesetzteweiterfhrendeDiagnostikKlrungerbringen.

    GestillteKindervonMtternmitVitamin-B12-MangelknnenauereinerAnmieauchschwere,irre-versibleneurologischeSchdenerleiden

    DieMakrozytosebeiPatientenmitTrisomie21hatansichkeinenKrankheitswert,kannabereinenEisenmangelverschleiern

    Tab. 6 Hmolytische (hyperregeneratorische) Anmien

    Differenzialdiagnose BesttigungderDiagnose

    Coombs-Testnegativ

    Membrandefekte Erythrozytenmorphologie: u. a. KugelzellenElliptozyten

    Testung der osmotischen Resistenz

    Verminderte Frbung mit Eosin-5-Maleimid [10]

    Hmoglobinopathien Erythrozytenmorphologie SichelzellenTargetzellenEinschlusskrper

    Hmolysezeichen

    Hb-Elektrophorese

    HPLC

    Ggf. Molekulargenetik

    Enzymopathien Anamnese bezglich FavismusGlukose-6-Phosphat-AktivittPanel weiterer erythrozytrer Enzyme (Pyruvatkinase u. a.)

    Paroxysmale nchtliche Hmoglobinurie

    FACS-Nachweis eines GPI-defizienten Zellklons

    Toxisch Anamnestisch Insekten- oder Skorpionstiche, Spinnen- oder Schlangenbisse

    Mikroangiopathisch Meist mit Thrombozytopenie und Fragmentozyten vergesellschaftet

    HUS DiarrhNierenversagenNeurologische SymptomeTypischerweise Nachweis des Shigatoxins

    TTP (Medikamenten)anamneseKomorbidittenADAMTS13-Aktivitt

    Kasabach-Merritt-Syndrom Nachweis eines (groen) Hmangioms

    Mechanisch Nach Herzklappenersatz

    Coombs-Testpositiv

    Autoimmun Nachweis der Antikrperklasse und -spezifittAssoziierte Symptome bei sekundrer autoimmunhmolytischer Anmie

    Immun Blutgruppeninkompatibilitt zwischen Neonat und MutterNach Organ-/Stammzelltransplantation als passenger lymphocyte syndrome

    ADAMTS13 a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13, FACS fluorescence activated cell sorting, GPI glycosylphosphatidyl inositol, Hb Hmoblobin, HPLC high pressure liquid chromatography, HUS hmolytisch-urmisches Syndrom, TTP thrombotisch thrombozytopene Purpura

    403MonatsschriftKinderheilkunde42012 |

  • CME

    D

    Korrespondenzadresse

    Dr. J.B. KunzZentrum fr seltene Blutkrankheiten, Zentrum fr Kinder- und Jugendmedizin, Universittsklinikum HeidelbergIm Neuenheimer Feld 430, 69120 Heidelbergjoachim.kunz@med.uni-heidelberg.de

    Danksagung. Die Autoren danken der Dietmar Hopp Stiftung fr die finanzielle Untersttzung ihrer Arbeit

    Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt fr sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

    Literatur

    Tab. 7 Makrozytre Anmien

    Differenzialdiagnose BesttigungderDiagnose

    Medikaments-toxisch Medikamentenanamnese: u. a. Methotrexat, Hydroxyurea, Zidovudin, Azathioprin

    Aplastische Anmie Knochenmarkzytologie und Stanzbiopsie

    MDS Knochenmarkzytologie und StanzbiopsieZytogenetik

    Folsure- und Vitamin-B12-Mangel

    Methylmalonsure und Homocystein im Plasma erhhtVitamin B12 im Serum, Folat in Erythrozyten erniedrigt

    Hypothyreose Schilddrsenhormone

    Leberkrankheit Leberenzyme und Lebersyntheseparameter

    Dyserythropoetische Anmien Knochenmarkzytologie

    Down-Syndrom Klinische Stigmata

    Orotazidurie Orotsure im UrinMDS myelodysplastisches Syndrom

    1. Aladjidi N, for the Centre de Rfren-ce National des Cytopnies Auto-im-munes de lEnfant (CEREVANCE) et al (2011) New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational stu-dy of 265 children. Haematologica 96(5):655663

    2. Ball SE, McGuckin CP, Jenkins G, Gor-don-Smith EC (1996) Diamond-Blackfan anaemia in the U.K.: analy-sis of 80 cases from a 20 year birth cohort. Br J Haematol 94(4):645653

    3. Cappellini MD, Fiorelli G (2008) Glu-cose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet 371:6474

    4. Centers for Disease Control and Pre-vention (2002) Iron deficiency: Uni-ted States, 19992000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 51:897899

    5. Dixon NE, Crissman BG, Smith PB et al (2010) Prevalence of iron deficien-cy in children with Down syndrome. J Pediatr 157(6):967971

    6. Finberg KE, Heeney MW, Campa-gna DR et al (2008) Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 40(5):569571

    7. Gallagher PG, Forget BG, Lux SE (1998) Disorders of the erythrocyte membrane. In: Nathan DG, Orkin SH (Hrsg) Nathan and Oskis hematolo-gy in infancy and childhood, 5. Aufl. Saunders, Philadelphia, Kapitel 16

    8. Hollowell JG, Van Assendelft OW, Gunter EW et al (2005) Hematolo-gical and iron-related analytes re-ference data for persons aged 1 ye-ar and over: United States, 198894. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 11(247):1156

    9. Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2006/2007. Deutsches Kinderkrebs-register, Mainz. http://www.kin-derkrebsregister.de. Zugegriffen: 30.11.2011

    10. King MJ, Behrens J, Rogers C et al (2000) Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cyto-skeleton-associated haemolytic ana-emia. Br J Haematol 111(3):924933

    11. Kohne E (2011) Hemoglobinopat-hies: clinical manifestations, diagno-sis, and treatment. Dtsch Arztebl Int 108(3132):532540

    12. Proesmans W (2002) Hmolytisch-urmisches Syndrom. In: Schrer K, Mehls O (Hrsg) Pdiatrische Neph-rologie. Springer, Berlin Heidelberg New York, Kapitel 28

    13. Saarinen UM, Siimes MA (1978) De-velopmental changes in red blood cell counts and indices of infants af-ter exclusion of iron deficiency by laboratory criteria and continu-ous iron supplementation. J Pediatr 92(3):412416

    14. Skeppner G, Wranne L (1993) Trans-ient erythroblastopenia of childhood in Sweden: incidence and findings at the time of diagnosis. Acta Paediatr 82(67):574578

    15. Takala TI, Mkel E, Suominen P et al (2010) Blood cell and iron status analytes of preterm and full-term in-fants from 20 weeks onwards during the first year of life. Clin Chem Lab Med 48(9):12951301

    16. Tarallo P, Humbert JC, Mahassen P et al (1994) Reticulocytes: biological variations and reference limits. Eur J Haematol 53:1115

    404 | MonatsschriftKinderheilkunde42012

  • D Mitmachen, fortbilden und CME-Punkte sichern unter springermedizin.de/eAkademie

    ?BeiwelchemderfolgendenPatientenliegteineAnmievor?

    Neugeborenes mit Hb von 13,0 g/dl am zweiten Lebenstag

    14-jhrige Jugendliche mit Hb von 11,3 g/dl

    8 Wochen alter Sugling mit Hb von 9,5 g/dl

    Kindergartenkind mit Hb von 11,0 g/dl Grundschler mit Hb von 11,7 g/dl

    ?WelchesAlterbeiErstdiagnoseistnichttypischfrdiegenannteAnmieform?

    Eisenmangelanmie bei 10 Monate altem Sugling

    -Thalassaemia major bei 7 Monate altem Sugling

    Akute lymphoblastische Leukmie beim Kindergartenkind

    Transitorische Erythroblastopenie beim Jugendlichen

    Hmolytisch-urmisches Syndrom beim Kleinkind

    ?InwelcherderfolgendenSituationenistdieGewinnungeinerKnochenmarkzyto-logieindiziert?

    Hb von 5 g/dl, Retikulozyten 1, bekannte Sphrozytose

    Hb von 8,8 g/dl, Retikulozyten 2, Neutropenie 300/l

    Hb 6 g/dl, Retikulozyten 55, Nachweis von Fragmentozyten, Thrombozyten 40/nl

    Hb 8,2 g/dl, Retikulozyten 8, Patient an Hmodialyse

    Hb 9,1 g/dl vor Transfusion bei Patient mit Thalassaemia major, Leukopenie 3700/l, Thrombopenie 105/nl, Splenomegalie

    ?WelcherdergenanntenParameterdesBlutbildesvariiertzwischenverschie-denenAnmieformenamwenigstenundspieltdeshalbfrdieDiagnosevonAnmiendiegeringsteRolle?

    MCV RDW Retikulozyten MCHC Erythrozytenmorphologie

    ?WelchederfolgendenInformationendientnichtderUnterscheidungzwi-schenEisenmangelanmieundThalas-saemiaminor?

    Retikulozytenzahl RDW Blutbild der Eltern Ethnische Zugehrigkeit Anstieg des Hb-Werts unter Eisensubstitu-

    tion

    ?FrdieHufigkeitwelcherderfolgendenAnmienspieltdieethnischeZugehrig-keitdiegeringsteRolle?

    Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

    Sichelzellerkrankung -Thalassmie Eisenmangelanmie Sphrozytose

    ?WelchederfolgendenAnmienkommtbeiKindernundJugendlicheninDeutschlandamseltenstenvor?

    Sphrozytose Autoimmunhmolytische Anmie Thalassaemia minor Akute lymphoblastische Leukmie Eisenmangelanmie

    ?WelchedergenanntenPatientengrup-penhatdasgeringsteRisiko,aneinerEisenmangelanmiezuerkranken?

    Voll gestillte Suglinge Weibliche Jugendliche nach der Menarche Vegetarisch ernhrte Kinder Patienten mit Thalassmie Patienten mit Zliakie

    ?WelchedergenanntenDiagnosenistbeieinemNeugeborenenmitAnmieamwenigstenwahrscheinlich?

    Perinataler Blutverlust Akute Leukmie Sphrozytose Blutgruppeninkompatibilitt zwischen

    Mutter und Kind Infektion

    ?WodurchkanneinfehlenderRetikulozy-ten-undHb-AnstiegunterEisensubsti-tutionbeimKleinkindmitmikrozytrerAnmienichterklrtwerden?

    Fehlende Compliance Vorliegen einer chronischen Entzndung Vorliegen einer Mutation des TMPRSS6-

    Gens (IRIDA) Vorliegen einer unentdeckten Darm-

    erkrankung mit Malabsorption Komedikation von Vitamin C durch die

    Eltern des Patienten

    DiesezertifizierteFortbildungist12Monateaufspringermedizin.de/eAkademieverfgbar.DorterfahrenSieauchdengenauenTeilnahmeschluss.NachAblaufdesZertifizierungszeitraumsknnenSiedieseFortbildungunddenFragebogenweitere24Monatenutzen.

    405MonatsschriftKinderheilkunde42012 |

    CME-FragebogenkostenfreieTeilnahmeame.CMEfrZeitschriftenabonnenten

    Bitte beachten Sie: F Teilnahme nur online unter:

    springermedizin.de/eAkademieF Die Frage-Antwort-Kombinationen werden on-

    line individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort mglich.