DermatologaCMQ2010;8(2):104-109 Incontinentia ? bin se denomina sndrome de Bloch-Sulzberger

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  • Dermatologa cosmtica, mdica y quirrgica Volumen 8 / Nmero 2 n abril-junio de 2010DCMQ

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    Incontinentia pigmenti. Artculo de revisinIncontinentia pigmenti: A review.

    Ramiro Gmez Villa*, Mariana de Anda Jurez*, Antonio Plascencia Gmez*, Gisela Reyes Martnez*, Claudia Sanz Corral*, Marcia Kram**, Roberto Arenas**

    * Residente de primer ao de Dermatologa; **Dermatlogo Departamento de Dermatologa, Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez, SSA

    n jetzabel7@yahoo.com.mxCalzada de Tlalpan 4800, Mxico, D.F., 14080. Telfono/fax: 40-00-30-58

    CORRESPONDENCIA

    R E S u M E n

    Incontinentia pigmenti es una genodermatosis con manifestacio-nes clnicas caractersticas que afecta piel, ojos, sistema nervioso central y dientes. Las manifestaciones en piel se dividen en cua-tro estadios: vesicular, verrugosa, hiperpigmentada y atrfica. Se presenta sobre todo en mujeres. Tiene un patrn de herencia dominante ligada al X. El gen afectado, NEMO, se ubica en el locus Xq28. Hasta el momento no existe tratamiento curativo: lo principal que se puede brindar son medidas de apoyo y trata-miento de los trastornos acompaantes. El pronstico depende de la gravedad de las manifestaciones neurolgicas. El avance en la biologa molecular ha permitido una mejor comprensin de la enfermedad y la posibilidad de nuevas terapias.PalaBras clave: incontinentia pigmenti, genodermatosis, gen NEMO

    A b S T R A C T

    Incontinentia pigmenti is an X-linked dominant genetic disorder with special clinical manifestations that affects skin, eyes, central nervous system and teeth. In the skin the disease has four clini-cal stages: vesicular, verrucous, hyperpigmented and atrophic. Women are usually affected. NEMO is the gen responsible for the disorder and has been located at Xq28 locus. There is not any definitive treatment and just support therapy is all we can offer. Prognosis is related with severity of the neurologic mani-festations. The advance in molecular biology has contributed to the understanding of the disease and offers the possibility in the near future for the development of new therapies.keywords: incontinentia pigmenti, NEMO, X-linked genetic disorder

    IntroduccinIncontinentia pigmenti (IP) es una genodermatosis poco comn descrita primero por Garrod (1906) y Barbdach (1925). Bloch (1926), Sulzberger (1928) y Siemens (1929) definieron despus los criterios clnicos, por lo que tam-bin se denomina sndrome de Bloch-Sulzberger o de Bloch-Siemens.1,2

    EpidemiologaLa incidencia aproximada es de 1 por cada 50 000 na-cidos vivos.3 No existen datos especficos sobre la preva-lencia de la enfermedad, pero se ha informado en todas las razas, con predominio en pacientes blancos. Desde

    1987 hasta 2006 se han reportado unos 700 casos. En una revisin de 1976, ms de 55% de los pacientes tena un antecedente familiar claro de la enfermedad;4 se estima que puede ser mayor debido a la falta de pruebas genti-cas en ese tiempo. Predomina en mujeres a razn de 40:1. Los casos en hombres son poco frecuentes: hasta 2007 se haban informado unos 60 casos.4-10

    Manifestaciones clnicasLas alteraciones son sobre todo en los niveles cutneo, ocular, de sistema nervioso central y dental.1 El espectro de la enfermedad vara desde leve hasta grave y afecta es-tructuras con origen embrionario ectodrmico.

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    1. Manifestaciones cutneasEn el nivel de la piel, la evolucin se divide en cuatro estadios, cada uno con lesiones cutneas caractersticas, aunque con frecuencia se superponen y coexisten, y no todos los pacientes desarrollan todos. Las lesiones suelen seguir las lneas de Blaschko. En todas las etapas, las reas ms afectadas son extremidades y tronco; cara y pliegues de flexin se afectan menos. Pocas veces se observa pre-dominio unilateral de las lesiones, hallazgo ms frecuente en varones.6-10

    El primer estadio es el vesiculoso o inflamatorio, que se presenta desde el nacimiento o a los pocos das de vida; incluso puede presentarse in utero. Se caracteriza por eri-tema y lesiones vesculo-ampollosas, ms frecuentemente se encuentran en tronco y extremidades; casi la totalidad de los pacientes pasa por este estadio, el cual se diagnos-tica en las primeras dos semanas de vida (90%) y el resto antes de los seis meses de edad (fotografa 1). Al secarse las ampollas quedan lesiones verrugosas o costrosas grue-sas, de forma lineal, que pueden estar hiperpigmentadas, y constituyen el segundo estadio, o verrugoso (fotografa 2); este estadio se presenta en 80% de los pacientes y se manifiesta el primer mes de vida (20% a 30%) o hasta la edad adulta, en promedio, de la segunda a octava sema-nas de vida. Unas semanas despus, las placas verrugosas van desapareciendo para dejar mculas reticuladas linea-les, de color caf pardo, lo cual constituye el tercer esta-dio, o hiperpigmentado (fotografa 3), diagnosticado des-de el primer ao de vida (50% de los casos) o en la edad adulta. Durante la infancia estas lesiones se desvanecen y dejan lneas atrficas, alopcicas e hipopigmentadas, sin anexos; al principio pueden ser hiperpigmentadas (foto-grafa 4). Este cuarto estadio (atrfico o hipopigmentado) se presenta slo en 30% de los pacientes, y suele aparecer durante el primer ao de vida (40%), o en la infancia y la edad adulta.1,4,9,10

    2. Manifestaciones extracutneasSe reportan hasta en 80%, pero la cifra vara en diferen-tes series y son menos frecuentes en las series de varones (quiz debido al mosaicismo).5-8 Las ms frecuentes son dentales, de pelo y uas, oftlmicas y neurolgicas.3-7

    a) Dentales: Son las manifestaciones extracutneas ms frecuentes, pues se presentan de 65% a 80%, y en 65% pueden ser mayores.11 Las principales son anodoncia parcial o hipodoncia (43%), dientes cnicos (30%), erupcin retardada (18%), dientes impactados y altera-ciones del esmalte.11,12

    b) Pelo: Se presentan hasta en 50%.1 Las ms frecuentes son alopecia del vertex (28% a 50% de los pacientes), en

    Fotografa 1. Estadio vesiculoso.

    Fotografa 3. Estadio hiperpigmentado.

    Fotografa 4. Atrofia cutnea con placa verrugosa e hiperpigmentacin.

    Fotografa 2. Placas verrugosas e hiperpigmentacin.

    I N C O N T I N E N T I A P I G M E N T I

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    este tipo. Los ms comunes son en la retina (hasta 60%), como desprendimiento, anormalidades en la vasculatura, sobre todo perifrica, neovascularizacin prerretiniana, microaneurismas, cortocircuitos, reas avasculares e hipoplasia de fvea; la hipopigmentacin moteada difusa es la manifestacin ms caracterstica, incluso patognmica, aunque es infrecuente.15 Ya sea de uno o ambos ojos, tambin se encuentra estrabismo (18% a 43%), disminucin de la agudeza visual (16%), ceguera (23%), atrofia del nervio ptico (4% a 13%), hipermetropa (37%), miopa (46%), cataratas, ptosis, nistagmo, microftalmia, hiperplasia de vtreo primario persistente, isquemia macular progresiva, fibroplasia retrolental y ceguera cortical.15-19

    e) Ungueales: Son frecuentes (40%), aunque, por fortu-na, leves. Las ms comunes son hoyuelos, onicogrifosis e hipoplasia ungueal, adems de tumores ungueales, que en ocasiones se asocian a alteraciones seas.1,3,9

    f ) Otras alteraciones: Aunque con menor frecuencia, la IP tambin se relaciona con trastornos en otros rganos, como alteraciones mamarias (aplasia unilateral o pe-zn supernumerario), esquelticas (escoliosis, asime-tra hemicorporal), auditivas y urinarias.1,4,11

    HistopatologaLos cambios difieren en cada estadio. En el estadio vesi-culoso hay espongiosis, vesculas intraepidrmicas y un infiltrado inflamatorio superficial con eosinfilos. En el estadio verrugoso hay hiperqueratosis y acantosis, as como queratinocitos disqueratsicos o necrticos (foto-

    parches o en espiral; pueden presentarse en la misma zona donde hubo lesiones vesiculares, y se considera que puede ser secundaria a necrosis alternante por mosaicismo o a cicatrizacin propia de las lesiones si-guiendo las lneas de Blaschko.1,13 Otros hallazgos son cabello escaso, delgado y opaco. Parece que las carac-tersticas del pelo en la infancia no predicen las de la edad adulta.

    c) Neurolgicas: Se presentan de 30% a 50%.4,9,10 Las ms frecuentes son crisis convulsivas (25% a 77%), retraso del desarrollo psicomotriz (25% a 54%), hemipleja, mi-crocefalia, ataxia cerebelosa y encefalitis. Se inform un caso con crisis convulsivas que muri por necrosis cerebral extensa y hemorragia intracraneal. Las altera-ciones neurolgicas correlacionan con la gravedad de las lesiones en piel y en especial con las de piel cabe-lluda; incluso una serie reporta que todas las pacientes con lesiones en piel cabelluda tuvieron alguna altera-cin neurolgica.9,14 En estudios de imagen, los princi-pales hallazgos son porencefalia, hipoplasia del cuerpo calloso y atrofia corticosubcortical, con mayor atrofia en el nivel de la sustancia blanca. En 2006, Pascual-Castroviejo y colaboradores14 encontraron que los pa-cientes sin alteraciones clnicas tampoco presentaban alteraciones en la imagen por resonancia magntica. Se postula que el origen del dao neural puede ser por obstruccin de la microvasculatura durante el desarro-llo in utero, aunque desde hace poco se considera ms probable que sea por inflamacin y necrosis tisular.14

    d) Oftlmicas: De 35% a 77% tiene algn trastorno de

    Fotografa 5. Epidermis con hiperqueratosis, acantosis, hipergranulosis y queratinocitos disqueratsicos.

    Fotografa 6. Queratinocitos disqueratsicos y necrticos.

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    do por tres subunidades IKK1 (tambin llamado IKK-), IKK2 (o IKK-) y NEMO (o IKK-). En respuesta a es-tmulos como interleucina 1- (IL-1-), factor de necrosis tumoral (TNF-) y lipopolisacridos (por conducto de los receptores tipo Toll o TLR), IB es fosforilado por IKK y despus sometido a protelisis. La separacin de IB permite que NF-B migre al ncleo, en donde se une al ADN y aumenta la transcripcin de genes que promueven la supervivencia celular, entre ellos citocinas proinflamatorias, como TNF-, IL-1 y IL-6, quimiocinas como MIP-1 (macrophage inflammatory protein-1), RAN-TES (regulated upon activation, normal T-cell expressed and se-creted), molculas de adhesin como E-selectina y VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), protenas antiapoptticas como c-IAP-1/2, AI, Bcl-2, Bcl-X

    L y promotores de pro-

    liferacin (ciclina D1), as como molculas microbicidas (defensinas) y generadoras de otros intermediarios (sin-tasa de xido ntrico inducible). Las clulas deficientes de NEMO no activan al NF-B.24-26 Es interesante que NEMO no tenga funcin cataltica en el complejo enzi-mtico, sino slo estructural y reguladora.25

    FisiopatologaLos queratinocitos de ratones knockout heterocigotos para NEMO (+/-) muestran niveles elevados de IL-1 e IL-1, TNF-, interfern-, eotaxina y RANTES. Debido a que estas citocinas se producen en respuesta al NF-B, se considera que las secretan las clulas NEMO (+), quizs en respuesta a la necrosis de las clulas NEMO (-) adya-centes que liberan restos celulares y protenas de choque trmico. Esto genera un crculo vicioso, pues el TNF- y la IL-1 generan ms muerte de las clulas adyacentes NEMO (-) susceptibles a la apoptosis y adems activan al NF-B en las mismas clulas NEMO (+), lo que amplifi-ca el estmulo apottico.25 Sin embargo, en otro estudio se encontr que las clulas NEMO+ no son esenciales para iniciar una respuesta inflamatoria, por lo que es suficien-te la presencia de queratinocitos NEMO (-). Este trabajo mostr que el TNF- desempea un papel crucial en este ciclo.27

    Tambin se postula que la eotaxina tiene una funcin importante en la produccin de lesiones cutneas de IP.20 La eotaxina es una citocina quimiotctica especfica para eosinfilos. Los cortes histolgicos de piel con vesculas y placas verrugosas muestran expresin de eotaxina por inmunohistoqumica en las reas con infiltrado de eosi-nfilos. As, se propone que la eotaxina produce quimio-taxis de eosinfilos hacia la epidermis, los cuales liberan proteasas que degradan los tonofilamentos y los desmoso-mas, lo que causa espongiosis y formacin de vesculas.

    grafas 5 y 6). En el estadio hiperpigmentado se obser-va adelgazamiento epidrmico, vacuolizacin de la capa basal, cada de pigmento y melanfagos (fotografa 7). El estado atrfico muestra disminucin de melanocitos y au-sencia o escasez de los anexos.

    GenticaAl principio se describi de forma equivocada que la IP espordica (o IP1) se asociaba a una mutacin en el lo-cus Xp11, y la congnita (o IP2), a la regin Xp28.20 Sin embargo, el anlisis de los casos espordicos mostr que la mayora en realidad cursaba con un mosaicismo pigmentario. Desde el descubrimiento de la mutacin del gen NEMO en el locus Xp28 como responsable de la IP, ya no se recomiendan los trminos de IP1 e IP2.20,21 13Es una enfermedad con un patrn de herencia dominante ligada al X. La mutacin por lo general resulta letal in utero para los varones; los pocos casos que viven se asocian a sndrome de Klinefelter (XXY), mosaicismo somtico o presencia de alelos hipomrficos.20,22,23

    En 2000, Smahi y colaboradores24 observaron que ms de 80% de los pacientes muestra una delecin de los exo-nes 4-10 del gen NEMO (nuclear factor-B essential modula-tor), el cual codifica a la protena homnima que participa en la activacin del factor de transcripcin NF-B (nuclear factor- B). El NF-B es una protena homodimrica o heterodimrica formada por subunidades pertenecientes a la familia de protenas Rel (como p50, p52, cRel, RelA y RelB); en condiciones basales, se encuentra en el cito-plasma unido a un inhibidor llamado IB (inhibitor of B). La fosforilacin que activa a NF-B corre a cargo del complejo proteico llamado IKK (IB kinase), forma-

    Fotografa 7. Dermis con cada de pigmento, melanfagos y eosinfilos.

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    en piel y son la base del diagnstico. El estudio gentico es recomendable en todos los casos. Los hallazgos neurol-gicos constituyen los ms graves de la enfermedad y son el principal factor de pronstico. Se recomienda estudio de neuroimagen en pacientes con alteraciones neurolgicas u oftlmicas. Si bien no existe un tratamiento especfico para la enfermedad, los esteroides y los inhibidores de la calcineurina tpicos pueden constituir una nueva opcin para las lesiones cutneas. Se requiere un manejo multi-disciplinario para brindar la mxima ayuda al paciente.

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    TratamientoEn general se considera que las lesiones activas de la piel se resuelven espontneamente y que no requieren trata-miento, excepto vigilancia por la posible infeccin bac-teriana. Sin embargo, existen dos reportes recientes de resolucin completa de las lesiones vesiculosas, uno con diflucortolona28 (esteroide de alta potencia) y otro con ta-crolimus al 0.1%,29 ambos tpicos y dos veces al da. Esta intervencin temprana evit la progresin a los estadios siguientes en un seguimiento de 18 meses. No se reco-mienda tratar la hiperpigmentacin, en especial con lser, pues se ha informado reaparicin de lesiones ampollosas extensas.30

    Por otra parte, el tratamiento debe dirigirse a la correc-cin o mejora de las anormalidades asociadas. Todos los pacientes con IP deben evaluarse neurolgicamente, y se recomiendan estudios de neuroimagen (TAC, IRM o an-giografa) en quienes se encuentren alteraciones clnicas neurolgicas u oftlmicas. Con un anticomicial adecuado, las crisis convulsivas se controlan bien, pero su presencia es un factor negativo para el pronstico neurolgico.14 Se debe realizar evaluacin dental temprana, ya desde los 2 aos de edad, para disminuir el riesgo de otras alteracio-nes relacionadas con el desarrollo dental, como desarro-llo facial, masticacin y lenguaje.11,12 En caso de tumores del aparato ungueal, se recomienda escisin completa temprana.20 Es necesaria una evaluacin oftlmica desde el nacimiento para detectar alteraciones susceptibles de tratamiento;15 se ha observado xito en la fotocoagulacin con lser de lesiones vasculares y crioterapia temprana de las zonas avasculares para prevenir desprendimiento de retina,17,31 as como en ciruga endoscpica y vitrectoma en los pacientes que ya lo desarrollaron.17,32 El inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular sera una op-cin teraputica en la retinopata proliferativa.33 Puede ser necesario el apoyo con psicoterapia debido a la ansiedad y trastornos de autoestima que esta enfermedad llega a producir.

    PronsticoEl principal factor de pronstico es el grado de afeccin neurolgica, la cual en ocasiones es incompatible con la vida o es causa de muerte.14 La afeccin oftlmica tambin es determinante para la calidad de vida de los pacientes. La afeccin cutnea tiende a resolverse, para dejar slo lesiones residuales.

    ConclusionesLa IP es una enfermedad gentica poco frecuente, cuyas manifestaciones clnicas ms sobresalientes se encuentran

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