Das Verhalten der Histaminase, Diaminoxydase und Benzylaminoxydase im Blutplasma von Meerschweinchen und Mensch nach intravenöser Injektion von Heparin

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    19-Aug-2016

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  • 46. Jg., Heft 17, 1968 W. Se~5~v~zs~: Histaminase, Diaminoxydase und Benzylaminoxydase im Blutplasma 953

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    Prof. Dr. W. T. ULS~ Institut ffir Lungenfunktionsforschung 4630 Bochum, Hunscheidtstr. 12

    Das Verhalten der Histaminase, Diaminoxydase und Benzylaminoxydase im Blutplasma yon Meerschweinchen und Menseh nach intraven~iser Injektion yon tIeparin

    W. SCItMUTZLER Pharmakologisehes Institut der Universit~t Freiburg (Direktor: Prof. Dr. F. Ha~)

    Hepar in und andere an- und kationische Poly- e lektrolyte be~drken beim Meersehweinehen die Frei- setzung eines histaminzerst6renden Enzyms aus der Leber ins Blur (BE~xAV~l~ n. Mitarb., 1964; GIERTz u. Mitarb., 1964; SCgMVTZLEn U. Mitarb., 1965 a, 1966 b ; HAH~ n. Mitarb., 1966). Dabei steht einem dosis- abhgngigen Anstieg der enzymat isehen Akt iv i tt im Blutp lasma ei~e entspreehende Verminderung des Enzymgehal tes im Lebergewebe gegeniiber. Diese kann z.B. naeh i .v . In jekt ion yon 500 IE t tepar in oder 5 mg Pentosanpolysul fat /kg KSrpergewicht inner- halb yon 2 rain bis zur vNl igen Entspeieherung des Enzyms ans der Leber gehen, woes normaterweise an Part ike l der Mikrosomenfrakt ion gebunden ist (Sc~rU-TZL~ u. Mitarb., 1966a; SC!t~IVTZL~ u. GOLDSCIIMIDT, in Vorbereitung; Sc~VTZnm~ u. BETH~, in Vorbereitung).

    Bei diesem his~aminzerst6renden Enzym handelt kS sigh um eh~e I t istaminase, d .h . um eine carbonyl- reagensempfindl iehe Aminoxydase (Enzyme Commis- sion Nr. 1.4.3.6). Al lerdings ist z. Z. noeh nieht ldar, ob die naehge~desene Akt iv i t~t auf der YVirkung eines einheit l iehen Enzyms oder eines Gemisehes homologer Enzyme beruht. Neben His tamin werden besonders Cadaverin, Putresein und Spermidin, aber aueh die Monoamine f i -Phenyl- / i thylamin und Benzylamin an- gegriffen (ScI~MV~ZLER U. Mitarb., 1966 a ; Sc~v~zn~ u. K~oP, im Druek).

    Nueh ersten Versuchen schien die histaminasel i - berierende t Iepar inwh'kung speziesspezifisch auf das Meerschweinchen begrenzt zu sein: 500 IE Hepa.rin/kg i.v. bewix'kten innerhalb yon 15 min keinen signiii- kanten Anstieg der h is taminabbauenden Akt iv i t i i t im Blutp lasma yon Mensch, Hund, Kaninchen, Rat te und I tuhn (I-IAI~N u. Mitarb., 1966; SCg~rTZL]~ U. Mitarb., 1966 a).

    Inz,Msehen konnten Tt~DIga (1965) sowie Ic[a~S- so~ u. Mitarb. (1966) mi~ tier modii ' izierten Isotopen- technik yon OKUYAMA n. KOBAYASH]: (1961) einen stark vermehrten Abbau yon 14 C-Putrescin darch menschliehes B lutp lasma naeh intravenSser oder intra-

    muskul/ irer Hepar in in jekt ion beobachten, wobei die Akt iv i tt etwa 60 min naeh der intra.ven6sen In jek- t ion am h6ehsten war. Sehon dar in seheint ein erheb- Heher Unterschied zwischen der I- Ieparinwirkung bei Menseh und 5{eerschweinchen zu liegen, bei dem wir die maximale Akt iv i t~t bereits 2 - -3 rain naeh der In jekt ion fanden. Da wit die Enzymbest immungen in nnseren fr~heren Versuehen am Mensehen mit Blur ausgeftihrt hatten, das innerhalb 15 rain nach der Hepar in in jekt ion gewonnen worden war, kormte uns ein Anstieg der h is taminabbauenden Akt iv i tgt ent- gangen sein.

    YVir haben deshalb die histaminasel iberierende Hepar inwirkung noeh einmal am Mensehen gepr/ift und mit der beim ?[eersehweinehen vergliehen. Dabei semen es yon Interesse, nieh~ nur die histamin- abbauende, sondern auch die putresein- und benzyl- aminabbauende Akt iv i tgt zu verfolgen.

    Methodilc Ffinf m~innliehe Versuchspersonen (Alter: 25--33 Jahre;

    Gewicht: 73--84kg) erhielten nach Entnahme yon 20ml Kontrollblut dutch die gleiche Kaniile 500 IE/kg Hep~rin Novo (Novo-Industrie, ~ainz) in eine Cubitatvene injiziert 30, 60 and 120rain danach wurden ihnen jeweils weitere 20 ml Blur aus den Cubitalvenen entnommen 1.

    l~rmlichen Meerschweinchen (Gewicht: 520 750 g) wurde in Lokalanaesthesie mit 2,0ml/kg einer 2%igen Novocain- I5sung zur Blutentnahme ein diinner PVC-Katheter in eine A. earotis eingebunden. Naeh Entnahme yon 5 ml Kon- trollblut erhielten die Tiere 500 IE/kg tIeparin Novo in eine V. jugularis injiziert. Weitere Blutentnahmen (je 5 ml) er- folgten 5, 30, 60 und 120rain spiiter. Zur }Iinderung des hg~morrhagisehen Schoeks erhielten die Tiere ab der 3. Blut- entnahme ihr eigenes Blur wieder injiziert, wobei das ab- genommene Plasma durch ein gleiehes Volumen physiologisehe Kochsalzl6sung ersetzt wurde. Auf diese Weise gelang es, ffinf Tiere trotz des starken Blutverlustes fiber 2--4 Std nach der tfeparininjektion am Leben zu erhaIten. Die an diesen Tieren gewonnenen Ergebnisse werden ira folgenden wieder- gegeben.

    1 Der Verfasser dankt seinen Kollegen Dr. G.M. Fi~L- Gr~AFF, Dr. P. KRVLL, Dr. tt. LAAFF and J. KNOP, die sich als Versuehspersonen zur Verfiigung stellten, and Fraulein G. SCmUIDT fiir technische Assistenz.

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    Das entnommene Blur wurde in Mlen Fi~llen in paraffi- nierten Zentrifugengl~sern mit 7,5IE tIeparin ,,Novo" in einem Votumen yon 0,05 ml pro ml Blut versetzt und 10 rain mit 1500 g zentrifugiert. Das abgezogene Plasma wurde dann noehmals 20 rain zentrifugiert.

    Die Bestimmungen der Histaminase-Aktivit~tt erlolgten Meer- Vor nach der modifizierten Methode WICKS~LLs (1949). schwein- Iteparin

    1,0 ml Plasma werden mit 17,0 ml 0,067 M PhosphatpuHer, chen Nr. pH 7,0 versetzt und 10 rain bei 37 C temperiert. Zusatz yon 0,18~Mol Histamin (als -dihydroehlorid). Naeh kurzem AnsatzNr. Sehiitteln wird die erste Probe zur Bestimmung der initialen I 0,057 Substratkonzentration entnommen, weitere Proben folgten 2 0,t60 zu verschiedenen Zeiten danach. Abstoppen der Reaktion 3 0,263 (lurch kurzes Aufkochen der Proben. Aus der Abnahme der 4 0,027 Histaminkonzentration im A~matz wird, wie bei SCmUVTZL~ 5 0,000 U. Mitarb. (1966e) angegeben, die enzymatisehe Aktivit~t be- reehnet und in internationMen mE pro ml Plasma angegeben, 0,101 wobei 1 mE einem Umsatz yon 1 m~mol/min entsprieht. -~0,049

    Die Bestimmung des Putrescin-Abbaues (Diaminoxydase- Aktivit~t) erfolgte im optischen Test naeh HOLMSTEDT U. Mitarb. (1959, 1961). Nachgewie~n wird dabei das Produkt 1 0,001 der oxydativen Desaminierung 4-Aminobutyraldehyd bzw. 2 0,004 sein Kondensationsprodukt A1-Pyrrotin. 3 0,004

    1,0 ml Plasma wird mit 2,0 ml 0,067 M Phosphatpuffer, 4 0,000 pH 7,0, und 6,0 ml o-AminobenzaldehydlSsung (Fluka, 5 0,005 Sehweiz) versetzt (0,005 M in 0,067 lV[ Phosphatpuffer, ptI 7,0, 0,003 und nach Abfiltrieren des ungelSsten Restes verdiinnt bis zur :~0,001 Extinktion 1,500, gemessen bei 400 mtz und 1 cm Liehtweg, vgl. W~L~ u. Scm~, 1965).

    Nach Temperierung Zusatz von 1,0 ml 0,1 M Putrescin- 0,003 2-HCI (Fluka, Schweiz) in Phosphatpuffer pH 7,0. Inkubation 0,000 3 Std bei 37 C, Abstoppen der geaktion dureh Zusatz yon 0,010 2,0 ml 50 %iger Trichloressigs~iure. Nach Abzentrifugieren des 0,000 gef~llten Proteins wird sofort ira Eppendorf-Photometer bei 0,000 436 m~ und 1 em Lichtweg gegen entspreehende Leerwerte, denen Substrat erst nach der Inkubation zugesetzt wurde, 0,003 eotorimetriert. Angegeben wird die Extinktionszunahme im :~=0,002 Trich]oressigsgureextrakt innerhalb 3 Std.

    Die Bestimmung des Benzylaminabbaues (Benzylaminoxy- dase-Aktivitgt) erfolgte naeh McEwnsr u. Co~z~ (1963). Nach- gewiesen wird dabei das Reaktionsprodukt Benzaldehyd. An- satz: 1,0 ml Plasma wird mit 1,25 ml 0,067 M Phosphatpuffer pH 7,0, versetzt. Naeh Temperierung Zusatz yon 0,25 ml 0,1 M Benzylamin-HC1 (Sehuehhardt, Miinehen). Inkubation 60 rain bei 37 C. Danaeh Substratzusatz zum Leemver~, Ab- Versuchs- Vor stoppen der Reaktion mit 0,25ml 60%iger Perehlorsgure. personen Heparin Das Reaktionsgemisch wird nun mit 4,0 ml Cyclohexan ver- setzt and darin 2 mat im Abstand yon 15 rain emulgiert. Nach Zentrilugation wird der Cyelohexanextrakt bei 242 m~ und Ansatz Nr. I. 1 cm Liehtweg im Zeiss-Spektrophotometer PMQ I I gegen W. Sch. 0,000 den Leerwert photometriert. Angegeben wird die Extinktions- J. Kn. 0,013 zunahme pro Stunde und pro ml Plasma. P. Kr. 0,047

    Da bei den Meersehweinehenversuehen insgesamt nieht H. La. 0,000 mehr als 3,0--3,5 ml Plasma pro Blutentnahme gewonnen G. Fii. 0,000 werden konnten, wurden fiir die Enzymbestimmungen im 0,012 Meerschweinchenplasma stets s~mtliche Komponenten der ~:0,009 Reaktionsgemisehe nur im halben Volumen eingesetzt.

    Tabelle 1. Histaminase., Diaminoxydase- und Benzylaminoxy. dase-Aktivitiit im Plasma des Meerschweinchens nach intravenOser InjeCtion von 500 IE Heparin/~g Einzelwerte, Mittdwerte und

    mittlerer Fehler des Mittelwertes

    5 rain 30 rain 60 rain 120 min

    nach tIeparin intraven6s

    I. Histaminase (mE/ml Plasma) 28,840 19,532 I6,320 14,320 45,100 35,480 33,200 13,900 65,340 51,860 40,900 5,230 15,820 12,250 1,360 0,680 62,800 56,800 50,800 44,300

    43,580 35,184 28,516 15,686 i9,573 J:8,707 :~c8,826 ~:7,610

    Ansatz Nr. II. Diaminoxydase (E 436 m~./3 Std) 0,308 0.272 0,261 0,266 0,436 0,389 0,356 0,320 0,486 0,417 0,348 0,145 0,201 0,I66 0,044 0,031 0,520 0,490 0,474 0,450

    0,390 0,347 0,297 0,242 :~0,059 ~0,057 ::~0,072 ~0,072

    Ansatz Nr. II I. Benzylaminoxydase (E 242 m~/1 Std) 1 0,930 0,920 0,840 0,874 2 1,640 1,320 1,308 0,852 3 1,562 1,384 1,000 0,560 4 0,884 0,490 0,144 0,086 5 0,882 0,796 0,746 0,670

    1,180 0,982 0,808 0,608 0,173 ~-0,167 ~0,191 ~0,143

    Tabelle 2. Histaminase-, Diaminoxydase- und Beuzylaminoxy- dase-Alctivit~it im Plasma des Menschen nach intraven6ser In~elc- tion von 500 IE Heparin/kg Einzelwerte, Mittelwerte und mittlerer

    Fehler des Mittelwertes

    30 min 60 min 120 min

    naeh Heparin intravenSs

    Histaminase (mE/ml Plasma) 0,436 0,987 0,526 0,411 0,798 0,252 0,195 1,219 1,018 0,191 0,567 0,652 0,000 0,107 0,169

    0,247 0,736 0,523 0,080 :t-0,162 _~0,152

    Ansatz Nr. II. Diaminoxydase (E 436 rn~/3 Std) Ergebnisse W. Sch. 0,002

    J. Kn. 0,00t Die Tabelle 1 zeigt in Ansatz Nr. I den bereits P. Kr. 0,00

    fr/iher beschriebenen, starken Anstieg der H istami- H. La. 0,000 nase-Aktivit i~t im P lasma des Meersehweinchens nach G. Fii. 0,00I i.v. In jekt ion yon 500 IE Hepar in/kg (vgl. HA~ u. 0,001 Mitarb., 1966). Die Akt iv i t~t ist 5 rain nach der He- 0,00 par in in iekt ion am h5chsten und sinkt dann stetig ab. 2 Std sparer ist im Mittel noch ca. 1/3 der anf~nglichen W. Sch. 0,097 Aktivit/~t naehweisbar. J~hnlich verh/i lt es sich mit der J. Kn. 0,026 putrescin- und benzy]aminabbauenden Akt iv i t~t (An- P. Kr. 0,018 s/itze I I und I I I ) , deren Ver/~nderung nach Heparin- H. La. 0,060 0,046 injekt ion dem Verh~lten der I t is taminaseakt iv i t / i t weitgehend paral lel geht. Die Tabelle 2 zeigt ent- 0,049 0,014 sprechende Versuche am Menschen. Auff/~llig ist dabei, dai3 der Anstieg aller drei enzymatischen Akt iv i t~ten sehr viel tangsamer erfolgt als beim Meersehweinchen. Er ist zwar fiir die I t istaminaseaktivit /~t bereits 30 min nach der I- Ieparininjektion signif ikant (p < 0,02, maximal im Mittel abet erst nach 60 rain (p < 0,005).

    0,001 0,054 0,055 0,013 0,037 0,041 0,000 0,012 0,006 0,012 0,018 0,027 0,009 0,014 0,020 0,007 0,027 0,030

    ~0,003 ~0,008 i0,008

    Ansatz Nr. II I. Benzylaminoxydase (E 242 my./1 Std) 0,057 0,165 0,242 0,047 0,076 0,098 0,060 0,088 0,092 0,099 0,105 0,147 0,068 0,092 0,081

    0,066 0,105 0,132 0,009 0,016 =~t0,030

    Bei der Diamin- und Benzylaminoxydase-Akt iv i t / i t (Ans/~tze I I und I I I ) ist ein signif ikanter Anstieg erst 60 rain nach der Hepar in in jekt ion festzustellen (p < 0,02 bzw. p

  • 46. Jg., He]t 17, 1968 W. SCI-IN[UTZLEll: Histaminase, Diaminoxydase und Benzylaminoxydase im Blutplasma 955

    beide Aktivitten sogar erst naeh 120 min bestimmt (p < 0,01 bzw. p < 0,05).

    Wie die Einzelwerte der versehiedenen Versuehs- personen zeigen, verhalten sich allerdings die Aktivi- taten sparer als 60 min naeh der Heparininjektion nieht mehr einheitlieh: bei manchen Versuehsper- sonen steigen sie noch weiter an, bei anderen fallen sie bereits wieder ab, wobei sich ein eindeutiger Parat- lelismus yon Histaminase, Diamin- und Benzyl- aminoxydase-Aktivit/it nicht feststellen l/~gt.

    Hervorzuheben ist, dab aueh die hSehsten, im menschlichen Plasma nach Heparininjektion gefun- denen Aktivitaten nur sehr gering sind, wenn man sie mit denen im Meersehweinehenplasma vergleieht: im Mittel erreiehen im mensehlichen Plasma die Hist- aminase-Aktivitgt nur rund 2%, die Diaminoxydase- Aktivitat nut 7 % and die Benzylaminoxydase-Aktivi- tat nur 9% der hfehsten, nach Heparininjektion im Meerschweinchenplasma gefundenen Werte. Es ist dabei zu berficksiehtigen, dab die im mensehliehen Plasma bereits normalerweise vorkommende Benzyl- aminoxydase-Aktivitat (McEwEN u. COHEN, 1963) auch unter unseren Versuehs- und Testbedingungen vor der Heparininjektion signifikant (p

  • 956 W. Scm~uTZ~ER: Histaminase, Diaminoxydase und Benzylaminoxydase im Blutplasma Klin. Wschr.

    sind and noch keine megbare Vermehrung des Plasma- histamins bewirken brauchen (Lit. s. IvY u. BACH ~ACt~, 1966), k6nnte se]bst eine geringgradige Steige- rung der It istaminase-Aktivit / i t im menschlichen Blur genfigen, um eine unter physiologischen oder patho- physiologischen Bedingungen vermehrte S/iuresekre- t ion hemmend zu beeinflussen.

    Zusammen/assung. Intraven6se In iekt ion yon 500 IE I Ieparin/kg f/ihrt beim Meerschweinchen inner- hMb yon 5 rain zu einem starken Anstieg yon Hist- aminase-, Diaminoxydase- und Benzylaminoxydase- Aktivit/ it im Blutplasma. Im Verlaufe yon 2 Std sin- ken alle drei enzymatischen Akt iv i taten annahernd parallelgehend auf ~/~ der anf/~nglichen Aktivitt ab. Ob es sieh dabei um ein einzelnes Enzym mit breiter Substratspezifit/~t oder um ein Gemiseh homologer Enzyme handelt, ist bisher noch unbekannt .

    Beim Menschen bewirken 500 IE Heparin/kg i. v. ebenfalls einen Anstieg yon Histaminase-, Diaminoxy- dase- und Benzylaminoxydase-Akti~dtat im Blur- plasma, der aber viel langsamer einsetzt und sein Maximum erst naeh 60--1.20 min erreieht. In allen Fal len betrug die h6ehste gemessene enzymatisehe Aktivit/~t weniger Ms 10% der h6chsten beim Meer- schweinehen naeh In jekt ion einer gleichen Heparin- dosis gemessenen Aktivitgt.

    Summary. Histaminase, diamine oxidase and benzylamine oxidase activities increase in guinea pig blood plasma after the intravenous injection of 500 IU Heparin/kg. Maximum activity is found within five minutes. In the course of the following two hours all three enzymic activities decrease almost in parallel to about one thfl'd of the highest levels. I t is not yet known whether one single enzyme with a broad sub- strate specificity or several homologous enzymes are involved.

    t I istaminase, diamine oxidase and benzylamine oxidase activities increase also in the blood plasma of man after an intravenous injection of 500 IU Heparin/ kg. In contrast to the guinea pig, however, this in- crease in enzymic activities occurs much slower and does not reach its max imum unti l 60--120 minutes after the injection. Furthermore the highest levels for all three activities have been found to be less than 10 per cent of the highest levels found in the guinea pig after injection of the same dose of heparin.

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    Dr. W. SCIII~UTZLER Pharmakologisches Institut der Universit~t 78 Freiburg i. Br. Katharinenstral~e 29

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