Curs HIV studenti 2011.pdf

  • Published on
    14-Dec-2014

  • View
    65

  • Download
    10

Transcript

Infectia HIV

Dr. Anca Streinu-Cercel INBI Matei Bals

mai 2011

ContinutHIV HIV mod de transmitere HIV cum diagnosticam? HIV manifestrile clinice HIV istoria natural HAART Naiv/experimentat Esecul la terapia HAART Notiuni de rezistenta Toxicitate HIV in romania

Astazi HIV HIV mod de transmitere HIV cum diagnosticam? HIV manifestrile clinice HIV istoria natural HAART Naiv/experimentat

2

Etiologia infectiei HIVFamilia: retrovirus - datorita replicarii sale prin activit unei enzime RT (revers transcriptaza) - transcrie ARN-ul viral in ADNdc Subfamilia: lentivirusuri - produce o infectie cronica persistenta, efectul patogenic se dezvolta lent Tipuri virale implicate in patologia umana: HIV-1, HIV-2 Istoric descris in 1983 in Franta - L. Montagnier - LAV (lymphadenopathy associated virus) izolat in 1984 in SUA Gallo - HTLV 3 (Human T cell lymphotrophic virus) primele cazuri raportate in iunie 1981 in Los Angeles la barbatii homosexuali cu PCP si SK3

HIVF(caracteristicile biologice)= 7 genuri Retrovirusurile umane includ:Lentivirusurile: HIV-1 i HIV-2 Onco-virusurile: HTLV-1 i HTLV-2 Virusul endogen uman: HERV-K

Rezistena HIV n mediul exterior este slab, virusul fiind inactivat la 560C n 30 minute, cu dezinfectante uzuale: ap oxigenat, alcool, detergeni.

Originea HIVSimilaritate intre HIV si virusurile simiene SIV HIV -1 pare sa provina de la un cimpanzeu din Africa Centrala - Pan Troglodytes troglodytes HIV-2 de la maimuta Cercebus atys din Africa de Vest Similaritatea genetica intre HIV-1 si HIV-2 este de 40-60% Variabilitate genetica mare - mai ales la nivelul anvelopei virale (bucla V 3 din gp 120)

5

6

http://www.ecdc.europa.eu/en/press/

Distributia geografica a subtipurilor HIV-1

Romania - subtip F predominant Europa, SUA, America latina - subtip B Africa S, Asia S, Ethiopia - subtip C Asia - subtip E, C, B Africa de E - subtip D

7

J Acq Imm Def Syndr 2002 ; 29 : 184

http://www.ecdc.europa.eu/en/press/

Caracteristici HIV-2Risc de transmitere mai scazut ca HIV-1 Incarcatura virala mai scazuta si progresia mai lenta a bolii Genomul viral contine gena vpx in loc de vpu Necesita teste speciale de laborator pentru dg. Nu este susceptibil la NNRTI

9

Structura HIVAnvelopa alcatuita din proteinele virale incluse intr-un bistrat lipidic

gp 120 (structuri in buton) = ag viral major gp 41 (transmembranara) = factor fuzogen

Membrana interna (matrix) - proteina p17

Miez viral

proteina p24 - proteina majora enzime necesare replicarii si integrarii ARN (RT, integraza, proteaza) genomul viral - 2 molecule de ARNmc proteine virale - p7, p9 legate de genomul viral cu rol in reglarea expresiei genelor

10

Tropismul HIV (1)HIV are tropism pentru celulele care exprima la suprafata lor molecula CD4 si o alta molecula cu functie de Co R Molecula CD4 - proteina membranara de 55 Kda care se gaseste pe: Lf T CD4+ ( helper) monocite/macrofage celule foliculare dendritice circulante celule Langerhans epidermale celule microgliale din creier11

Tropismul HIV (2)Co-receptori (identif in 1996) - mediaza procesul fuziunii si intrarea virusului in celula CCR 5 exprimat de monocite si limfocite CXCR4 exprimat doar pe Lf T Dpdv functional sunt receptori pentru chemokine Izolatele HIV ce utilizeaza CCR5 (variante R5) au tropism macrofagic si sunt nesincitiante (NSI) Izolatele HIV ce utiliz CXCR4 (variante R4) au tropism pentru LfT si sunt inductoare de sincitii (SI) [Berger 1998] Determinantii ce determina utilizarea unuia sau altuia din Co- R se afla la nivelul unei regiuni a buclei V3 din gp 120 Alti Co - R : CCR3, BOB/CPR15, CCR2, CCR8,GPR1[ Bean 2002]12

CELULE INFECTATE CU HIV

HIV Life Cycle

14

Replicarea HIV (1)1. ATASAREA si FUZIUNEA HIV cu celula tinta - legarea GP 120 de Rec CD4 si de Co-R interactiunea Gp 41 cu mb celulara 2. INTERNALIZAREA virusului in celula tinta - eliberarea ARN viral, RT si integrazei in citoplasma cel.

attachment15

entry

release of viral RNA

Legarea si fuziunea particulei HIV

16

Replicarea HIV (2)3. REVERS-TRANSCRIEREA - transformarea ARN viral in ADN dc sub actiunea RT 4. INTEGRAREA ADNdc in genomul celulei gazda sub actiunea integrazei ADN proviral activare

reverse transcription17

integration

Replicarea HIV (2)5. TRANSCRIEREA ADN proviral, integrat in ARNm viral sub actiunea ARN polimerazei (controlat de proteinele reglatoare codifcate de genele tat si rev) 6. TRANSLATIA - ARN m tradus in proteine

transcription18

Replicarea HIV (3)7. ASAMBLAREA proteinelor virale cu ARN genomic viral virioni imaturi clivarea precursorilor gag-pol de catre proteaza virala particule virale mature 8. INMUGURIREA din membrana celulei gazda a particulelor virale si infectarea altor celule

assembly19

maturation and budding

HIV Life Cycle

2. Membrane fusion & entry

Maturation

1. Receptor binding

3. Uncoating & reverse transcription

7. Nuclear 8. Translation export & Assembly

6. Transcription & RNA processing 4. Nuclear uptake

9. Budding

5. Integration

HIV Inhibition

Mature virus Entry inhibitors Protease inhibitors Enfuvirtide

Maraviroc

Reverse transcriptase inhibitors

Integrase inhibitors

Maturation inhibitors

Dinamica virala10 bilioane de noi virioni se formeaza si se elimina zilnic 109 celule CD4 sunt distruse zilnic (de 2 x > rata de refacere a sistemului hematopoietic ) T1/2 a virionului liber 6 ore T1/2 a virionului legat de celula 1-2 zile pierdere medie de 50 LTCD4+/mmc/an

22

HIVDar stim totul despre HIV?

EPIDEMIOLOGIE Sursa de infecie: omul infectat asimptomatic/simptomatic. Transmiterea HIV necesit contact cu fluidele corporale care conin celule infectate sau cu plasm. HIV poate fi prezent n orice fluid sau exudat care conine plasm sau limfocite, n special snge, sperm, secreii vaginale, lapte matern, saliv i exudatele din plgi.

Cile de transmitere a infectiei HIV1.

Calea sexuala: homosexuala, heterosexuala - cofactori: ulcere genitale,STD Calea parenterala sange, produse din sange, droguri iv Calea materno-fetala (sarcina, travaliu, postpartum) Transmitere ocupationala

2.

3.

4.

25

EPIDEMIOLOGIE a. Transmiterea sexual: Pe plan mondial 75-85% din infeciile HIV au fost dobndite prin raporturi sexuale neprotejate. Peste 70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri heterosexuale i 5-10% unei transmiteri homosexuale. Transmiterea sexual se face prin intermediul mucoaselor bucale, vaginale sau anale care vin n contact cu secreii sexuale sau cu snge care conine virus. Deci orice tip de relaie sexual este potenial contaminant.

Mucoasele prezint o anumit permeabilitate vis-avis de HIV; se pot gsi celule dendritice infectate n submucoas dup o expunere netraumatic a epiteliului vaginal la HIV. Mucoasa rectal (epiteliu monocelular) este i mai sensibil la HIV. Raporturile ano-genitale prezint un risc major de contaminare: - risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv - risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant. - risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o persoan seropozitiv sau cu status HIV neprecizat este estimal la 0,03% (n cazul homosexualilor).

Riscul de transmitere a HIV n cursul unui singur raport vaginal este n medie de 0,1% , fiind de 0,15% n sensul brbat-femeie i de 0,09% n sensul femeie-brbat. Riscul de transmitere pentru un partener sexual (nu pentru un raport sexual) este de 10-30% de la brbat la femeie i de 12% de la femeie la brbat.

Transmiterea vertical HIV poate s fie transmis n timpul sarcinii (transmitere ante-natal), n timpul naterii (transmitere intra-partum) i dup natere, prin alptare la sn (transmitere post-natal). n absena alptrii la sn, nivelul trasmiterii materno-fetale este de 20-25% pentru HIV-1 i de circa 1% pentru HIV-2. n aceste condiii se apreciaz c ntre 35-45% dintre copii sunt infectai nainte de natere i aproximativ 55-65% n timpul naterii. n zonele unde se practic alptarea la sn, ratele de trasmitere sunt mai mari (35-45%) cu 30% transmitere ante-partum, 50% intra-partum i 20% prin alptarea la sn.

Transmiterea materno-fetal a infeciei HIVn absena alptrii la sn (20-25% rata TMF): - 25-40% antepartum - 60-75% intrapartum

ANTEPARTUM

INTRAPARTUM

POSTPARTUM

n zonele unde se practic alptarea la sn (35-45% rata TMF): - 20-25% antepartum - 60-70% intrapartum - 10-15% postpartum

Prevenirea TMF a infeciei HIV1. Reducerea ncrcturii virale materne plasmatice i genitale pn la valori nedetectabile 2. Reducerea expunerii ftului

ARV

GRAVIDANTEPARTUM

CEZARIAN PROGRAMAT

INTRAPARTUMARV

POSTPARTUM

ALIMENTAIE ARTIFICIAL

NOUNSCUT

3. Profilaxia post-expunere (prin pasajul transplacentar al ARV materne i iniierea TARV)

4. Suprimarea expunerii postnatale

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (1) metode indirecteTeste de depistare

detectarea Ac anti HIV prin metode imunoenzimatice ELISA teste ELISA - reactie Ag-Ac intre Ac serici ai subiectului infectat si Ag virale produse in lab - Sb si Sp de > 98% - nu detecteaza subtipurile O si N - rezultate fals negative- in fereastra imunologica 4 - 12 sapt repetarea testelor la 1,3,6 luni - teste de generatia I, II pun in evidenta doar Ac de tip Ig G - teste de generatia lll evidentiaza Ac de tip Ig G si Ig M - teste de generatia IV permit detectarea combinata a Ag p24 si a Ac de tip IgM si IgG anti HIV-1 si HIV-2

32

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (2)teste rapide - Ora Quick, Uni-gold Recombigen HIV test - rezultate in 20 min

test din saliva (OraSure) - Sb si Sp asemanatoare cu testele din ser test din urina - Calypte HIV-1 Urine EIA - testele pozitive verificate prin teste serologice standard test din secretiile vaginale se recomanda in cazul persoanelor violate deoarece Ac IgG anti-HIV se gasesc in sperma33

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (3)Teste de confirmare - Western-blotpune in evidenta prezenta Ac fata de anumite proteine specifice HIV proteinele virale separate prin electroforeza dupa transferul printr-o membrana de

nitroceluloza, se incubeaza cu serul pacientului. Ac din ser se leaga specific de proteinele virale si sunt identificati cu controale standard

prezenta Ac impotriva unei proteine virale este evidentiata printr-o reactie imunoenzimatica care arata pozitia proteinei prin aparitia unei benzi colorate

componentele antigenice sunt proteinele din core (p17, p24, p 55), polimeraza (p31, p51, p66) si anvelopa ( gp 41, gp 120, gp 160) interpretarea rezultatelor: test negativ: absenta tuturor benzilor test pozitiv: prezenta a cel putin 2 benzi coresp gp 120/160 si p 24 sau gp 41 test indeterminat - prezenta a 2 benzi dar nu cele coresp test poz34

Tehnica WB

35

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV(4) metode directeDetectarea Ag p 24 prin metoda standard si a disocierii complexelor imune (prin acidifierea plasmei)

pentru cresterea Sb testului

indicat in suspiciunea de primo-infectie HIV permite dg precoce in faza premergatoare seroconversiei

Detectarea ADN sau ARN viral - PCR

permite detectarea ADN proviral integrat in ADN celular ARN genomic din particula virala PCR - ADN proviral - util pentru dg infectiei neonatale HIV

PCR - ARN - HIV plasm = incarcarea virala - util in dg infectiei acute HIV, monitorizarea tratamentului ARV, rol predictiv pentru aprecierea ratei de progresie si a probabilitatii de transmitere HIV

36

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (5)Izolarea HIV in culturi de celuledin plasma sau din celule mononucleare din sangele periferic prin adaugarea de celule mononucleare de la donatori sanatosi care servesc ca suport pentru multiplicarea virala metoda dificila, costisitoare

37

Indicatii pentru testarea HIVpersoane cu anumite conditii medicale: boli definitorii SIDA, tuberculoza, sarcina, donatori de sange etc persoane cu risc crescut de infectie HIV: homo/bisexuali, utilizatori de droguri iv, persoane cu comportament sexual la risc persoane care solicita testarea persoane abuzate sexual persoane cu expunere profesionala

38

Si atunci .. Stim ce este HIV-ul.. Stim cum se transmite Stim ce teste folosim pentru diagnostic.. .. Ce nu stim inca.. ..cum se manifesta infectia acuta/cronica..

39

Asocierea sindrom pseudogripal + erupii cutanate + ulceraii cutaneo-mucoase primoinfecie HIV. Adenopatiile superficiale apar n 50% din cazuri cu ntrziere (n a doua sptmn de evoluie); sunt adenopatii multiple, n regiunea cervical, axilar i inghinal. Regreseaz lent, n decurs de cteva sptmni, unele putnd persista.

Manifestri digestive sunt mai rare dar mai specifice: diaree asociat uneori cu dureri abdominale i candidoz oral. Manifestrile neurologice sunt ntlnite n >10% din cazuri: meningo-encefalit, meningit limfocitar sau manifestri periferice (mononevrite, poliradiculonevrite). Paralizia facial periferic este mononevrita cea mai frecvent ntlnit.

Asociaz manifestri biologice:1.

2.

trompocitopenie (75% din cazuri), urmat de leucopenie (50%) cu neutropenie. ncepnd din a doua sptmn se instaleaz o hiperlimfocitoz progresiv (dureaz 2-3 sptmni). n 50% din cazuri exist o citoliz hepatic n general asimptomatic i anicteric cu creteri de 210 ori ale TGP, care dureaz cteva sptmni. Simptomele dispar spontan n cteva sptmni. Gravitatea simptomelor se coreleaz cu o evoluie mai rapid a infeciei.

Diagnosticul infectiei HIV-1Dou teste ELISA repetat pozitive constituie criteriu pentru testerea Western blot.

Testul de confirmare Western blot pune n eviden prezena anticorpilor fa de anumite proteine specifice ale HIV, separate prin electroforez i apoi transferate pe o membran de nitroceluloz.

Diagnosticul infectiei HIV-1 la copilSe face in functie de varsta copilului: Copil > 18 luni teste ELISA

Copil < 18 luni 1. PCR ADN- HIV, PCR ARN- HIV la 0, 1, 3, 6 luni ( Sb > 99% la 3 6 luni)

- copil neinfectat - 2 determ negative dupa varsta de 1 l in absenta ARV2. Culturi virale

Seroreverter ( SR ) : copil nascut din mama cu infectie HIV cu 2 teste ELISA negative (la un interval de> 6 luni) sau 1 test la > 18 luni si care nu are semne indicatoare de boala.

Expus perinatal infectiei HIV ( E ): copil < 18 luni seropozitiv prin teste ELISA

copil din mama cu infectie HIV la care nu s-a efectuat testarea.44

Definitia de caz pentru raportarea infectiei HIV si SIDA la copil (13 ani):Criterii de laborator: Doua testari pozitive efectuate cu truse tip ELISA, la doua probe de snge prelevate separat, urmate de testul de confirmare Western Blot; SAU Rezultat pozitiv la oricare din urmatoarele teste virusologice pentru HIV: Detectarea acidului nucleic prin PCR (ADN sau ARN); Antigen p24, inclusiv testul de neutralizare; Izolarea HIV (cultura virala); SAU Criterii clinice cu rezultatul pozitiv n unul din teste de laborator sus indicate: Boli definitorii SIDA la care diagnosticul a fost stabilit prin criterii de certitudine.

a) b) c)

46

Istoria natural a infeciei cu HIV-1120 0Infecie primar Posibil sindrom acut HIV-1 Diseminarea larg a virusului Decese

Nr. CD4+ (cell/mm3)

100 0

Afectarea organelor limfoide Infecii oportunistice Laten clinic

1:512 1:256 1:128

80 0Simptome

HIV-RNA plasmatic (c/mL)

)

1:64 1:32 1:16 1.8

60 0

constituionale

(

40 0

1.4 1.2

20 0

0

0 0

3

6

9

12

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Sptmni

Ani

(

)

Manifestrile clinice ale infeciei primare cu HIV-1100 Semne sau simptome relatate de pacieni (%) n=41 80

60

40

20

0

Febr

Faringit Obosea l

Mialgii Cefalee

Scdere n G

Grea Transp.noct. Vrst uri Adenopatie Diaree Rash Lat.cervical

Schacker et al. Ann Intern Med 1996; 125: 257-64

Sindroame clinice de debutSindromul retroviral acut:Sindromul mononucleozic-like Sindromul pseudogripal Sindromul de limfadenopatie generalizat persistent

Sindrom neurologic cu:AIDS dementia complex Neuropatie vacuolar Neuropatie periferic Leucoencefalopatie multifocal progresiv

Sindroame paraneoplazice:Sarcom Kapossi Wasting sindrom Limfoame H sau non-H Candidoze: esofagiene, sistemice

Sindrom de afectare pulmonar: pneumocistoz Sindrom digestiv: boal diareic cronic

Boli indicatoare de SIDAPneumocistoza Wasting sindrom Sarcom Kaposi Candidoza esofagian Mycobacterium avium-intracelulare complex Retinit CMV Criptococoz extrapulmonar Toxoplasmoz cerebral Histoplasmoz extrapulmonar Criptosporidioz

Clasificarea infectiei HIV (CDC Atlanta 1993)AAsimptomatica sau liamfadenopatie generalizata persistenta sau infectie acuta HIV

BSimptomatica (nu A sau C)

CConditii definitorii SIDA

> 500 celule/mmc 200 499 celule/mmc < 200 celule/mmc

A1 A2 A3

B1 B2 B3

C1 C2 C3

Toti pacientii din categoriile A3, B3 si C1-3 sunt considerati cazuri SIDA, in functie de indicatorul conditii definitorii SIDA si/sau numar CD4 500/mmc peste 8 -10 ani in absenta ARV = long term non progresors LTNP 2% rapid progresors - cu evolutie rapida spre SIDA

Factori care influenteaza progresia HIVScaderea numarului de limfocite CD4 Scaderea CD4 cu > 7%/an risc de progresie spre SIDA de 35x mai > decat cei cu nivele stabile

Nivelul crescut de ARN-HIV Risc de SIDA la 6 ani 1,2 % la pacientii cu VL nedetectabila si CD4>750/mmc vs 97,9 % la cei cu CD4+ < 200/mmc si VL > 30.000 copii/ml[Mellors JW, 1997]

Variante genetice ale chemokinelor si a receptorilor Deletia de tip homozigot (delta 32) la nivelul genei ce codifica R chemokinic CCR5 scade riscul de infectie, iar prezenta variantei heterozigote rata scazuta de progresie a bolii Varianta CCR2- 64l la nivelul genei ce codifica R CCR2 rata scazuta de progresie a bolii54

Manifestari clinice in infectia HIV SIDA

Infectia acuta HIV - Sindrom retroviral acut50 -70% din pacientii care au contactat HIV debut dupa 2-6 sapt manifestari mononucleosis-like( febra, angina, cefalee, adenopatie, astenie,rash, artralgii, mialgii, diaree, greata, G, candidoza orala, neuropatii, meningita, encefalita, ulceratii cutaneo-mucoase (bucale, genitale).

remisiune spontana dupa 2 - 4 sapt Laborator - trombopenie (75%),

- leucopenie (50%)- CD4+ ,CD4/CD8 400/mmc Uneori PGL (localizare predominant cervicala) Markeri de progresie ai bolii : nr. sau procent de CD4+, Ag p 24, beta 2 microglobulina, anemie

57

Perioada simptomaticaEarly stageCD4+ = 200 400/mm3 Manifestari clinice minore:

dermatita, parotidita, limfadenopatie, infectii de CRS (otite, sinuzite)

Middle stage- BCandidoza oro-faringiana, leucoplakia paroasa a limbii Herpes Zoster, neuropatie periferica Anemie, leucopenie, trombocitopenie Cardiomiopatie, nefropatie HIV, LIP Boala constitutionala: febra, diaree, G, transpiratii Tratamentul ARV intarzie progresia spre stadiul final de boala - SIDA

58

Perioada simptomatica SIDA Late stage CD4+ < 200/mm3 Deficit functional Lf B, CD8, celule NK Manifestari definitorii SIDA: infectii oportuniste tumori dementa HIV sindromul de wasting HIV avansat CD4+ < 50/mmc

59

60

Infectia HIV-continuareDr. Anca Streinu-Cercel INBI Matei Bals

mai 2011

ContinutHIV HIV mod de transmitere HIV cum diagnosticam? HIV manifestrile clinice HIV istoria natural HAART Naiv/experimentat Esecul la terapia HAART Notiuni de rezistenta Toxicitate HIV in romania

Ieri HIV HIV mod de transmitere HIV cum diagnosticam? HIV manifestrile clinice HIV istoria natural HAART-date generale Naiv/experimentat

63

AstaziHAART Naiv/experimentat Esecul la terapia HAART Notiuni de rezistenta Toxicitate HIV in romania

64

HIVDinamic...... .................tratament

Pe ce ne bazm n alegerea terapiei? Cel puin la nceput ...!

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ARV Clinic: prelungirea duratei de via i mbuntirea calitii vieii Virusologic: reducerea ncrcturii virale ct mai mult posibil (preferabil la 500 cells/mm Recommendation Start HAART Should be considered*

Clinical Conditions Favoring Initiation of Therapy Regardless of CD4+ Cell Count Symptomatic HIV disease Acute opportunistic infection Pregnant women Older than 60 yrs of age HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL Rapid decline in CD4+ cell count (> 100 cells/mm/yr) Active HBV or HCV infection Active or high risk for CV disease Symptomatic primary HIV infection HIVAN Serodiscordant couples*Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy. Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

IAS-USA Guidelines 2010: Recommended Agents

Preferred Agents for First-line Therapy NRTIs Plus a third agent NNRTI Boosted PI INSTIBased

Tenofovir/emtricitabine Efavirenz* Atazanavir/ritonavir* Darunavir/ritonavir Raltegravir

*Based on extensive clinical experience. on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients.

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

IAS-USA Guidelines 2010: Alternative Agents

Alternative Agents for First-line Therapy NRTIs Plus a third agent Boosted PI CCR5 antagonist Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir Maraviroc Abacavir/lamivudine

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

EACS 2009

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/EACS-EuroGuidelines_FullVersion.pdf

87

What is the treatment goal in HIV ?Decline of viremia below limit of detection (HIV-RNA 2 log-drop in HIV-RNA has occurred 4 weeks after treatment initiation check adherence level (TDM) and perform resistance testing

How successful is HIVtherapy today?

Bonn HIV-cohort 1/2008Treated Pat. < 50 cop/ml (%)100,0 80,0 60,0 % 40,0 20,0 0,0 1997-1999 2000-2002 2003-2005 2006-2007 57,3 74,0 81,3 85,1

274/478

423/572

522/642

495/582

Combined AIDS and Death RatesSe p

100

10

Morbidity and mortality across Europe, Israel, and Argentina: ~ 10,000 patients

Patients (%)

Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.M ar ch t1

1 Combined rate of AIDS and death Percentage of patients on HAART 0 20 40 60 80 100

EuroSIDA: AIDS and Death Since Introduction of HAART

99 4

19 95 M ar ch Se 1 pt 99 19 5 Se 95 M pt a r 19 ch 9 1 5 M 996 ar c Se h 19 pt 96 19 Se 96 M pt a r 19 ch 9 M 199 6 ar c 7 Se h 19 pt 97 19 Se 97 M pt a r 19 ch 9 M 199 7 ar c 8 Se h 19 pt 9 Se 19 8 p M t 98 a r 19 ch 98 1 M 999 ar ch 19 Se 99 pt Se19 M pt 99 a r 19 ch 9 2 9 M 000 ar c Se h 20 pt 00 20 Se 00 M pt a r 20 ch 0 2 0 M 001 ar ch 20 Se 01 Se pt pt 20 20 0 01 1 -o nw ar d

Succesul terapeutic HAART pe termen lung elementele implicateTratamentulPotent Accesibilitata Tolerabilitate Toxicitate Social (age, nutrition, psychosocial status) Stage of disease (CD4+ cell count) Access to care Medication adherence Comorbidities (CV, HBV/HCV, nutrition, renal) HIV-1 RNA Resistance Expertise

Pacientul

Virusul Medicul

Causes of antiretroviral failure

Rezistena crete odat cu durata HAART100 90 80 70Riscul cumulativ (%) N = 4 306 la prima schem HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)

Esec virusologic Minim o mutatie de rezistenta

60 50 40 30 20 10 0 0 1

38 27

2

3

4

5

6

Ani de la iniierea HAARTPhilips A, et al. AIDS 2005 19:487494

Rezistena multi-clas crete i ea n timpN = 4 306 la prima schem HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT) Riscul cumulativ de eec virusologic la 6 ani: 38%

Philips A, et al. AIDS 2005 19:487494

Cand folosim testele de rezistenta?IAS-USA[1] Primary/acute Postexposure prophylaxis Chronic, tx naive Failure Pregnancy Pediatric Recommend -Recommend Recommend Recommend -DHHS[2] Recommend -Recommend Recommend Recommend Recommend European[3] Recommend Recommend* Recommend Recommend Recommend Recommend

*Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs.

1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.

Ce altceva mai trebuie sa stimTestarea rezistentei trebuie efectuata in cursul sau la cel mult 2-4 saptamani de la intreruperea terapiei Interpretarea se bazeaza pe integrarea rezultatelor curente si anterioare ale genotiparii Absenta mutatiilor de rezistenta NU indica obligatoriu sensibilitate!

ConcluziiTestarea rezistentei la pacientii nou diagnosticati indicata si utila mai ales la cei cu indicii infectie recenta In cazul identificarii TDR posibila existenta variante minoritare - indicatie regim cu ARV cu bariera genetica inalta (IP/r)

Alegerea primului regim ARV:Profilul pacientului Eficienta virusologica Schema cat mai simpla aderenta Cat mai putine reactii adverse Esecul ar trebui sa lase cat mai multe optiuni terapeutice Trebuie evitata acumularea de mutatii

Pacientii experimentai eecul terapeutic......

Anti-HIV therapy: clinical experienceThe current standard of care for HIV infection is a combination of three (or more) antiretroviral agents The goal of therapy is to achieve and maintain an undetectable level of HIV RNA in plasma Regimens fail in 40-50% of patients because of non-adherence, resistance and tolerability issues. New regimens are then neededFailure Failure Failure

Regimen 1

Regimen 2

Regimen 3

Time (years)

Stabilirea eecului terapeuticDeterminarea viremiei orice viremie pozitiv = eec virusologic 2. Determinarea CD4 valoarea CD4 n scdere = eec imunologic 3. Efectuarea testului de rezisten dac nu este posibil, atunci se evaluaz istoricul terapeutic al pacientului, antiretroviralele cu barier genetic nalt folosite anterior1.

DEFINITIEEsec clinic - Progresia bolii, de obicei asociata cu esec virusologic si status imun precar - toxicitatea pe termen lung Esec imunologic - in contextul unei viremii controlate Esec virusologic - cea mai frecventa situatie - diversitate mare de cauze

Recomandri pentru practica clinicSupresia virusologic rmne obiectivul principal al TARV. Acest obiectiv trebuie urmrit n toate cazurile n care acest lucru este posibil prin selectarea de ARV active n terapia de salvare cu ajutorul testelelor de rezisten La pacienii multi-experimentai cu opiuni limitate sau fr opiuni terapeutice, o modalitate de management poate fi aceea de a continua o terapie n eec dac virusul are o capacitatea replicativ redus

Recomandri pentru practica clinicPacientul n eec terapeutic cu un virus cu capacitate replicativ mare poate beneficia de schimbarea tratamentului, chiar dac sunt puine opiuni terapeutice disponibile n absena tehnicilor de apreciere a fitness-ului viral, la un pacient cu CD4 mic i n multi-eec, pare rezonabil s se selecioneze un tratament care, cu o toleran acceptabil, s conin cel mai mare numr de ARV posibil active, alturi de ARV care tind s selecteze mutaii asociate cu reducerea fitness-ului viral

EACS Management of virologic failure

If Plasma HIV RNA confirmed > 500/1000 copies/ml, change regimen as soon as possible: what to change will depend on the resistance testing results: No Resistance mutations found: re-check for adherence, perform TDM Resistance mutations found: switch to a suppressive regimen based on drug history; multidisciplinary experts discussion advised

Goal of new regimen: Plasma HIV RNA < 400 c/ml after 3 months Plasma HIV RNA < 50 c/ml after 6 months

EACS In case of resistance mutations demonstratedGeneral recommendations : Use 2 or preferably 3 active drugs in the new regimen (including active drugs from previously used classes) Any regimen should use at least 1 drug from a class not used previously e.g. fusion, integrase or CCR inhibitor Defer change if < 2 active drugs available, based on resistance data, except in patients with low CD4 count ( 1 log reduction) by recycling. If limited options, consider experimental and new mechanistic drugs, favouring clinical trials (but avoid functional monotherapy) Treatment interruption is not recommended

Ce altcevaEste un tratament pe termen lung, Nu uitati de tolerabilitate, aderenta,. . Pt pacientul naiv alegerea terapiei este relativ usoara Dar pt pacientul experimentat/pluriexperimentat alegerea devine dificila,

109

HIV in Romania

110

The context

Around 21 million inhabitants Maximum HIV case incidence 1990 1995 (the 80s epidemiological accident), followed by 1995 2000 steep drop Dominant subtype: F June 2010: prevalence rate of 24,7 cases/100.000 inhabitants Highest number of PLWHA under treatment in Central/Eastern Europe - 7.244, relative to the total number of HIV persons alive ( 10.145) Around 6000 are young adults 18 29 yo HIV/AIDS Monitoring and Evaluation Department of the National AIDS Comission for Romania Matei BalsNational Institute of Infectious Diseases Paraschi S, Foley B, Otelea D, Diversity of HIV-1 subtype C stains isolated in Romania, Infect Gent Evol,2010, Jul 8, Epub ahead of print

Patients distribution in CEEPts nr. 11 890

Streinu-Cercel A, Survey of coinfections in Romania, National Congress of HiV/AIDS, Bucharest,oral presentation, May 2010

Long term survivors yesterdays children, todays parents

No of cases

No of cases

Age at diagnostic cumulative total 1985 - 2010

Actual age in 2010

June 2010, HIV/AIDS Monitoring and Evaluation Department of the National AIDS Comission for Romania Matei Bals National Institute of Infectious Diseases

In concluzieHIV HIV mod de transmitere HIV cum diagnosticam? HIV manifestrile clinice HIV istoria natural HAART Naiv/experimentat114

Esecul la terapia HAART Notiuni de rezistenta Toxicitate HIV in romania

Concluzia

Va multumesc pentru atentie!!!!

115