Curs Etiopatogenie DZ Studenti

  • Published on
    21-Jan-2016

  • View
    24

  • Download
    1

DESCRIPTION

DIABET

Transcript

  • Etiologia i Patogeneza Diabetului ZaharatConf. Dr. Cristian Guja MD, PhDInstitutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice Prof. NC Paulescu, Bucureti, Romnia

  • A ti nseamn a cunoate cauzaAristotel

  • ~ 1500 EN Papirus egiptean eliminare prea mare de urin~ 1500 EN India Urin ca mierea atrage furnicile~ 250 EN Appolonius din Memphis DiabetesSec XVIII - John Rolle (Anglia) MellitusEtimologie - IstoricDiabetes (Greac) = Sifon / Curgere exageratMellitus (Latin) = Din miere

  • Diabetul O boal misterioas"Diabetul este o boal misterioas care din fericire nu este foarte frecvent. Ea const n topirea esuturilor i oaselor n urin. ...... Pacienii urineaz fr ncetare, urina curgnd ca un pru .... Pacienii sunt torturai de o sete nestvilit; ei nu se opresc niciodat din but i urinat dar cantitatea de urin o depete pe cea a lichidelor ingerate. ....Emacierea avanseaz foarte rapid i ca urmare existena pacienilor este trist i dureroas. .... Sfritul bolii este moartea. Araeteus din Capadoccia

  • n concluzie, diabetul zaharat nu este o boal unitar ci o sum de entiti patologice diferite. Dintre acestea, una este caracterizat prin debut brusc, manifestri clinice zgomotoase, pierdere n greutate i leziuni pancreatice caracteristice: acest tip este numit de ctre noi diabet slab sau diabet pancreatic.n afar de acesta, putem descrie o alt form de asemenea foarte caracteristic. El este mult mai frecvent dect primul, este frecvent motenit ereditar, acompaniat la debut de obezitate i fr leziuni pancreatice. Simptomele sunt iniial puine; progresia sa este lent i cronic; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstane morbide. Acest tip este denumit de ctre noi diabet gras sau diabet constituionalE. Lancereaux 1888Etienne Lancereaux (1829-1910)

  • (1869 - 1931)

  • Paulescu Elevul i coninuatorul lui Lancereaux (1888-1910)

  • Astfel, n absena secreiei interne a pancreasului, zahrul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nici stocat sub form de glicogen i nici asimilat de ctre esuturi. El se va acumula n snge (hiperglicemie), va induce efecte osmotice (poliurie, deshidratare tisular, polidipise) i, neputnd fi folosit (scdere ponderal, creterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat n urin (glicozurie) ca orice corp strin.

    N. Paulescu, 1912 Trait de Mdecine Lancereaux & Paulesco 1912 Bazele conceptului fiziopatologic modern n DZ

  • August 1921

  • I. Dac la un animal cu diabet, indus prin ablaia pancreasului, se injecteaz un extract pancreatic n vena jugular, vom observa:Concluziia) Diminuarea i chiar supresia temporar a hiperglicemiei, care poate fi nlocuit de hipoglicemie i o diminuare sau chiar supresie temporar a glicozurieib) Scderea considerabil a ureei sanguine i ureei urinarec) Scderea considerabil a cetonemiei i a cetonuriei

  • Definiie Diabet Zaharat OMSDiabetul zaharat reprezint o stare de deficit de insulin absolut sau relativ, caracterizat prin hiperglicemie i prin riscul de apariie a unor complicaii cronice microvasculare i macrovasculare.

    WHO, 1999

  • Diabetul Zaharat este o tulburare complex a metabolismului energetic al organimsului datorat carenei absolute sau relative de insulin i care afecteaz deopotriv metabolismul glucidelor, lipidelor i proteinelor. n ansamblu este alterat ntreg metabolismul energetic al organismului

    Diabetul Zaharat apare ca urmare a alterrii (condiionat genetic sau dobndit) secreiei de insulin uneori asociat cu rezistena celulelor periferice la aciunea insulinei.

    Tulburrile metabolismelor glucidic, lipidic i proteic stau la baza apariiei unui spectru larg de complicaii cronice care afecteaz mai mult sau mai puin toate esuturile din organism. Definiie Diabet ZaharatTratat de Diabet Paulescu 2004

  • Diabetul Zaharat este definit ca un Sindrom complex, incluznd mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie i caracteristici clinice diferite Aproape toate definiiile includ ca element central al bolii hiperglicemia, dei aceasta nu reprezint, poate, elementul cel mai important al bolii

    n mod arbitrar, ultima clasificare a DZ definete boala printr-o valoare glicemic: jeun de peste 126 mg/dl TTGO 2 h dup 75 g glucoz oral de peste 200 mg/dl.

    Comentarii la definiie

  • Criterii de Definiie * ADA a propus n 2003 ca limita superioar a normalului pentru glicemia a jeun s fie de 100 mg/dl

  • Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998) The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 20:11831197, 1997 DZ tip 1 (distrugerea celular, de obicei cu deficit absolut de insulin)DZ tip 1a (autoimun)DZ tip 1b (idiopatic)

    DZ tip 2 (de la o predominan a insulinorezistenei, asociat cu deficit relativ de secreie de insulin, pn la un deficit predominant de secreie insulinic, asociat cu insulinorezisten)Forma cu predominena insulinorezisteneiForma cu predominena insulinodeficienei

    Alte tipuri specifice de diabet

    Diabet Gestaional

  • Cauza primordial a diabetului zaharat este reprezentat de scderea secreiei de insulin de ctre celulele beta pancreatice Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scderea masei beta celulare Autoimun (DZ tip 1) Apoptoz (DZ tip 2)

    Scderea capacitii funcionale a celulelor beta de a secreta insulinaPatogenie Diabet Zaharat

  • Insula Langerhans50% celule 40% celule 10% celule

  • 10 m~ 10,000Granule secretoriiCelula Beta Din colecia Philippe Halban

  • Granule secretorii

  • Granula Secretorie 100 nm200,000molecule de insulinDin colecia Philippe Halban

  • Insulinosecreia (exocitoza)Din colecia Philippe Halban

  • EtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 1

  • Diabet Zaharat tip 1a Distrucie autoimun a celulelor beta pancreatice secretante de insulin

    Diabet Zaharat tip 1b Distrucia celulelor beta pancreatice prin mecanisme idiopatice IntroducereDiabet Zaharat de tip 1

  • Boal cronic frecvent, cu patogenie autoimun

    Distrugere masiv i specific a celulelor beta pancreatice secretante de insulin, cu prezervarea celulelor alfa secretante de glucagon.

    Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de limfocitele T la subiecii predispui genetic.

    Procesul autoimun este ndreptat mpotriva unor antigene beta celulare (autoantigene) parial identificate

    mpotriva acestor antigene apar auto-anticorpi specifici - marker al autoimunitii

    mpotriva acestor antigene se dezvolt rspunsuri imune de tip celularDiabetul Zaharat tip 1a

  • Insulina i proinsulina

    GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid Decarboxylase) Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfataz like (IA-2)

    Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60, Periferina, Glima38, etc.) Autoantigene beta celulare

  • ICA (Islet Cell Antibodies)70-80% din pacieni la debut; cei mai predictivi

    Anti-insulinici IAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacieni la debut; mai frecvent la copii Anti GAD65 GADA (GAD Autoantibodies)70-80% din pacieni la debut Anti Tirozin Fosfataz - IA2A (IA2 Autoantibodies) 55-75% din pacieni la debut; mai frecvent la copiiAutoanticorpi anti beta celulari

  • Marker al procesului autoimun Nu sunt patogenici Cazuri de DZ tip 1 la subieci cu a-gammaglobulinemie congenital Valoare predictiv pentru apariia DZ tip 1 la subiecii aflai la risc

    Difereniere ntre DZ tip 1 autoimun i alte forme de DZ (DZ tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)

    Difereniere ntre DZ tip 1 lent (LADA) i DZ tip 2Semnificaia autoanticorpilor

  • Riscul DZ tip 1 n funcie de numrul AC(IAA, GADA i IA2A)Verge et al. Diabetes 1996

  • Numr redus de celule pancreatice, lipsite de granule insulinice. Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule mononucleare i celule KInsulita n DZ tip 1

  • Aspect de insulit n DZ tip 1Infiltrat mononuclearDin colecia Willi Gepts

  • Fathman et al. Nature Immunology (9): 759-761 (2001)Factori necesari pentru apariia unei boli autoimune

  • DZ tip 1 apare la subiecii predispui genetic. DZ tip 1 este o boal multifactorial a crei etiopatogenie include pe lng factorii genetici i unii factori de mediu, incomplet elucidai nc. DZ tip 1 este o afeciune complex, poligenic cu multe alele predispozante i protectoare care interacioneaz unele cu celelalte dar i cu diveri factori de mediu n generarea riscului global de boalDiabetul Zaharat tip 1a

  • Exist o agregare familial semnificativ a cazurilor de diabet zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]

    Riscul de apariie a DZ tip 1 pe parcursul vieii este de 0.4% n populaia general dar 6% pentru rudele de gradul 1 i la 33% n cazul gemenilor identici

    s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]

    Frecvena afectrii gemenilor monozigoi este mai mare dect a gemenilor dizigoi [Barnett et al. Diabetologia 1981]

    Concordana maxim la gemenii monozigoi este de 34-50% [Olmos et al. Diabetologia 1988]

    Argumente genetic

  • Antigene HLA Diabetogene HLA Clasa a II-a HLA - DR3 i sau DR4Peste 90-95% din diabetici purttori ai DR3 sau DR4 comparativ cu 50% n populaia general

    HLA-DQ2 HLA-DQ8

    Riscul maxim la heterozigoii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8Pn la 30-35% din pacienii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din populaia general

  • Antigene HLA Protectoare HLA DR2

    HLA DQ6

    HLA DQ7

    HLA DQ9Efectul HLA Protectoare este DOMINANT

  • IDDM1 Genele HLA de pe cromozomul 6p21

    IDDM2 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15

    IDDM12 Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33

    Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13

    Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15

    Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3ase gene implicate cu siguran n patogenia DZ tip 1 la om

  • Robin Goland, Columbia University New York, USAPredispoziie genetic ?

  • Frecvena afectrii gemenilor monozigoi 50%

    Diferene n frecvena bolii la populaii nrudite genetic

    Creterea incidenei bolii nregistrat n ultimele decenii, procentul mediu fiind de 3-4% pe an.

    Creterea spectaculoas a incidenei DZ tip 1 n rile din Europa de Est dup anul 1989 Este puin probabil ca explicaia s fie o modificare a factorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt (10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor schimbri majore n informaia genetic.Argumente factori de mediu

  • Incidena DZ tip 1 n Europa conform studiului EURODIABGreen et al. Lancet, 1992

  • Creterea incidenei DZ tip 1 n Finlanda(copii 0-14 ani)

  • Creterea incidenei DZ tip 1 n Romnia (copii 0-14 ani)

  • Factori Virali

    Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)RetrovirusurileRotavirusurileVirusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatit C, etc.

    Factori Alimentari/Nutriionali

    Introducerea precoce a alimentaiei artificiale cu lapte de vacCarena de Vitamina DConinutul crescut de Nitrai Nitrii NitrozamineCarena de ZincFactori de mediu posibil implicai

  • Atkinson et al, NEJM 1994TeoriaMimetismului Molecular Asemnare GAD65 cu secvene proteice ale Coxsackie B4 sau a peptidului ABBOS din serumalbumina bovin cu ICA69.

  • Evoluia natural a DZ tip 1AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T) PIERDEREA PRIMEI FAZE A INSULINOSECREIEI (IVGTT)TOLERAN ALTERAT LA GLUCOZ (OGTT)AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA, IA2A) TIMPMAS BETA CELULARDIABETPRE-DIABETPREDISPOZIIEGENETICINSULITDISTRUGEREACELULELOR BETA aniluni, aniluniani

  • Robin Goland, Columbia University New York, USAnainte de insulin

  • Robin Goland, Columbia University New York, USA1921-1922

  • Robin Goland, Columbia University New York, USADup insulin

  • Robin Goland, Columbia University New York, USAPrezent

  • Distrugerea autoimun a celulelor beta pancreatice

    Auto-antigene specifice: GAD, Insulin, IA-2

    Serologic: Anticorpi anti celulari - GADA, IAA, IA-2A, ICA

    Histologic Insulit: Infiltrarea insulelor pancreatice cu celule imuneDe reinut ! (1)

  • Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena Insulinei

    Factori de mediu: Infecii virale, Introducerea precoce a alimentaiei artificiale, Caren Vitamina D

    De reinut !(2)

  • EtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 2

  • Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli n care sunt implicate etiopatogenic, n proporii variabile, dou defecte metabolice majore:- deficiena betacelular;- rezistena esuturilor-int la aciunea insulinei.

    Obezitatea i insulinorezistena sunt elementul definitor pentru majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2 obez)

    Condiia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice n etapa franc hiperglicemic este reprezentat de instalarea deficitului secretor insulinic. Patogenie DZ tip 2

  • Scderea funciei secretorii beta celulareCreterea produciei hepatice de glucozInsulinorezisten perifericScderea captrii periferice a glucozei

  • Indicator insulinorezistenProdusul dintre indicele de insulinorezisten i rspunsul secretor insulinic este constant

  • Indicator insulinorezistenLipsa de compensare pentru insulinorezisten va determina evoluia ctre DZ

  • 0246810121416Timp (ore)Rspuns secretor insulinic (ng/ml/islet) 180.51.01.52.02.5Rspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dLPrimul semn al disfuncie beta celulare este pierderea primei faze a insulinosecreiei Dup Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491502.

  • P < 0.0001HOMA model, diet-treated (n = 376)Timp din momentul diagnosticului (ani)100-cell function (%)806040200Iniierea tratamentuluiAdaptat dup Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21S25.10987654321123456Declinul funciei beta celulare n DZ tip 2 este progresiv i inexorabil

  • Rolul Obezitii n apariia Diabetului Zaharat de tip 2

  • Grsime intramuscularGrsime intrahepaticesut adipos visceral (Adipocite)esut adipos subcutanat (Adipocite)Grsime ectopicDeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001esutul adiposesutul adipos visceral este mult mai activ metabolic dect cel subcutanat

  • Raport talie old >1.1

    Circumferin abdominal:> 94 cm brbai> 80 cm femeiInsulino-RezistenObezitatea visceral

  • Creterea AGL i depunerea lor ectopic

    Megan McGinnis - monograph uses FFA

  • Acumularea de lipide ectopice n celula betaNormalDZ tip 2

  • Creterea secreie de glucagonScderea secreiei de insulinScderea captrii glucozeiHIPERGLICEMIEDe Fronzo RA. Diabetes 2009;58:77395Celule Creterea produciei tisulare de glucozDefecte tisulare multiple n DZ tip 2

  • Patogenia DZ tip 2 DZ tip 2 este o boal complex n a crei etiologie sunt implicai att factori genetici ct i factori de mediu, dobndii. Componenta genetic (demonstrat de concordana de aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidat

    Factorii de mediu/comportamentali includ Alimentaia hipercaloric Sedentarismul, Stresul Stilul modern de via Obezitatea Factorii de mediu au fost asociai de regul cu accentuarea rezistenei la insulin.

  • Peste 40 loci T2D confirmai prin GWAS Florez JC. JCEM 93:4633, 2008

  • Factorii genetici n DZ tip 2 n afar de genele PPAR / IRS1 (insulinorezisten) precum i a FTO (obezitate), toate celelalte gene identificate pn n prezent afecteaz creterea/dezvoltarea celulelor beta, respectiv capacitatea lor de insulinosecreieCONCLUZII

  • Indienii Pima - Trecut

  • Indienii Pima - Prezent

  • Rolul Alimentaiei

  • Rolul Sedentarismului

  • Modelul Indienilor Pima

  • Obezitate (BMI 30 kg/m2)DiabetCDCs Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statisticsPrevalena Obezitii i DZ la Aduli n SUA

  • IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011Previziuni 20102030

  • Secreie insulinInsulino-rezistenProducie hepatic glucozGlicemie post prandialGlicemie a jeunFuncie beta celularProgresia DZ tip 2PrediabetDiagnostic DZDiabet clinic manifestDezvoltarea complicaiilor macrovasculareEvoluia natural a T2DM

  • Eecul celulelor beta de a compensa adecvat pentru insulinorezistena periferic

    Obezitatea este cea mai frecvent cauz a inulinorezistenei.

    Majoritatea subiecilor obezi au funcie beta celular normal i ca urmare nu vor face niciodat diabet zaharat.

    Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu i are o important predispoziie geneticDe reinut ! (1)

  • DZ tip 2 este o afeciune PROGRESIV

    Disfuncia beta celular duce mai nti la apariia fazelor incipiente de prediabet (toleran alterat la glucoz i glicemie a jeun alterat).

    Disfuncia beta celular apare cu mult timp naintea diagnosticului bolii.

    Progresia disfunciei celulelor beta i moartea lor progresiv (apoptoz) va duce ca n final toi pacienii cu DZ tip 2 s aibe nevoie de tratament cu insulinDe reinut !(2)

  • Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor insulinic i insulinorezistena periferic (glucotoxicitate)

    Creterea eliberrii de acizi grai liberi din estulu adipos i depunerea lor ectopic pot agrava deficitlul secretor insulinic si insulinorezistena periferic (lipotoxicitate)De reinut !(3)

    ***Need insulin to get fat in and keep it there.

    Other (??)

    *The worldwide pandemic of type 2 diabetes

    The next two decades will bring a worldwide pandemic of type 2 diabetes. As many as 300 million people worldwide may have type 2 diabetes by the year 2025.

    Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997;14 (Suppl 5):S1-S85. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2000.

    *Changes in obesity and diabetes rates in the United States over a 15 year period.Figures given are: number of people with diabetes in 2011 and predicted number of people that will have diabetes in 2030 according to IDF estimates. Percentage is the increase in diabetes from 2011 to 2030. World box acts as the legend.

    The burden of diabetes is one of the greatest challenges of the 21st century, as seen in the global incidence and projections of diabetes epidemic worldwide.

    366 million people have diabetes in 2011 and this is predicted to rise to 552 million by 2030.

    Diabetes caused at least $465 billion in healthcare expenditure in 2011 11% of the total expenditure, and is expected to exceed $595 billion by 2030.*Development and Progression of Type 2 Diabetes

    This conceptual diagram shows a proposed paradigm on the development and progression of pathophysiology in type 2 diabetes.1The horizontal axis in the figure shows the years before and after diagnosis of diabetes. Insulin resistance begins years before diagnosis.1 Insulin resistance rises during disease development and continues to rise during impaired glucose tolerance (IGT). Over time, insulin resistance remains stable during the progression of type 2 diabetes.1The insulin secretion rate increases to compensate for the decrease in insulin effectiveness due to insulin resistance. -cell function can decrease even as insulin secretion increases. At the time of diagnosis of type 2 diabetes and 6 years afterwards about 50% and 73% of -cell function has been lost, respectively.2 Over time, -cell compensatory function deteriorates and insulin secretion decreases. -cell function progressively fails.1,2Initially, fasting glucose is maintained in near-normal ranges. The pancreatic cells compensate by increasing insulin levels, leading to hyperinsulinemia. This compensation keeps glucose levels normalized for a time, but as cells begin to fail, IGT develops with mild postprandial hyperglycemia. As the disease progresses, the cells continue to fail, resulting in higher PPG levels. With continued loss of insulin secretory capacity, fasting glucose and hepatic glucose production increase.1Once cells cannot secrete sufficient insulin to maintain normal glycemia at the fasting or postprandial stage, type 2 diabetes (hyperglycemia) becomes evident.Insulin resistance and -cell dysfunction are established well before type 2 diabetes is diagnosed.1ReferencesRamlo-Halsted BA, Edelman SV. The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice. Prim Care. 1999;26:771789.Bell DSH. The case for combination therapy as first-line treatment for type 2 diabetic patients. Treat Endocrinol. 2006;5:131137.Purpose To address the common misconception that an increase in insulin secretion (hyperinsulinemia) connotes an improvement in -cell function.Takeaway Both insulin resistance and -cell dysfunction start earlyand well before diabetes is diagnosedleading to rises in fasting plasma glucose (FPG) and postprandial glucose (PPG) levels.