CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA curs de fiziopatologie – anul iii medicina generala 2012-2013 semestrul ii curs 4 fiziopatologia hemostazei cuprins: i. scurt rapel fiziologic

  • Published on
    06-Feb-2018

  • View
    231

  • Download
    9

Transcript

  • 1

    CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II

    CURS 4

    FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI Cuprins: I. SCURT RAPEL FIZIOLOGIC

    1. Hemostaza primara: factorii vasculari si trombocitari 2. Hemostaza secundara (coagularea): factorii plasmatici 3. Controlul hemostazei: sistemele anticoagulante

    II. SINDROAMELE HEMORAGICE = hemostaza deficitar

    1. Sdr. hemoragice vasculare 2. Sdr. hemoragice trombocitare 3. Sdr. hemoragice plasmatice (coagulopatii)

    III. ST RILE DE HIPERCOAGULABILITATE = hemostaz exagerat I. SCURT RAPEL FIZIOLOGIC Defini ie: hemostaza = oprirea unei hemoragii realizat cu participarea a 3 grupe de factori: factorii vasculari factorii trombocitari factorii plasmatici I.1. Hemostaza primar conduce la formarea trombului alb trombocitar i se realizeaz cu participarea factorilor vasculari i trombocitari: 1) Vasele intervin n hemostaz prin:

    - vasoconstric ie cu sc derea fluxului sanguin n zona lezat - endoteliul vascular care:

    sintetizeaz factorul von Willebrand (fvW) cu rol n aderarea trombocitelor ( i de carrier pentru factorul VIII al coagul rii) sintetizeaz prostaciclinele (PGI2) cu efect antiagregant si

    vasodilatator elibereaz factorul tisular (FT) declan area coagul rii prin

    mecanism extrinsec

    DEPARTAMENTUL III - TIIN E FUNC IONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timi oara, Tel/Fax: +40 256 493085

  • 2

    - structurile subendoteliale (colagen, fibronectin ) expuse prin lezarea stratului endotelial care:

    ini iaz aderarea, agregarea i reac ia de eliberare plachetar formarea trombului alb trombocitar activeaz factorul XII (Hageman) declan area coagul rii prin

    mecanism intrinsec 2) Trombocitele: - contribuie la spasmul vascular prin eliberarea factorilor vasoconstrictori (tromboxan A2, serotonina, histamina) - intervin n hemostaza primar prin formarea trombului alb trombocitar - intervin n hemostaza secundar prin fosfolipidele plachetare de la nivel membranar care reprezinta situsurile de elec ie ale fix rii ionilor de calciu i ale unora dintre factorii activa i ai coagul rii. I.2. Hemostaza secundar (coagularea propriu-zis ) conduce la formarea cheagului ro u de fibrin i se realizeaz cu participarea factorilor plasmatici ai coagul rii in 2 etape principale: 1. Formarea trombinei din protrombina (f. II):

    - are loc sub ac iunea complexului alc tuit din f.Xa si f.Va n prezen a ionilor de Ca2+ fixati la nivelul fosfolipidului plachetar (FP) de pe suprafa a trombocitelor

    - activarea f. X se face prin: mecanism extrinsec cu formarea complexului: FT+ FP + f.VIIa + ionii de Ca2+

    mecanism intrinsec cu participarea factorilor: FP, XIIa, XIa, IXa,VIIIa i a ionilor de Ca2+

    2. Formarea fibrinei din fibrinogen (f. I): - se face sub actiunea trombinei cu fomarea: = fibrinei monomerice (solubile, ineficiente in hemostaz ) n prima etap

    = fibrinei polimerice (insolubile, eficiente in hemostaz ) sub actiunea f. XIIIa (FSF = factorul de stabilizare al fibrinei) i a ionilor de Ca2+ n a doua etap

    I.3. Controlul hemostazei: sistemele anticoagulante A. Inhibitorii solubili (circulan i) ai factorilor coagul rii Ac iune: inactiveaz factorii activa i ai coagul rii prevenirea form rii cheagului de fibrin Sunt reprezenta i de: - Proteina C activat + proteina S (cofactorul proteinei C) inactiveaza f. Va si VIIIa - Antitrombina III (AT III) inactiveaz trombina (f. IIa) si f. Xa, precum i f. XIIa, XIa, IXa. Reac ia de inactivare este accelerat de pn la 2000 ori de heparin (endogen , derivat din mastocite i exogen , medicamentoas ) precum i de glicozaminoglicanii heparin-like de la nivel endotelial

  • 3

    B. Sistemul fibrinolitic (fibrinoliza) Actiune: liza cheagului de fibrina deja format Este reprezentat de: - Plasmin care rezulta prin activarea plasminogenului sub ac iunea: = activatorilor tisulari ai plasminogenului (tPA, Tissue Plasminogen Activator) = kalicreinei = urokinazei (eliberata de cel. epiteliale tubulare) = medica iei de tip: streptokinaza, urokinaza, tPA recombinant - Plasmina ac ioneaz asupra:

    - fibrinogenului i a fibrinei monomer cu eliberarea produ ilor finali de degradare ai fibrinei (peptidele X, Y, D, E) care interfer competitiv cu procesul de polimerizare a fibrinei, ncetinindu-l - fibrinei polimer cu eliberarea dimerilor D

    ! Obs.: Dimerii D sunt markeri specifici pt. fibrinoliz al caror nivel seric este utilizat ca screening diagnostic: - Un rezultat D-dimer negativ (normal) exclude in > 95% din cazuri prezenta unei tromboze active - Un rezultat D-dimer pozitiv nu va confirma prezenta trombilor deoarece exista si alti factori ca si infectii, inflamatii, in care valoarea D-dimerilor creste necesitatea investigatiilor suplimentare

    II. SINDROAMELE HEMORAGICE = hemostaza deficitar

    1. Sdr. hemoragice vasculare 2. Sdr. hemoragice trombocitare 3. Sdr. hemoragice plasmatice (coagulopatii)

    II.1. SINDROAMELE HEMORAGICE VASCULARE (PURPURE VASCULARE) Caracteristici generale: Purpurele vasculare se caracterizeaza prin : sunt afectate vasele mici: capilare, arteriole manifestarile: hemoragii mici sau medii sub forma de purpura si petesii timpul de sngerare (TS) este alungit testele de fragilitate vasculara sunt pozitive (testul Rumpel-Leede, proba garoului) testele de coagulare si numarul de trombocite sunt normale

    Clasificare: A) Purpure vasculare ereditare Telangiectazia hemoragica ereditara ( sindromul Rendu-Osler-Weber)

    anomalie genetic rar a angiogenezei capilare (capilare doar cu endoteliu)

    transmitere autosomal dominant cu incidenta egala la ambele sexe defectul vascular este localizat la nivelul capilarelor si arteriolelor:

    - apar dilatatii sacciforme delimitate de un strat endotelial subtire la nivelul capilarelor si arteriolelor, care sunt foarte fragile se rup si sangereaza

  • 4

    - sunt afectate vasele mici de la nivelul: mucoasei nazale, tractului gastro-intestinal, aparatului urogenital, plamani, meninge

    manifestarile constau in: epistaxis (cel mai frecvent), hemoragii digestive (hemoragii oculte in scaun care pot produce anemie feripriva), hematurie, hemoptizie, hemoragie meningee

    - TS este alungit si testele de fragilitate vasculara sunt pozitive B) Purpure vasculare dobindite

    Purpura senil apare la varstnici, prin pierderea turgorului si elasticitatii tesutului perivasculare (prin reducerea grasimii subcutanate si degenerescenta colagenului)

    Purpura din carenta de vitamina C (scorbut) se caracterizeaza prin: - defect de sinteza a substantei intercelulare din endoteliul capilar - defect de sinteza a hidroxiprolinei necesare formarii colagenului - manifestari: tumefierea gingiilor cu gingivoragii hemoragii perifoliculare petesii diseminate

    Purpura din sindromul Cushing sau terapia cronica cu steroizi se caracterizeaza prin:

    - cresterea catabolismului proteinelor cu distrugerea tesuturilor perivasculare - sc derea sintezei colagenului

    Purpura infectioasa apare in boli infectioase severe asociate cu septicemie/viremie (febr tifoid , endocardita bacterian subacut , meningite) care dt. leziuni vasculare:

    - direct (toxinele bacteriene lezeaza endoteliul vascular) - indirect (prin declansarea CID)

    Purpurele vasculare alergice cuprind un grup de sdr. in care leziunile vaselor mici sunt det. de depunerea la nivelul lor a complexelor imune circulante (HS tip III) Cauze: medicamente (fenacetina, penicilina, chinidina), b. serului, bolile de colagen O forma particulara de purpura alergica este: Purpura anafilactoida (sindromul Schonlein-Henoch) Definitie: este o reactie inflamatorie acuta locala la nivelul capilarelor (vasculita imuna de natura alergica) Cauza: infectia streptococica (boala este declan at la 2-3 s pt. dup o infec ie cu streptococ -hemolitic la copii/tineri) Consecinte: cresterea permeabilitatii vasculare exudate si hemoragii in tesuturi

    Manifestari: - extrarenale: triada simptomatica caracteristica:

    Purpur cutanat

  • 5

    Artrit (artralgii tranzitorii ale articula iilor mari) Hemoragii digestive (hematemez /melen + colici abdominale)

    - renale: glomerulonefrita acuta care poate duce la insuficienta renala II.2. SINDROAME HEMORAGICE TROMBOCITARE (PURPURE TROMBOCITARE) Sunt de 2 mari tipuri: - trombocitopenii - trombocitopatii A. Trombocitopeniile Caracteristici generale: - scaderea nr. de trombocite sub < 100.000/mm3 - primele semne hemoragice apar la valori sub < 20.000/mm3 - hemoragii grave se produc la valori sub < 10.000/mm3

    - manifestari: hemoragii cutanate sub forma de purpura & petesii la nivelul mucoaselor

    hemoragii mucoase (nazala, gastrointestinala, urinara, uterina) bulele cu sange la nivelul mucoasei bucale - paraclinic: nr. de trombocite redus TS alungit Mecanismele de producere ale trombocitopeniilor: Exista 4 mecanisme responsabile de scaderea nr. de trombocite: I. Scaderea productiei medulare prin:

    Infiltrarea m duvei hematogene: Anemia aplastic Metastaze osoase Leucemii/afec iuni mieloproliferative Mielom multiplu

    Sc derea func iei medulare hematopoetice efect toxic la nivel medular: Chimioterapie sau radioterapie anticanceroasa Medicamente cu efect toxic medular (sulfamide, s ruri de aur) Toxine in uz cronic (alcool, cocaina) Infec ii (citomegalovirus, hepatite virale)

    Prin trombocitopoiez inefectiv : Caren a de B12/acid folic

    II. Cresterea distructiei sau utilizarii trombocitare in: Distructie prin mecanisme imune (Ac antitrombocitari) in:

    - Purpura trombocitopenica idiopatica (boala Werlhof) - Lupus eritematos sistemic - Leucemie limfatica cronica - Ac asociati terapiei cu chinina, chinidina, sulfamide (fenacetina)

  • 6

    Distructie prin mecanism non-imun si consum exagerat in: - Purpura trombocitopenica trombotica - Sindromul hemolitic uremic - Coagulopatii de tipul coagularii intravasculare diseminate (CID)

    III. Tulburari de distributie (sechestrarea trombocitelor) in: - splenomegalia cu hipersplenism din:

    Hipertensiunea portal din ciroza hepatica avansata Leucemii, limfoame

    - hemangioame IV. Trombocitopenii induse medicamentos de heparin

    Apar la 1-5% din pacien ii trata i cu heparin Este o trombocitopenie prin mec. imun: autoAc din clasa IgG

    mpotriva complexului heparin - factorul 4 plachetar Formarea de trombi trombocitari aparitia sdr. de cheag alb Risc de tromboze prin lezarea endoteliului ca urmare a

    interactiunii dintre factorul 4 plachetar si structurile de tip heparin-like de la nivel endotelial cu activarea coagularii

    Complica ii: tromboze arteriale multiple: cerebrale cardiace/pulmonare ale extremit ilor

    !Obs.: Punc ia-biopsie medular permite dg. etiologic al trombocitopeniei:

    Megakariocitele absente/anormale produc iei medulare Megakariocitele normale/crescute tulburari de distributie sau

    distruc iei periferice Purpura trombocitopenica idiopatica/imuna (PTI, boala Werlhof) Definitie: b. autoimun caracterizat prin prezen a n plasm de auto-Ac antitrombocitari din clasa IgG care fixeaz complementul Patogeneza:

    Trombocitele sensibilizate prin fixarea IgG i C3 (cu rol de opsonin ) sunt distruse de c tre macrofagele SRE din splin i ficat

    Plasma bolnavilor transfuzat la subiec ii s to i trombocitopenie

    Forme clinice: 1. Forma ACUT

    Apare la copii/adul ii tineri Debut brusc la 1-2 s pt mni dup o infec ie viral (ex., de cai resp.

    sup.) Clinic: pete ii, purpur , hemoragii mucoase Prognostic bun: remisiune spontan n 1-2 luni

  • 7

    2. Forma CRONIC Apare la adul i (femei 20-40 ani) Debut progresiv cu: purpura cutanat , epistaxis, ginigivoragii, meno-metroragii Ac IgG se fixeaz pe glicoproteinele membranare IIbIIIa/Ib cu rol n

    agregarea/aderarea plachetar n cursul hemostazei primare Prognostic nefavorabil:

    Evolu ie cronic cu remisiuni i rec deri Risc de hemoragie cerebral

    Tratament: corticoterapie SAU splenectomie SAU imunosupresoare Purpura trombocitopenica trombotica (PTT) Definitie: afec iune sever , cu evolu ie fulminant letal caracterizat prin ocluzia generalizata a arteriolelor/capilarelor prin trombi trombocitari Patogeneza: - Forma familiala: deficitul unei metaloproteaze plasmatice numite ADAMTS 13, responsabila de scindarea in monomeri a formei multimerice a factorului von Willebrand produs la nivel endotelial (unde ADAMTS = A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) - Forma non-familiala: prezenta Ac IgG impotriva enzimei ADAMTS 13

    Acumularea multimerilor f.vW la suprafata endoteliului vascular aderarea plachetara si induce aparitia trombilor plachetari ! + depozitare de fibrin la nivelul microcircula iei Manifest ri:

    Apare la adul i (femei varsta medie) Trombocitopenie sever Anemie hemolitic microangiopatic = eritrocitele se

    fragmenteaz la trecerea prin re eaua de fibrin din vasele mici Risc de IRA

    Tratament: plasmaferez (curativa in 80% din cazuri) Sindromul hemolitic uremic Definitie: afec iune sever , similar PTT caracterizat prin ocluzia vaselor mici localizata doar la nivel renal Patogeneza:

    Aparitia trombilor plachetari + depozitare de fibrin la nivelul arteriolelor aferente si capilarelor glomerulare

    Manifest ri: Apare la n.n. si copii < 6 ani Debut febril postinfectie virala Trombocitopenie sever

  • 8

    Anemie hemolitic microangiopatic (Coombs negativa) = eritrocitele se fragmenteaz la trecerea prin re eaua de fibrin din vasele mici

    IRA in diferite grade sechele renale Tratament: dializ

    B. Trombocitopatiile Se caracterizeaza prin alterarea functiei trombocitare, cu numar normal de trombocite si se produc prin: a) Defect de aderare trombocitara

    Sindromul Bernard Soulier: - transmitere autosomal recesiv - defect primar de ADERARE Cauza: deficitul glicoproteinei Ib de pe membrana trombocitara (receptorul plachetar care interac ioneaz cu factorul von Willebrand n vederea ader rii trombocitelor la colagenul subendotelial)

    b) Defect de agregare trombocitara Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin:

    - transmitere autosomal recesiv - defect primar de AGREGARE Cauza: deficitul glicoproteinelor IIb-IIIa cu rol de receptor pentru fibrinogen deficit de fixare a fibrinogenului Clinic: episoade recurente de hemoragii mucoase Paraclinic: alungirea marcata a TS Tratament: transfuzii de mas trombocitar

    c) Defect de ELIBERARE a factorilor trombocitari Constau in disfunctii plachetare ce apar:

    Induse medicamentos de: Aspirina = inhibi ia ireversibil a ciclooxigenazei risc de hemoragii

    la 3-7 zile dup administrare AINS = inhibi ia reversibil a ciclooxigenazei pe durata tratamentului Penicilina (doze mari)

    Complicatie a uremiei II.3. SINDROAME HEMORAGICE PLASMATICE (COAGULOPATII) A. Coagulopatiile congenitale 1) Boala von Wil...