Carcinome des Respirationstractus nach Behandlung von Goldhamstern mit Diäthylnitrosamin

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    09-Aug-2016

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  • Zeitsehrift fiir Krebsforsehung 64, 305--312 (1961)

    Aus dem P~thologisehen Institut der Universit/ig Miinehen (Direktor: Prof. Dr. BttXGELE~)

    Carcinome des l~espirationstractus nach Behandlung yon (loldhamstern mit Di~ithylnitrosamin*

    Von W. DONTENWILL und U. MOnR

    Mit 6 Textabbildungen

    (Eingegangen am 17. April 1961)

    D~UCK~EY, SCHMXHL und SCltILI)BACH haben kiirzl ich erneut darauf hinge- wiesen, dab sich die carcinogene Wirkung eindeutig als Funkt ion der Summe aller Einzeldosen (Summationswirkung) erweist. F / i t ein best immtes Carcinogen verlaufen die Wirkungsgeraden der einzelnen I)osierungen prakt isch parallel, sofern ein einheitl iches Tiermater ia l verwendet wird. Sie haben dies am Beispiel zweier Carcinogene demonstr iert, die nach ihrer chemischen Natur und nach ihren physikal ischen Eigenschaften sowie hinsichtl ich der Art der erzeugten Tumoren v611ig verschieden sind. Zu ihren Untersuchungen verwandten die Au- toren das auch bei unseren Versuehen verabreiehte Di/~thylnitrosamin, das bei gat ten vorwiegend Lebercarcinome (ScHMiHL, PaEUS~aA~N und t I~r~E~L) erzeugt i.

    Bei eigenen Untersuehungen versuchten wit mit dem bei der Rat te wirksamen Carcinogen Di i thy ln i t rosamin beim Hamster Lebertumoren zu erzeugen. Zu unserer t~berraschung fanden wit bei den dutch Sondenif itterung mit Di/ ithyl- n i trosamin behandelten Tieren eine auBerordentl iche I-Iaufung yon Lnngen- und Trachealtumoren neben Leberdystrophie und Cirrhosen. Bei Goldhamstern wur- den bisher nur ganz vereinzelt spontane Adenoeareinome der Lunge beobaehtet . DELLA PORT& KOLB und SH~B~ gelang es durch intratracheale Appl ikat ion yon Dimethylbenzanthracen bei Hamstern Plattenepithelcarc inome zu erzeugen, die vom Bronchialepithel ausgingen.

    Material und Methodilc

    Minnliche, 10 Wochen Mte, teilweise kastrierte Goldhamster erhielten zweimal w6chenb lich 0,4 cm S einer wiiBrigen LSsung yon Diithylnitrosamin (1,0 cm 3 Diiithylnitros~min in 250 cm S W~sser gel6st) durch Schlundsonde. Die Sonde wurde bis in den 3/[agen eingeffihrt. Eine Zugabe des Carcinogens zum Trinkwasser oder mit dem Futter war nicht mSglich, da Goldhamster kaum Fliissigkei~ aufnehmen und das wasserlSsliche Carcinogen sich nicht in d~s Futter einbacken lietL Zur Kontrolle erhielten gleiehaltrige Versuchstiere eine ges5ttigte Tuschel6sung dm'eh Sehlundsonde, um das bei der Sondierung mSgliche EinflieBen der L6sung in das Tracheobronchialsystem zu kontrollieren. Bei tiglicher Tuscheinjektion durch Magen- sonde fanden sich sowohl in den Alveolen als auch in den Bronchial-Traehealepithelien Tuschepartikel.

    * Die Untersuchungen wurden mit~ Unterstfitzung der l)eutschen Forschungsgesellsehaft durchgefiihrt.

    i Fiir die Uberlassung yon Di~thylni~rosamin danken wir Herrn Prof. Dr. DRUCKREY und Herrn Dr. PI~EUSMANN.

  • 306 w. DONTENWILL und U. Mon~:

    Ergebnisse der Versuche Bei 21 mi t D i / i thy ln i t rosamin behande l ten T ieren land sieh eine we i tgehend

    diffuse, z .T . papill/~re P la t tenep i the lmetap las ie des Traeheobronchia lep i the ls nach einer Behand lungsdauer yon etwa 4 - -19 Woehen. 37 Tiere zeigten neben P la t tenep i the lmetap las ien Tracheal - oder Lungencarc inome. Der erste Tumor wurde naeh einer Behand lungsdauer yon 7 Wochen beobachte~. Die / ibr igen Tumoren warden nach 2--51/2 Monaten festgestel l t (Tabelle). Die T iere ver- s tarben entweder an den Fo lgen der Lungentumoren oder an dyst roph ischen

    Leberver / inderungen. Bei den Tabelle Tumoren des oberen Respira-

    Meta- Carcinome una t ionst raktes (Abb. 1 u. 2) han- Ohne plasien, Metaplasien

    Trachet~ delt es sich um z.T. inf i l t r ierend, Wo- Tier- Ver- oder Tra- chert zahl ~nde- Lunge Tra- chea vorwiegend aber exophyfisch

    ru~g o~ne c~ea Lunge una wachsende, papil l~re, tei lweise Careinome Lunge

    verhornte P lattenepi~helcarc i - l 2 2 . . . . home; bei den Tumoren der 2 2 2 . . . . Bronch ien bzw. der Lunge am 3 - - - - 4 2 - - 2 _ verhornte und n iehtverhornte

    1 - - 1 - - - - - - P la t tenep i the lcar c inome (Ab- 4 1 3 - - - - - - b i ldung 3). Die nieh~verhorn- 7 3 1 1 - - 1 - -

    8 7 1 6 - - - - - - ten Carc inome der Lungen 9 3 1 - - 1 1 wachsen in eirizelnen Abschni t -

    l0 7 1 3 2 - - 1 11 4 1 1 1 1 ten ent lang der Alveolarw/~nde, 12 3 - - - - 1 1 1 so dab zusammen mi t zentrMen 13 2 - - 2 - - - - Nekrosen oft ein adenomat6ser 14 3 - - 3 - - 15 3 1 1 1 Charakter vorget~uscht wird. 16 6 - - - - 3 1 2 Stel lenweise lassen die Carci- 17 . . . . . nome eine hochgradige kuge- 18 3 - - 3 - - 19 4 - - 1 1 2 l ige Verhornung erkennen. Die 20 4 - - - - 4 meis ten Tumoren zeigen in 21 1 - - - - 1 22 4 . . . . . . 1 3 e inzelnen Abschn i t ten deut l ich

    14 p lat tenepi the l~hnl iche Struk- turen. Die Carc inome t re ten

    h~ufig an mehreren Stel len gleichzeit ig auf, be im for tgesehr i t fenen Wachstum ist durch das Konf lu ieren der Tumoren eine Abgrenzung nicht mehr m6glich. Neben den Tumoren fand sich bei al len T ieren in der Trachea und in den Bronch ien (Abb. 4 u. 5) eine starke P lat tenepi the lmeta lo las ie mi t e inem tei lweise sehr po lymorphen Zellbi ld. Im Bereich der Metaplasien, die nut anfangs herdf5rmig, spi~ter diffus auf t raten, fanden sich po lymorphe Ep i the l ien mix deut l icher Ver- schiebung der Kern -P lasmare la t ion zugunsten des Kernes neben stark hyper- chromat ischen Kernen. In den das Lumen der Trachea nnd Bronch ien ein- engenden, z .T. stark verhornenden, papi l l~ren P lat tenepi~helmefaplas ien konn~en h/~ufig Mitosen naehgewiesen werden.

    Besprechung tier Be/unde Nach Behand lung yon Go ldhamstern mi t D i~thy ln i t rosamin , e inem Carcino-

    gen, das nach Dt~UCK:gEY, I)tCEUSMANN, SCtIMXI-IL und Mt~LLnR bei der Rat te als

  • Carcinome des Respirationstractus usw. 307

    Abb. 1. Exophyt i sch wachsendes P lat tenepi the lc~rc inom der Trachea. (Behandlungsdauer 22 Wochen.) Vergr. 42fach

    Abb. 2. Inf i l t r ierend wachsendes Trachealcarc inom. (Behandlungsdauer 12 Wochen.) Vergr. 150fach

    ausgesprochenes Lebercarcinogen bezeichnet werden kann, entstanden in unseren Versuchen bei einem hohen Prozentsatz der Tiere Lungen- und Trachealtumoren ;

  • 308 W. DOST~SWILL und U. Morro:

    iiberraschend dabei war die im gleichen Zeitraum (bis 5 Monate) fehlende carcino- gene Wirkung in der Leber. Die Tumoren tra~en nach relativ kurzer Behandlungs- zei~ auf, bei sicher geringer, in der Lunge wirksamen Dosis, da wahrscheinlich nut die bei tier Sondierung in den Tracheobronchialbaum einlaufende Carcinogen- menge wirksam wird. Schon nach 4--6 Wochen land sich eine z. T. erhebliehe, meist diffuse Metaplasie des gesamten Traeheobronchialepithels. Der gesamte Traeheobronchialbaum, nur selden einzelne umschriebene Bezirke, zeig~e eine Auskleidung dutch teflweise polymorphes und herdfSrmig papills wueherndes Plattenepithel (Abb. 6). Die diffuse und z .T . papilloma~Sse Pla~tenepithel-

    Abb. 3. Hochgrad ig verhornendes, inf i l t r ieren4 wachsendes P la t tenep i the lcarc inom eines mit t leren Bronchus. (Behand lungsdauer 16 Wochen.) Vergr. 70fach

    metaplasie fiihr~ bei einzehaen Fgllen zu hochgradiger Einengung des Tracheobron- chialbaums. Nach sehr kurzer Zeit (ira Vergleich zu ghnlichen Versuchen an M~usen) land sieh also eine diffuse Metaplasie am gesamten Tracheobronchial- epithel, ohne da$ dabei wesenthche en~zfindliche Reak~ionen auftre~en. Pneu- monien wurden bei den Tieren nur selten beobachte~. Demnach spielen ent- zfindliche Begleiterscheinungen bei der Genese tier Ver~nderungen am Respira- ~ionsepithel keine en~scheidende Rolle. Sehon nach 7--9 Wochen konnten die ersten infiltrativ wachsenden Carcinome nachgewiesen werden und nach einer Behandlungsdauer yon 5 l~onaten zeigten 36 der l~nger als 2 Monate behan- delten Versuchstiere Carcinome der Trachea und tier Lunge. Es handel~ sieh um sicher prim/~r mul~ipel auftre~ende Tumoren, z. T. nur in tier Trachea oder nut in der Lunge, z.T. gleichzeitig in Trachea und Lunge. Extrapulmonale Metastasen konn~en wir bisher noch nicht beobachten. In der Regel handel~ es sich um papill~r wachsende, mehr oder weniger verhornende Plattenepithel- carcinome, die s~ellenweise grof3e kugelige Hornmassen enthalten.

  • Carcinome des Respirationstractus usw. 309

    Abb. 4. Papill'~re l~r des Bronchialepithels mi t s tarker E incngung des Lumens. (Behandlungs4~uer 8 Wochen.) Vcrgr. 500f~ch

    Abb. 5. Starke, das Lumen einengende Plattenepithehnetaplasie eines Bronchus. (Bchandlungsdauer 12 Wochen.) Vergr. 300fach

    Bezfighch der Wirkung des Di~thylnitrosamin und der En~stehung bzw. der genetischen Abh~ngigkeit der Geschwulstbildung in der Lunge ergeben sich interessante Gesichtspunkte.

  • 310 W. DO~ENWmL und U. )/[om~:

    Des bei der Rathe als leberearcinogener Stoff bekannte Di/~thylnitrosamin er- zeugt beim Goldhamster in unseren Versuehen (Tiere bis zu einer Behandlungszeit yon 51/2 Monaten) vorwiegend eine Cirrhose. Da bisher nur einzelne Tiere die Behandlung und deren Folgen an der Leber, Trachea und Lunge lgnger als 5 Monate fiberlebten, kSnnen wir fiber die careinogene Wirkung des Digthyl- nitrosamin an der Leber noch keine absehlieBenden Aussagen machen. Die Appli- kation des Carcinogens dureh Sehlundsonde in den Magen 15st beim Hamster, mSglicherweise allein dureh die in den Traeheobronchialbaum einlaufende, geringe

    Abb. 6. tIoehgTadige verhornende Plattenepithelmetaplasie der Trachea mi t starker Einengnng des Lumens. (Behandlungsdauer 7 Woehen.) Vergr. 43faeh

    Carcinogenmenge, eine, in der Zeitdauer der Entstchung und der Hgufigkeit des Auftretens, sehr bSsartige Neubildung aus. W/~hrend in den Versuehen yon MAGNUS bei gleieher Versuehsanordnung, bei M~usen dutch Dibenzanthrazen, die Tumoren der Lunge in etwa gleieher HKufigkeit erst nach 1 Jahr auftraten, sahen wit sehon naeh 3 Monaten bei 11 Tieren Carcinome. Eine Erkl~rung der unterschiedlichen Wirkungsweise des verabreiehten Carcinogens ist naeh unserer Meinung in der verschiedenen Empfindliehkeit des Bronchial- und Lebergewebes bei den einzelnen Versuehstieren bzw. Tierst~mmen zu suchen. W~hrend beim Hamster in der Leberzelle, offenbar wegen ihrer spezifischen Proteinstruktur (MILLE~ und MInL~) verschiedene Careinogene nicht wie bei der Ratte wirksam werden (Versuehe mit Dimethylaminoazobenzol und Aeetaminofluoren), finder sich am Traeheobronchialepithel des Hamsters eine noch st/~rkere Wirksamkeit des Di/~thylnitrosamin als an der Leber. UngewShnlieh ist die aul~erordentlieh starke Wirksamkeit der Substanz am gesamten Epithel bei so kurzer Behandlung, was besonders am Auftreten multipler Tumoren erkennbar ist. Bemerkenswert ist aueh der Tumortyp und dessen Genese. Fast alle Tumoren entwiekeln sich

  • Carcinome des Respirationstractus usw. 311

    aus einem metaplastisch veranderten Epithel und zeigen Plattenepithelcharakter. Die Substanz ffihrt einheitlich zur Plattenepithelme~aplasie nnd daraus entstehen die oft multiplcn Geschwiilste.

    Erst unsere weiteren Versuche kSnnen zeigen, ob es sich tats/ichhch um eine spezifische Reaktion der Hamsterlunge auf ein bestimmtes Carcinogen handelt, oder ob andere Carcinogene in der Lunge oder in anderen Organen /~hnliche Wirkungen hervorrufen.

    Unsere Untersuchungen lassen erkennen, dal~ die vielf/~ltigen Versuchsergeb- nisse an Tieren fiber die Genese der Lungencarcinome nur mit Vorbehalten auf den Menschen fibertragen werden kSnnen. Sicher spricht vieles aueh beim Men- schen ffir eine genetische Abh/ingigkeit der Reaktion des Lungengewebes, worauf bereits K~O~I~G hinwies, da ja nur wenige aller starken Raucher an Bronchial- carcinomen erkranken. Die bei den verschiedenen Tierarten gefundenen Ver/~nde- rungen hinsichthch der Lokalisa$ion und des zeitliehen Auftretens der Tumoren in der Lunge bei bestimmten carcinogenen Stoffen, miissen zusammen mit der Verschiedenheit der bei den einzelnen Versuchen aufgetretenen Tumortypen vor zu verallgemeinernden Schliissen warnen. Bei der Maus entstehen dutch Behandlung mit verschiedenen Carcinogenen vorwiegend Adenoearcinome der Lunge, bei Ratte and Hamster vorwiegend Plattenepithelcarcinome. Die oft leichtfertig vorgebrachte Ansicht, dub beim Menschen einzelne Carcinomtypen durch bestimmte Einwirkungen entstehen - - z. B. das Haferzellcarcinom durch Carcinogene aus dem Zigarettenrauch -- , ist bis heute eine rein spekulative Be- hauptung. Bei der Testung versehiedener carcinogener Stoffe zeigt sich eine so stark unterschiedliche Reaktion der einzelnen Tierartcn und Tierst/~mme, daf~ eine verallgemeinernde Aussage nicht berectltigt ist.

    Zusammenfassung M/~nnliche Goldhamster wurden durch Magensonde mit Di/~thylnitrosamin,

    einem bei der Ratte stark Ieberwirksamen Carcinogen behandelt. Nach zwei- monatiger Behandlung zeigten 13 Tiere eine hochgradige diffuse z. T. papill~re Plattenepithelmetaplasie des Tracheobronchialbaumes. Die ersten Carcinome der Lunge traten, mit einer Ausnahme in der 7. Woche, nach 9 Wochen auf. Von den fiber 2 51/2 Monate behandelten Tieren zeigten 36 z. T. multiple Lungen- und Trachealcarcinome. Bei diesen Carcinomen handelt es sich um verhornte und unverhornte Plattenepithelearcinome. Bei der I)iskussion wird auf die gene- tisehen Faktoren bei der Carcinogenese in der Lunge eingegangen.

    Summary By means of garage male gold hamsters were fed di-ethyl-nitrosamine, a potent

    liver carcinogen in the rat. After two months of treatment a severe diffuse, in part papillary, squamous metaplasia of the tracheobronchial tree occurred in 13 animals. The first carcinoma of the hmg appeared after nine weeks with one exception in the 7th week. Of the animals treated from two to five and a half months 36 showed in part multiple pulmonary and tracheal carcinomas. These carcinomas were hornified and non-hornified squamous epithehal carcinomas. The genetic factors of carcinogenesis of the lung are discussed.

  • 312 W. Do~n~wn~L und U. Mon~: Carcinome des Respirationstractus usw.

    Literatur D~Lr~A POlCTA, G., L. KOLB and P~. SEUBrK: Induction of tracheobronchial carcinomas in

    the Syrian golden hamster. Cancer l~es. 18, 592 (1958). D~UCK~EY, H., R. P~VS~A~N, D. Scn~X~m u. A. MffLr~: Chemische Konstitution und

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    bestandteilen und ihre m6gliehe Rolle bei der Krebsentstehung. Cancer Res. 12, 547 (1952).

    SC~M):HL, D., R. PREUSMANN U. H. HAMPEl~L: Naturwissenschaften 47, 89 (1960).

    Prof. Dr. W. DONT~NWILL, Pathologisches Institut der Universitgt, Miinehen 15,

    Thalkirchner Str. 36

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