Boli Genetice Si de Metabolism

  • Published on
    11-Nov-2015

  • View
    217

  • Download
    4

Transcript

Boli genetice si de metabolismBoli geneticeInclud afectiuni determinate de mutatii genetice si anomalii cromozomialeGenetica medicala include si boli multifactoriale conditionate genetic sau cu predispozitie genetica (factorii genetici au o contributie variabila)Clasificarea bolilor geneticeBoli cromozomialeBoli monogenice -mutatii ale unei singure gene cu efect major-se transmit mendelianBoli mitocondriale mutatii in genomul mitocondrial cu afectarea productiei de energie -60 de boli rareBoli multifactoriale -distributie familiala -nu se transmit mendelian -interventia unor factori ereditari care interactioneaza cu factori de mediuBoli prin mutatii somatice -erori de replicare ale ADN-uluiBoli cromozomialeProduse de modificari in nr si structura cromozomilor vizibile la microscopFrecventa anomaliilor prin studii la n.n este de 9-10 n.n viiAnomaliile neechilibrate (prezenta suplimentara sau absenta unor segmente cromozomiale) determina sdr plurimalformativeAnomaliile echilibrate (modificarea pozitiei unuia sau mai multor segmente cromozomiale) nu modifica fenotipul dar genereaza tulburari de reproducereMetode de explorareAnaliza clinica si paraclinica a fenotipului persoanelor afectateStudiul familiei in vederea stabilirii persoanelor afectate, a modului de transmitere a caracterelor ereditare (autozomal dominant(AD), autozomal recesiv(AR), transmitere legata de sex si a ereditatii multifactoriale)Analiza cromozomilorAnaliza cromozomilorCromozomii = organite nucleare ce fixeaza intens coloranti bazici si transporta materialul geneticSunt usor de analizat in stadiul de metafaza al mitozei deoarece se afla in acelasi plan in placa ecuatorialasi sunt bine indizidualizatiIn acest stadiu sunt alcatuiti din 2 cromatide unite la centromer si delimitate la capete prin telomereStructura Cromozomilor Benzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai structurii interne heterogene a cromozomilor)Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu Giemsa; benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a benzilor G)Benzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai structurii interne heterogene a cromozomilor) Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu Giemsa; benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a benzilor G)Distributia genelor in benzile G 1. Se poate vedea ca in benzile G numarul de gene e mai scazut ca in interbenzi 2. In regiunea centromerului lipsesc gene exprimateMorfologia cromozomilorMetacentric centromer median (raportul bratelor este egal : q/p=1,0-1,7)Submetacentric centromerul este plasat catre unul din capete (raportul bratelor=1,7-3,0)Subtelocentric centromerul este situate in regiunea subterminala (raportul bratelor = 3,0-7,0)Acrocentric centromerul este plasat aproape terminal (raportul bratelor= 7,0- infinit)Citogenetica molecularaTehnica FISH: hibridizare prin complementaritate a unei sonde ADN cu o anumita regiune a unui cromozomPentru a fi evidentiate dupa hibridizare, sondele sunt marcate cu un fluorocrom(vizibil la microscopul in UV)Tehnica M-FISH sau SKY utilizeaza combinatii specifice de sonde marcate. Diferentele sunt la captura imaginii (secventiala in M-FISH sau captura unica si analiza semnalului capturat) Tehnica CGH analiza variatiilor numarului de copii ale unor segmente ANDCariotipCariograma aranjarea sistematizata a cromozomilor unei celuleISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature) a stabilit o serie de abrevieriCariotip (formula cromozomiala) descrierea alfa-numerica a cromozomilor unei cariogrameFormula de baza are 3 itemi separati de virgula: primul precizeaza nr de cromozomi (46); al doilea constitutia cromozomilor sexuali (XX, XY); al treilea anomaliile de nr si structura ale autozomilor ; Ex: 46,XX,t(9;22),+8 In urma tehnicilor de bandare fiecare brat cromozomial poate fi divizat in mai multe regiuni, iar o regiune in benzi si subbenzi. Ex : 1q21.1 cromozom 1, brat lung, regiunea 2, banda 1, subbanda 1. Anomalii cromozomiale-Celulele somatice normale sunt diploide (n=46) -Celulele sexuale normale sunt haploide (n=23)Anomalii cromozomiale numerice Anomalii cromozomiale structuralePoliploidiilePoliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi haploide de cromozomi ( 3n =69 triploidie; 4n=92 tetraploidie) cauza dispermia (fecundarea unui ovul de doi spermatozoizi); rar, fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n): spermatozoid (diandrie), ovul (diginie); produc modificari majore ale fenotipului, de obicei cu efect letalAneuploidiiMonosomii = prezenta in celula somatica a unui singur cromozom, in locul unei perechi de cromozomi(2n-1); singura monosomie compatibila cu viata monosomia XTrisomii = prezenta in celula somatica a 3 exemplare ale aceluiasi cromozom (2n+1)in locul perechii normale ( majoritatea trisomiilor complete sunt incompatibile cu viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in mozaic)In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile tetrasomii/pentasomiiAnomalii structuralRuperea cromozomilor si reunirea anormala a capetelor cromozomilor ruptiAnomalii ce implica un singur cromozom -deletii (terminale; interstitiale) -cromozomi inelari -duplicatii -inversii (pericentrice, paracentrice) -izocromozomi(prezenta in dublu exemplar a unuia dintre brate)Anomalii ce implica 2 cromozomi -translocatiile(reciproce, robertsoniene (implica 2 cromozomi acrocentrici)) -insertiileRearanjamente cromozomiale echilibrateTranslocatiile= transferul de segmente cromozomiale intre doi cromozomiInversiile=ruperea cromozomului in doua puncte urmata de rotirea fragmentului intermediar cu 180 si reunirea fragmentelorAnomalii neechlibrateDeletia=pierderea unui fragment cromozomialConsecintele fenotipicea) consecintele anomaliilor cromozomiale neechilibrate -dezechilibrul genetic determina o serie de semne : tulburari de crestere prenatala si postnatal, dismorfism craniofacial, anomalii congenitale majore multiple, displazii, dermatoglife anormale, alterari ale SNC, tulburari ale functiei gonadale b) anomalii echilibrate -fenotip normal consecinte reproductive serioase (3-6% cupluri sterile sau cu avorturi spontane AV)Afectiuni pediatrice datorate anomaliilor cromozomialeA) Boli cromozomiale autozomale -trisomiile autozomale -sindroamele cu deletii autozomale -sindroame cu microdeletii si microduplicatii B) Sindroame cu anomalii ale cromozomilor sexuali C) Tulburari de reproducere de cauza cromozomialaTrisomia 21 (Sindromul Down)Incidenta: 1:650-1:800 n.n viiFenotip caracteristic : N.N ( talie, greutate mici; hipotonie musculara; hiperextensibilitate, capul: brahicefalie,occiput turtit, fontanele largi; fata rotunda,plata,epicantus (repliu unghi intern ochi), fante palpebrale oblice in sus si in afara, nas mic turtit, gura deschisa, protuzia limbii, gat scurt;maini scurte, late, brahidactilie, clinodactilie deget V. Sugar-copil (unele semne devin evidente: microcefalie cu occiput turtit, iris pestrit (pete Brushfield), hipoplazia etajului mijlociu al fetei) malfomatii viscerale (cardiovasculare,digestive,renale) intarziere in dezvoltarea psiho-motorieAnaliza citogenetica este obligatorie in fiecare caz, pe baza ei se calculeaza riscul de recurenta(RR) si se acorda sfatul genetic -trisomie libera /omogena RR 1% (femei 30 ani RR acelasi cu cel determinat de varsata materna) -trisomie prin mozaic RR