Beiträge zu den Umsetzungen von 3β-Hydroxy-Δ5-steroid-tosylaten mit sek. aliphatischen Aminen

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    11-Jun-2016

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1963 A. BERTHO und I. VON TESSIN 135 zugefiigt, gut durchgeriihrt, von Ungelostem abfiltriert und dieses rnit Chloroform nachge- waschen. Nach Abtrennen der Chloroformphase extrahierte man die waDrige Schicht noch mehrmals mit Chloroform und wusch die vereinigten organischen Phasen mit verd. NaHCOs- Losung und Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde i. Vak. eingedampft: 2.55 g viskoses 81. Dieses wurde an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert. PetrolBther eluierte 84 mg eines unpolaren Nebenprodukts; mit PetroIather/Benzol ( I : I), Benzol und Benzol/Chloroform (9: 1) wurden 1.78 g eines 8 1 s abgelost, das nach dem 1R-Spektrum und dem Bis-semicarbazon identisch war mit dem oben dargestellten seco-Diketon XXXZ. Benzol/ Chloroform (1 : 1) eluierte 0.33 g Methoxy-acetat-glykol XXXIZa, das nach Verseifung und Kristallisation aus Benzol das bereits beschriebene Methoxytriol XXXZZb ergab: Blattchen vom Schmp. 181" (Mischprobe). BEITRAGE ZU DEN UMSETZUNGEN VON 3fLHYDROXY-A5-STEROID-TOSYLATEN MIT SEK. ALIPHATISCHEN AMINEN von ALFRED BERTHO und INGEBORG VON TESSIN*) Aus dem Institut fur Organische Chemie der Universitat Miinchen Eingegangen am 19. Juni 1962 Die Reaktionsprodukte aus der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)- tosylat mit Dimethylamin bzw. Diathylamin wurden quantitativ ermittelt. Ein Zusatz von Dimethylformamid bewirkte hier wie auch bei der entsprechenden Umsetzung von 3~-Hydroxy-~holesten-(5)-tosyIat oft eine Erhohung der Aus- beuten an den Produkten, die iiber die durch Homoallylverteilung entstandenen Carbonium-Ionen A entstehen. - Die 32- und 3P-DialkyIamino-A5-~teroide zeigen im IR-Spektrum charakteristische Banden oder Schultern in den Fre- quenzbereichen 136s- 1385 cm-1 und 1425- 1455 cm-1, die eine Zuordnung der Epimeren gestatten. Austauschreaktionen an 3P-substituierten A5 -Steroiden (I) verlaufen nach C. W. SHOPPEE iiber ein resonanzstabilisiertes Carbonium-Ion A, das durch eine unimolekulare Heterolyse unter Einbeziehung der x-Elektronen der 5.6-Doppel- 1) Teil der Dissertation I. VON TESSIN, Univ. Miinchen 1961. 136 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663 bindung gebildet wird und - schwache Nucleophilitat des eintretenden Substituenten vorausgesetzt - auf folgende Arten weiterreagieren kann : 1) unter Anlagerung des nucleophilen Substituenten und Beibehaltung der Konfiguration an C-3 zu 11, 2) unter Umlagerung und Inversion an C-3 zu 6P-substituierten 3.5-Cyclosteroiden (IV), 3) unter Abspaltung eines Protons und Bildung des A3.5-Diens (V). I S s 2 , I11 IV Y v AuBerdem kann in Medien rnit niedriger Dielektrizitatskonstante rnit geniigend stark nucleophilen Reagentien Substitution nach SN2 mit Inversion an C-3 ein- treten (zu 111), bei der die x-Elektronen der 5.6-Doppelbindung nicht beteiligt sind. Bei Austauschreaktionen an 3a-substituierten As-Steroiden bestatigte das Experi- ment z) , daR nach Bildung des 3a-Kations die n-Elektronen der 5.6-Doppelbindung infolge dessen axialer Lage das resonanzstabilisierte Carbonium-Ion nicht ausbilden konnen3). Die ursprungliche Konzeption S H O P P E E S ~ . ~ ) besagte, da8 in auffallendem Gegensatz zu der allgemein mit Inversion verbundenen Reaktion -CI+-OR und zu dem Auftreten von Inver- sion oder Retention bei der Substitution -OR+-CI inder Alkanreihenach denorientierungs- regeln6) an 3P-substituierten As-Steroiden (I) beide Arten von Austauschreaktionen aus- schlieDlich unter Beibehaltung der Konfiguration zu I1 abliefen. Dieses fur 3P-substituierte As-Steroide charakteristische Verhalten fiihrte SHOPPEE auf die Polarisierung der 5.6-Doppel- bindung zuriick, deren x-Elektronen, von der positiven Ladung an C-3 angezogen, zu einer polaren 3.5-Cyclobindung fuhren. Die Substitution sollte nach dem SN1-Mechanismus ver- laufen, was er spater durch kinetische Messungen beweisen konnte7). Nach der Auswertung ~ *) G. ROBERTS, C. W. SHOPPEE und R. J. STEPHENSON, J. chem. SOC. [London] 1954, 2705. 3, C. W. SHOPPEE und D. F. WILLIAMS, J. chem. SOC. [London] 1955, 686. 4, C. W. SHOPPEE, J. chem. SOC. [London] 1946, 1138. 5 , C. W. SHOPPEE, J. chem. SOC. ILondon] 1946, 1147. 6, W. A. COWDREY, E. D. HUGHES, C. K. INGOLD, S. MASTERMAN und A. D. Scorr, J. chern. 7) R . H. DAVIES, S. MEECHAM und C. W. SHOPPEE, J. chem. SOC. [London] 1955, 679. Soc. [London] 1937, 1252. 1963 Zur Reaktion von 3(3-Hydroxy-As-steroid-tosylaten mit Aminen 137 vieler Befunde2.3~8-15), haufig an 3P-Tosylaten, waren jedoch Einschrankungen notwendig geworden, die zu den eingangs erwahnten Ansichten SHOPPEES fiihrten. Zur weiteren Aufklarung der Substitutionsreaktionen an 3P-substituierten A5- Steroiden, aber auch in anderem Zusammenhang wurden 3fLHydroxy-cholesten-(5)- und 3P-Hydroxy-pregnen-(S)-tosyIat mit Dimethylamin umgesetzt. Die z. T. stark voneinander abweichenden Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefafit. Tabelle I . Ausbeute an den Umsetzungsprodukten aus 3P-Hydroxy-cholesten-(5)- bzw. -pregnen-(5)-tosylat und Dimethylamin Ausgangssubstanz 3P-Hydroxy- Ausbeute *) (% d. Th.) an Steroid Steroid Steroid Dien Zusatze 3a- 3P- j- A3.S- ~ -cholesten-(5)-tosylat 15.16) keine 52.3 7.9 - - -cholesten-(5)-tosylat 15) p-Toluolsulfonsaure etwa wie voranstehend -cholesten-(5)-tosylat 17) p-Toluolsulfonsaure - 9.2 - 13.2 -cholesten-(5)-tosylat 18) keine 13.1 7.2 + 4.2 - - -pregnen-(5)-tosylat 15-16 ) keine 69.3 - *) Es bedcuten: + = gefunden. ohne Ausbeuteangabe; - = nicht gefunden. Hier interessiert besonders die Umsetzung des 38-Hydroxv-pregnen-(s) -tosylats mir Dimethylamin. HAWORTH, McKmNAund WHITFIELD 19) versuchten, ein Abbauprodukt des Steroidalkaloids Conessin, das sie als 3P-Dimethylamino-pregnen-(S) ansahen, in Anlehnung an SHOPPEES Arbeiten darzustellen. In volligem Gegensatz zur damaligen strengen Verallgemeinerung der Annahmen SHOPPEES~,~) konnten sie als einziges Pro- dukt (wie sie annehmen muf3ten) 3a-Dimethylamino-pregnen-(5) isolieren. Eine ein- deutige Klarung war allerdings erst nach Darstellung der 3P-Form moglich 20). Dernnach schien hier ausschlieBlich Inversion eingetreten zu sein, wie sie von HAWORTH und Mitarbeitern 15) in Ubereinstimrnung mit SHOP PEE^) bei den Umsetzungen von 3P- Hydroxy-allopregnan-tosylat (A/B trans) und 3P-Hydroxy-cholestan-tosylat (A/B trans) mit 8) C. W. SHOPPEE und G. H. R. SUMMERS, J . chem. SOC. [London] 1952, 3361. 9 ) C. W. SHOPPEE und R. J. STEPHENSON, J . chem. SOC. [London] 1954, 2230. 10) C. W. SHOPPEE und D. F. WILLIAMS, J. chem. SOC. [London] 1956, 2488. 1 1 ) J . H. PIERCE, H. C. RICHARDS, C. W. SHOPPEE, R. J . STEPHENSON und G. H. R. SUMMERS, 12) P. L. JULIAN, A. MAGNANI, E. W. MEYER und W. COLE, J. Amer. chem. SOC. 70, 1834 13) G. R.VAVASOUR, H. I . BOLKER und A. F. MCKAY, Canad. J. Chern. 30, 933 (1952) [C. A. 14) A. WINDAUS und J. ADAMLA, Ber. dtsch. chem. Ges. 44, 3051 (191 I). 15) R. D. HAWORTH, J. MCKENNA und R. G. POWELL, J. chern. SOC. [London] 1953, 11 10. 16) R . D. HAWORTH, L. H. C. LUNTS und J. MCKENNA, J. chern. SOC. [London] 1955, 986. 17) A. BERTHO und H. BAUMGART, Liebigs Ann. Chem. 581, 140 (1953). 18) F. SORM, L. LABLER und V. CERNY, Chem. Listy 47, 418 (1953) [C. A. 49, 356 (19SS)I. 19) R. D. HAWORTH, J. MCKENNA und G. H. WHITFIELD, J. chem. SOC. [London] 1953, 1102. 20) R. D. HAWORTH, L. H. C. LUNTS und J. MCKENNA, J. chem. SOC. [London] 1956, 3749. J. chern. SOC. [London] 1955, 694. (1 948). 48, 706 (1954)]. Bd. 663 138 A. BERTHO und I. VON TESSIN Dimethylamin (zu 3a-Dimethylamino-allopregnan bzw. -cholestan) beobachtet wurde. Auch aus den Umsetzungen von 3P-Hydroxy-cholesten-(5)-tosylat rnit Ammoniak 15.16) bzw. Di- methylamin 15.16) (s. Tab. I ) sowie von 3P-Hydroxy-pregnadien-(5.20)-tosylat rnit Methyl- arninls), die zu a-, @- und i-Formen fuhren, King hervor, da8 die SHoPPEEsChe Annahme in ihrer allgemeinen Forms) nicht giiltig ist, worauf HAWORTH bereits hinwieszl). In diesem Zusammenhang erschien es uns notwendig, die Umsetzung von 3P- Hydroxy-As-steroiden mit sek. aliphatischen Aminen in moglichst praziser Weise, u. a, unter Verwendung saulenchromatographischer Methoden, zu iiberpriifen. Durch Zusatze von zur Ionensolvatation besonders befahigten Losungsmitteln mit hoher Di- elektrizitatskonstante, wie Dimethylformamid 22) (DK = 37.623)), sollte festgestellt werden, ob die Reaktion entsprechend den Vorstellungen SHOPPEES im Verlauf und in den Ausbeuten beeinflufit werden kann. UMSETZUNG DER 3P-HYDROXY-h5-STEROlD-TOSYLATE MIT SEK. ALIPHATISCHEN AMINEN Trennung der Isomerengemische Die aus 3~-Hydroxy-A~-steroid-tosylaten und sek. aliphatischen Aminen durch mehrstiindiges Erhitzen im EinschluRrohr auf ca. 100" erhaltenen Isomerengemische wurden in Ather aufgenommen und die entstandenen Basen mit atherischer Salzsaure als Hydrochloride gefallt. Im Falle der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)- tosylat mit Dimethylamin konnte das Hydrochlorid-Gemisch der isomeren Basen aufgrund der geringeren Loslichkeit des 3a-Dimethylamino-pregnen-(5)-hydrochlorids in Methanol teilweise getrennt werden. Das bei der Reaktion von 39-Hydroxy-pregnen- (5)-tosylat mit Diathylamin entstehende 6P-Diathylamino-3.5-cyclo-pregnan-hydro- chlorid war in atherischer Salzsaure ziemlich gut loslich; die 3.5-Cyclo-Verbin- dung konnte daher sowohl aus dem Hydrochlorid-Gemisch als auch bei der Auf- arbeitung des Filtrats (u. U. aber auch nur aus diesem) isoliert werden. - Die aus den Hydrochlorid-Gemischen erhaltenen Basen wurden durch Saulenchromatographie an A1203 getrennt. Hierbei wurden die P-Formen, die infolge der aquatorialen Lage des Substituenten an C-3 fester haften, zuletzt eluiert. - In den Filtraten der Hydro- chlorid-Fallungen verblieben die A3.5-Steroide. Zuordnung der isolierten Verbindungen Typisch fur alle i-Steroide (3.5-Cyclosteroide) ist ihr positiver Drehwert 11.12.15.18), wahrend die Drehwerte der 3a- und 3P-Isomeren negativ sind und sich bei den Epimerenpaaren nur um wenige Grade unterscheiden. AuBerdem sind die Cyclover- bindungen haufig klare, ziihflussige Ole im Gegensatz zu den kristallinen 3a- und 21) R. D. HAWORTH, J. chem. SOC. [London], Special Publication No. 3 , 1955, S. 8. 2 2 ) E. J. COREY und W. R . HERTLER, J. Amer. chem. SOC. 81, 5209 (1959). Hier wird auf un- 23) G. R . LEADER und J. F. GORMLEY, J. Amer. chem. SOC. 73, 5731 (1951). veroffentlichte Arbeiten von D. N. JONES Bezug genommen. I963 Zur Reaktion von 3P-Hydroxy-A5-steroid-tosylaten rnit Aminen 139 3P-Verbindungen11.12,Is.I*). Unter Beriicksichtigung dieser Kriterien wurde das bei der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Dirnethylamin isolierte farb- lose 0 1 rnit positivem Drehwert, das isomer war mit 3a- und 3P-Dimethylamino- pregnen-(S), als 6P-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan bezeichnet. Das aus 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat rnit Diathylamin angefallene kristalline und negativ drehende 3-Diathylamino-pregnen-(5) war mit Digitonin nicht fallbar. Hierbei handelte es sich offenbar um 3a-Diathylarnino-pregnen-(5). Eine zweite iso- lierte kristalline Verbindung mit negativem Drehwert ergab mit Digitonin eine Fallung und war demnach 3P-Diathylamino-pregnen-(5). Das daneben entstandene Isornere, ein farbloses 0 1 mit positivem Drehwert, mul3te somit 6P-Diathylamino-3.5-cyclo- pregnan sein. Es lief3 sich erwartungsgemal3 nicht mit Digitonin fallen. Fallungsversuche rnit Digitonin an 3a- und 3P-Dimethylamino-pregnen-(S) sowie an 6P-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan ergaben, daB nur 3~-DimethyIamino-pregnen-(5) rnit Digitonin gefallt werden kann. Die Fallbarkeit der 3P-Dialkylamino-steroide rnit Digitonin. die auch hier zur Konfigurationsbestimmung an C-3 herangezogen werden kann, hat zuerst im Falle des Conessins243) eine Entscheidung erlaubt. Allerdings sind auch einige Ausnah- men bekannt geworden 27-30). Slrntliche Cycloverbindungen lienen sich nicht lange unverandert aufbewahren. Weniger ausgepragt war dies bei ihren Hydrojodiden. Die Unbestandigkeit ist auf Spannungen zuruckzufiihren, die darauf beruhen, dal3 die Ringebenen des Cyclo- propan- und des Cyclopentanrings fast senkrecht aufeinander stehen. Ergebnisse 3/?-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat und Dirnethylaminls) : Bei dieser Reaktion konnte bei kleinen Ansatzen nur 3a-DimethyIamino-pregnen-(5) in geringer Ausbeute isoliert werden, auch nach Zusatz von p-Toluolsulfonsaure und Methanol. Bei grokren An- satzen (> 2 g) konnten nach sorgfaltiger Aufarbeitung und nach s;iulenchromato- graphischer Trennung an Aluminiumoxyd 3a-Dimethylamino-pregnen-(5), 3P-Di- methylamino-pregnen-(5), 6P-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan und Pregnadien-(3.5) etwa im Verhaltnis 7 : 1 :4 :2 gefant werden (Tabelle 2). Bei Zusatz von Dimethylformamid erhohte sich die Ausbeute an 3P-Dimethylamino- pregnen-(S) auf mehr als das Doppelte und die an 6P-Dimethylarnino-3.5-cyclo- pregnan wesentlich, wahrend die Ausbeuten an 3a-Dimethylamino-pregnen-(5) und 24) A. BERTHO und M. GOTZ, Liebigs Ann. Chem. 619, 96 (1958). 2 5 ) H. ROCHELMEYER, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 277, 329 (1939). 26) A. BERTHO, Liebigs Ann. Chem. 569, 1 (1950). 27) LETTRF, INHOFFEN und TSCHESCHE, Uber Sierine, Gullensaiiren und verivundie Nutursioffe, 2. Aufl., Bd. I, S. 195, 257, 265, Verlag F. Enke, Stuttgart 1954. 28) L. C. CRAIG und W. A. JACOBS, J. biol. Chemistry 149, 451 (1943). 29) F. L. WEISENBORN und D. BURN, J. Amer. chem. SOC. 75, 259 (1953). 30) S. W. PELLETIER und W. A. JACOBS, J. Amer. chem. SOC. 75, 4442 (1953). 140 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663 Tabelle 2. Reaktionsprodukte der Umsetzung von 3p-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Dimethylamin Reaktionsprodukt Ausbeute (% d. Th.) *) ohne Zusatz bei Dimethylformamid- Zusatz 3a-Dimethylamino-pregnen-(5) 23 % 22.4 % 3P-Dimethylamino-pregnen-(5) 3.4 8.2 Pregnadiew(3.5) 7.1 6.5 6~-Dimethylamino-3.5-cyclo-pregnan 12.8 19.8 *) Ausbeute an Reinsubstamen, bezogen auf das eingesetzte Tosylat. Pregnadien-(3.5) praktisch unverandert blieben (Tabelle 2). Demnach steigt, wie er- wartet, die Ausbeute an zwei iiber das Carbonium-Ion A entstehenden Verbindungen (p- und cyclo-Form) (Naheres S. 141). 3/?-Hydroxy-pregnen-(5) -tosyIat und Diathylamin: Ohne Zusatz von Dimethylform- amid konnten hier nur 3a-Diathylamino-pregnen-(5) und 6~-Diathylamino-3.5-cyclo- pregnan isoliert werden. Erst nach Zusatz von Dimethylformamid lieB sich auch 3P-Diathylamino-pregnen-(5) in kleiner Menge gewinnen; die Ausbeute an der Cyclo- Form stieg auf das Vierfache, jene der a-Form aber blieb unverandert (Tabelle 3). Tabelle 3. Reaktionsprodukte der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Diathylamin __ ~. Ausbeuten ('X d. Th.) Reaktionsprodukt bei Dimethylformamid- Zusatz ohne Zusatz _ _ ~ - 3u-Diathylamino-pregnen-(5) 14.2 % 13.5% 3P-Diathylamino-pregnen-(5) - 0.12 6~-Diathylamino-3.5-cyclo-pregnan 6.8 26.6 Pregnadien-( 3.5) - - Tabelle 4. Reaktionsprodukte der Umsetzung von 3P-Hydroxy-cholesten-(5)-tosylat mit Dimethylamin Reaktionsprodukt Ausbeute (% d. Th.) ohne =usat= bei Dimethylformamid- Zusatz 3a-Dimethylamino-cholesten-(5) 13.1 % 17.2% 3~-DimethyIamino-~holesten-(5) 7.2 7.1 6~-Dimethylamino-3.5-cyclo-cholestan + 13.1 Cholestadien-(3.5) 4.2 6.4 *) Die angegebenen Werte wurden von SORM, LABLER und CERNY 1s) ermittelt. + = ohne Ausbeuteangabe. I963 Zur Reaktion von 3P-Hydroxy As-steroid-tosylaten mit Aminen 141 3/?-Hydroxy-cholesten- ( 5 ) -tosylat und Dimethylamin: Die Ergebnisse dieser Reak- tion in Gegenwart von Dimethylformamid sind in Tabelle 4 zusammengefaBt. Zum Vergleich wurden die ohne Dimethylformamid-Zusatz erzielten Ausbeuten von SORM, LABLER und CERNY 18) herangezogen. REAKTIONSTHEORETISCHE AUSWERTUNG Die vorliegenden Resultate stehen in befriedigender ubereinstimmung mit der Auf- fassung S H O P P E E S ~ - ~ , ~ ~ ) , daB fur die Bildung der 3P-Form I1 und der 6p-3.5-cyclo- Form (nach dem SN1-Mechanismus) sowie fur die Bildung des Diens V (nach dem El-Mechanismus), das resonanzstabilisierte Carbonium-Ion A vom Homoallyl- Typ31.32) verantwortlich ist. Bimolekulare Substitution (sN2) mit Inversion an c - 3 fuhrt nach SHOPPEE 11) in Medien mit niedriger Dielektrizitatskonstante bei genugend stark nucleophiIem Reaktionspartner zur Bildung der 3a-Form 111; nach unseren Versuchen sind Dimethyl- und Diathylamin hierzu geeignet. Dimethylformamid-Zusatz beeinflufit erwartungsgemaR die uber das Carbonium- Ion A zu I1 bzw. 1V fuhrenden Reaktionen beachtlich (s. Tabb. 2-4). 3p-DiathyI- amino-pregnen-(5) konnte uberhaupt erst bei Zusatz von Dimethylformamid isoliert werden. Dagegen bleibt Dimethylformamid-Zusatz auf die nach dem SN2-Mechanis- mus zu den 3a-Formen fuhrenden Substitutionen praktisch ohne EinfluB. Dies erklart sich daraus, daB die Solvolysegeschwindigkeit von Verbindungen, die nach sN1 re- agieren, durch ionensolvatisierende Zusatze starker ansteigt, als es bei den nach SN2 reagierenden der Fall ist, wo es u. U. sogar zu Verzogerungen kommen kann. Auffallig ist, daB bei der Umsetzung von 3P-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat mit Di- athylamin sowohl mit als auch ohne Zusatz von Dimethylformamid kein Pregnadien- (3.5) gebildet wird. Diese Tatsache sowie die geringe Ausbeute an 3P-Diathylamino- pregnen-(5) ist wahrscheinlich darauf zuruckzufuhren, daR im Diathylamin das N- Atom starker abgeschirmt ist als im Dimethylamin. Dadurch wird sowohl die An- naherung der Base an C-4 zur ubernahme eines Protons als auch die BiIdung des 3P-Diathylarnino-pregnens-(5) aus dem mesomeren Kation erschwert. DaJ.3 bei den Reaktionen der beiden Tosylate mit Dimethylamin bzw. Diathylamin die thermodynamisch instabileren axialen Konstellationen der 3a- und 6P-Isomeren begunstigter sind als die sonst bevorzugten aquatorialen der 3p- und 6a-Isomeren, kann in Anbetracht der geringfiigigen Energieunterschiede zwischen den Isomeren nicht uberraschen. Bei den Umsetzungen der 3p-substituierten As-Steroide bleibt demnach das eigen- artige Nebeneinander dreier Reaktionsmechanismen bemerkenswert, die im einzelnen Fall die Bildung vier verschiedener Substanzen veranlassen konnen. Ob alle und in welchem Mengenverhaltnis die vier Verbindungen gebildet werden, ist auch von den jeweiligen Reaktionspartnern abhangig. 3 l ) S. WINSTEIN und E. M . KOSOWER, J . Amer. chem. SOC. 81, 4399 (1959). 32) L. DE VRIES und S. WINSTEIN, J. Amer. chem. SOC. 82, 5363 (1960). 142 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663 IR-SPEKTREN * DER 3-DIALKYLAMINO-h5-STEROIDE UND 6-DIALKYLAMINO-3.5-CYCLO- STEROIDE 2 0 ~ 3 3 ~ ~ 4 ) Wie aus Tabelle 5 ersichtlich ist, lieferten alle aufgefuhrten Substanzen die fur tri- substituierte Athylenderivate typischen starken bis mittelstarken Banden im Bereich von 790-850 cm-135). Tabelle 5 . Olefinische C- H-Schwingungen von As-Steroiden im Spektralbereich von 790-850 cm-* Substanz IR-Banden *) 3a-Dimet hylamino-cholesten-(5) 797 (st.) 824 (m.) (Lit. 19): 790, 827) 3a-Dimethylamino-pregnen-(S) 791 (st.) 814 (m.) (Lit. 19): 794, 826) 3a-Dia t h ylamino-pregnen-(S) 801 (st . ) 820 (m.) 3P-Dimethylamino-cholesten-(5) 799 (st.) 834 (st.) (Lit. 20) : 796, 827) 3P-Dimethylamino-pregnen-(5) 796 (st.) 827 (m.) (Lit.20): 797, 829) 3P-Diathylamino-pregnen-(5) 800 (m.) 830 (schw.) *) Abkiirrungen: st. = stark, m. = mittel, schw. = schwach. Die Dialkylaminoderivate des 3.5-Cyclo-cholestans und 3.5-Cyclo-pregnans zeigten auch die fur i-Steroide typischen C-C-Schwingungen8.36-40) (s. Tab. 6). Die von JoS1~~37.39) fur ein gut erkennbares Charakteristikum des Cyclopropanrings in i-Steroiden gehaltene Bande bei 890 cm-1 konnen wir nicht als besonders hervor- stechend bezeichnen, wenngleich alle in Tab. 6 aufgefuhrten Substanzen Banden bei ca. 890 cm-1 aufweisen. Eine von DERFER, PICKETT und BooRD~~) erwahnte Bande mit der mittleren Lage bei 866 cm-1 beobachteten wir stets um ca. 20 cm-1 nach Iangeren Wellen verschoben. Die von verschiedenen Autoren38.41-46) bei Cyclopropanderivaten * ) Die Aufnahrne der IR-Spektren erfolate mit einern PERKIN-ELMER-UItrarOtSPektrOmeZer 33) 34) 35) 36) 37) 38) 39) 40) 41) 42) 43) 44) 45) 46) (NaCI-Prisma). Festsubsianzen wurdenin KBr, olige Substanzen in Form von Fliissigkeits- filmen aufgenommen. Die Spektren sollen in der DMS-Kartei veroffentlicht werden. vgl. auch K. DOBRINER, E. R. KATZENELLENBOGEN und R. N. JONES, Infrared Absorption Spectra of Steroids, 2 Bde., lnterscience Publ., Inc., New York 1953. vgl. auch H. M. HERSHENSON, Infrared Absorption Spectra, index for 1945-1957, Acade- mic Press, New York 1959. P. BLADON, J. M. FABIAN, H. B. HENBEST, H. P. KOCH und G . W. WOOD, J. chem. SOC. [London] 1951, 2402. D. H. R. BARTON, J. chem. SOC. [London] 1951, 1444. M.-L. JOSIEN, N. FUSON und A. S. CARY, J. Arner. chem. SOC. 73, 4445 (1951). J. M. DERFER, E. E. PICKETT und C. E. BOORD, J. Amer. chem. SOC. 71, 2482 (1949). L. J. BELLAMY, Ultrarot-Spektrurn und cheniische Konstitution, Verlag D. Steinkopff, Darm- stadt 1955, S. 25. N. SHEPPARD, J. Inst. Petroleum 37, 95 (1951) [C. A. 45, 5915 (1951)l. J. D. BARTLESON, R. E. BURK und H. P. LANKELMA, J. Amer. chem. SOC. 68, 2513 (1946). L. W. MARRISON, J. chem. SOC. [London] 1951, 1614. V. A. SLABEY, J. Amer. chem. SOC. 74, 4930 (1952). S. E. WIBERLEY und S. C. BUNCE, Analytic Chem. 24, 623 (1952). F. S. BRIDSON-JONES, G. D. BUCKLEY, L. H. CROSS und A. P. DRIVER, J. chem. SOC. [Lon- don] 1951, 2999. F. S. BRIDSON-JONES und G. D. BUCKLEY, J. chem. SOC. [London] 1951, 3009. 1963 Zur Reaktion von 3p-Hydroxy-A5-steroid-tosyIaten mit Aminen 143 gefundenen Banden im Bereich von 1017-1048 cm-1 (bzw. 1010-1020 cm-1) waren bei den von uns untersuchten Substanzen z. T. stark ausgepragt. Tabelle 6. C-C-Schwingungen von 3.5-Cyclosteroiden IR-Banden *) im Bereich Substanz 845 -855 cm-1 855 -895 cm-1 1020- 1040 cm-1 -~ 6(3-Dimethylamino-3.5-cyclo- 854 (m.) 895 (m.) 1024 (st.) 1037 (st.) 6$Dimethylamino-3.5-cyclo- 846 (schw.) 885 (schw.) 1027 (st.) 1039 (m.) 6~-Diathylamino-3.5-cyclo- 845 (m.) 889 (m.) 1022 (schw.) 1035 (m.) cholestan pregnan pregnan Nach BELLAMY47) sollte die am Stickstoff gebundene CH3-Gruppe eine ziemlich charakteristische Bande bei 1375 cm-* aufweisen. Die meisten untersuchten, einfachen Substanzen zeigten aber nicht sehr ausgepragte Banden bei 1430- 1460 cm-1, in deren Nahe (1400- 1430 cm-1) noch eine Reihe anderer N-haltiger Verbindungen schwach absorbierten. BELLAMY kam so zu dem SchluB, daB die CH3-Deformationsschwingung von CH3 -N-Gruppen zu schwach oder zu veranderlich sind, urn eineeindeutige Zu- ordnung zu treffen. 0 ) Abkiirzungen: st. = stark, m. = mittel. schw. = schwach. Tabelle 7. Fur die Dialkylaminogruppe in As-Steroiden und 3.5-Cyclo-steroiden typische IR-Absorptionen IR-Banden *) im Bereich 2725 -2870 cm-1 1365-1385 cm-1 1425-1455 cm-* Substanz 3a-dimethy lamino- 1384 (m.) 1430 (schw.) 2745 (m.) 2800 (Sch.) 3a-Dimethylamino- 1371 (Sch.) 1426 (Sch.) 2725 (m.) 2780 (Sch.) cholesten-(5) 1440 (Sch.) 2850 (Sch.) pregnen-(5) 1445 (Sch.) 2840 (Sch.) pregnen-(5) I455 (Sch.) 2860 (Sch.) cholesten-(5) 1442 (Sch.) 2870 (Sch.) pregnen-(5) 1449 (Sch.) 2830 (Sch.) pregnen-(5) 1450 (Sch.) 2820 (Sch.) 3.5-cyclo-cholestan 1460 (Sch.) 2820 (schw.) 3.5-cyclo-pregnan 2840 (schw.) 3.5-cyclo-pregnan 2860 (schw.) 3a-Diathylamino- 1385 (Sch.) 1437 (schw.) - 2810(Sch.) 3p-Dimethylamino- 1378 (m.) 1425 (Sch.) - 2780 (schw.) 3@-Dimethylamino- 1366 (Sch.) 1434 (schw.) 2735 (m.) 2795 (Sch.) 3P-Diathylamino- 1368 (schw.) 1438 (m.) - 2760 (St.) 6$-Dimethylamino- 1380 (Sch.) - - 2770 (st.) 6P-Dimethylamino- - - 2735 (st.) 2785 (schw.) 6P-Diathylamino- - - - 2790(Sch.) *) Abkiirzungen: st, = stark, m. = mittel, Sch. = Schulter, schw. = schwach. 47) Lit.39), dort S . 205. 144 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663 Im Gegensatz dazu beobachteten wir, daR 3-Dimethylamino- bzw. 3-Diathylamino- As-steroide mittelstarke oder schwache Banden oder Schultern in den Frequenzberei- chen 1365-1385 cm-1 und 1425-1455 cm-1 aufweisen (s. Tabelle 7). Alle untersuchten 3-Dialkylamino-h~-steroide, sowohl die a- als auch die P-Formen, zeigen die R2N-Banden, mehr oder weniger stark ausgepragt, auf der niederfrequenten Seite der bei 1455 - 1470 cm-1 liegenden kraftigen CHZ-Geriistschwingungsbande. Alle 3u-Dialkylamino-h~-steroide haben RZN-Banden an der hoherfrequenten Seite der bei 1360- 1375 cm-1, alle 3P-Dialkylamino-A~-steroide an der niederfrequenten Seite der bei 1375 - 1390 cm-1 stark ausgebildeten CH2-Geriistschwingungsbande. - Bei den i-Steroiden zeigt nur das 6~-Dimethylamino-3.5-cyclo-cholestan Schultern in den Bereichen 1365 - 1385 cm-1 und 1425 - 1455 cm-1. B R ~ G E L ~ ~ ~ ) machte darauf aufmerksam, daB er bei verschiedenen N-alkylierten Ringaminen eine Bande oder Bandengruppen im Bereich 2720 -2820 cm-1 beobachten konnte48). In Ubereinstimmung damit fanden wir im Bereich 2725 -2870 cm-1 R2N- Bandengmppen verschiedener Starke, die nicht nur bei den an C-3 substituierten As-Steroiden, sondern auch bei den an C-6 substituierten i-Steroiden zu beobachten sind. Als spezifisch fur RzN-Gruppen kann nur der Bereich 2725 -2800 cm-1 ange- sehen werden, denn auch 3P-Acetoxy-cholestan zeigt eine gut ausgepragte kleine Bande bei 2820 cm-1, die aber eine Geriistschwingungsbande darstellt. Dem FONDS DER CHEMISCHEN INDUSTRIE danken wir ergebenst fur die Bereitstellung von Mitteln. B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E 3~-Hydroxy-pregnen-(5)-tosy/at *). - 1 .O g des nach HUANG-MINLON49) dargestellten 3/?-Hydroxy-pregnens-(5) wurden in 2 ccm trockenem, warmem Pyridin gelost und rnit 1.75 g p-Toluo/su[fonsuurechlorid versetzt. Nach einiger Zeit erstarrte die Reaktionslosung zu einem Kristallbrei, der 24 Stdn. bei 30" gehalten wurde. Nach Zusatz von 1.34 ccm Pyridin wurde erwarmt, wobei sich zwei Schichten bildeten. Der beim Erkalten entstehende Kristallbrei wurde noch 2 Stdn. bei 30" gehalten und dann mit dest. Wasser versetzt. Nach 1 Stde. wurde abfiltriert und mit Wasser so lange gewaschen, bis der Riickstand nicht mehr nach Pyridin roch. Nach Trocknen iiber P2O5 wurde aus Petrolather (40-6O0)/Ather (1 : 1) umkristallisiert: 1.32 g (88 %) Nadeln vom Schmp. 133" (nach einiger Zeit Zersetzung unter Violettfarbung). [a]$,'.'= -47.5 & 2" (c = 5.14, in Chloroform) (Lit.*5): Schmp. 111-113", [a], = -52", in Chloroform). C2sH4003S (456.7) Ber. C 73.64 H 8.83 Gef. C 73.41 H 8.63 *) Wiederholte Versuche, 3P-Hydroxy-pregnen-(5) mit p-Toluolsulfonsaurechlorid nach HAWORTH 15) umzusetzen, blieben erfolglos. Es konnte nur Ausgangsmaterial isoliert werden. Erst unter den hier beschriebenen Versuchsbedingungen bildete sich das Tosylat. 47a) W. BRUCE,, in L. J. BELLAMY, Ultrarot-Spektrum und chemische Konstirution, Verlag D. Steinkopff, Darmstadt 1955, Funnote auf S. 205. 48) Hierauf hatten H. VOETTER und H. TSCHAMLER, Mh. Chem. 84, 134 (1953), zuerst hin- gewiesen. 49) HUANG-MINLON, J. Amer. chem. SOC. 71, 3301 (1949). 1963 Zur Reaktion von 3~-Hydroxy-A~-steroid-tosylaten mit Aminen 145 3u-Dimerhylamino-pregnen-(S). - Nach HAWORTH und Mitarbeitern 15) wurden aus 200 mg 3~-Hydroxy-pregnen-(S)-tosylat und Dimethylamin nach dreirnaligem Umkristalli- sieren nur wenige mg in Blattchen vom Schmp. 132" erhalten (Lit.**) I32", Lit.15) 130'). C23H39N (329.6) Ber. C 83.82 H 11.93 N4.25 Gef. C83.64 H 11.54 N4.38 Hydrochlorid: Eine ather. Losung der Base wurde mit ather. HCI versetzt. Der sofort aus- fallende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 245' (Zers., Braunfarbung ab 230'). Cz3H3~N.HC1.2H20(402.1) Ber. C 68.71 H 11.03 N 3.48 Gef. C 68.33 H 10.86 N 3.71 Umsetzung von 3p-Hydroxy-pregnen-(5) -tosyIut mit Dimethylamin Ohne Zusatz In einern EinschluRrohr wurden auf 5 g 3g-Hydroxy-pregnen- (S)-tosylat 25 ccm Dimethyl- amin kondensiert. Nach 17stdg. Erhitzen auf 100" war die Reaktionslosung hellgelb und klar. Uberschiissiges Dimethylamin wurde i. Vak. abgezogen und der Riickstand rnit 2n NaOH und Ather behandelt. Die waRrig-alkalische Schicht wurde 2mal ausgeathert. Die vereinigten Atherausziige wurden rnit Wasser gewaschen, 12 Stdn. iiber KzC03 getrocknet, eingeengt und mit ather. HCI versetzt. Der ausfallende Niederschlag wurde nach I 2stdg. Stehenlassen im Kiihlschrank abfiltriert. Aufarbeitung drs Filfrafs s . S. 146. a) Aufarbeitung des Niederschlags: Das Rohprodukt (3.0 g) lieferte nach dreimaligern Umkristallisieren aus Methanol 0.88 g 3u-Dimethylamino-pregnen-(S)-hydrochlorid vom Schmp. 245" (Zers., Braunfarbung ab 230") (Mischprobe). Die aus dern Salz bereitete Base schmolz bei 132", [a]is = -48.9 1.5" (c = 4.62, in Chloroform). - Die Mutterluugen wurden vereinigt, i. Vak. eingeengt und der Riickstand getrocknet. Er wurde rnit 2 n NaOH und Ather behandelt. Die erhaltene Atherlosung wurde i. Vak. zur Trockne gebracht. Der Riickstand (1.58 g) wurde in rnoglichst wenig Pentan gelost und an Aluminiurnoxyd (50 g, MERCK) chromatographiert. Es wurden Fraktionen von jeweils 25 ccrn aufgefangen: Fraktion Nr. Losungsrnittel 1 2 3-13 14- I 7 18 19 20-28 Pentan/Benzol (1 : 1) PentanlBenzol ( 1 : 1) Pentan/Benzol (1 : 1) Bemol/Ather (1 : 1) BemollAther ( I : I ) BenzollAther (1 : 1) Benzol Ruckstand *) farbloses 0 1 (Hauptmenge) fest und wenig 01 Schrnp. 132" fest, Schmp. 132" zahes 01 fest und zahes 0 1 fest, Schmp. 118" __-____ *) Die angegebenen Schmelzpunkte gelten fur die aus Aceton umkristallisienen Produkte. Das farblose 01 aus Fraktion Nr. 1 in Ather lieferte rnit ather. HCI nach 12stdg. Stehen- lassen im Kiihlschrank 0.55 g 6~-Dimefhylamino-3.S-cyclo-pregtiati-hydrochlorid; aus Aceton Nadeln vom Schmp. 215" (Zers., Sintern a b 210"). C Z ~ H ~ ~ N . H C I - H ~ O (384.0) Ber. C 71.93 H 11.03 N 3.65 Gef. C 71.46 H 10.74 N 4.05 Die aus dem Salz bereitete Base war ein farbloses 01; [a]&s = $51.7 & 1.5" (c = 2.65, in CHCl3). C23H39N (329.6) Ber. C 83.82 H 11.93 N 4.25 Gef. C 82.98 H 11.83 N 4.31 Licbigs Ann. Chem. Ed. 663 10 146 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663 Die vereinigten Riickstande der Fraktionen Nr. 3-17 lieferten aus Aceton 0.225 g 312-Di- me1hylamino-pregnen-(5), die der Fraktionen Nr. 19-28 ergaben aus Aceton 0.12 g 3/?-Di- methylamino-pregnen-(5) vom Schmp. 119", = -49.8 + 2.5" (c = 0.275, in CHCI,) (Lit.19): Schmp. 119", [a], = -37.5", in CHC13). C23H39N (329.6) Ber. C 83.82 H 11.93 N 4.25 Gef. C 83.27 H 12.20 N 4.32 Digitoninfallung25) : 5 mg 3a-Dimethylamino-pregnen- (5 ) in 5 ccm absol. Athanol wurden mit 50 mg Digitonin, in 5 ccm heinem dest. Wasser gelost, versetzt : keine Triibung, auch nicht nach Zusatz von 1 ccm dest. Wasser. Beim Erkalten kristallisierte unverandertes Ausgangs- material vom Schmp. 132". - Mit 5 mg 3~-Dimetli~lamitto-pregiten- (5) trat unter gleichen Bedingungen sofort Opaleszenz auf, die beim Erkalten in eine milchige Triibung und dann in einen kolloiden Niederschlag iiberging. b) Aufarbeifung des Filtrafs: Das ather. Filtrat wurde, zuletzt i. Vak., zur Trockne gebracht. Der Riickstand wurde 3mal aus Methanol umkristallisiert : 0.22 g Pregnadien-(3.5) vom Schmp. 87" (Sintern ab 80"), [a]L3 = -154.3 & 5" (c = 2.17, in CHCI,) (Lit.20): 87-88", [=]ID = - 138"). CzlH32 (284.5) Ber. C 88.66 H 11.34 Gef. C 88.42 H 11.37 I n Gegenwart von Dimethylformamid In 2 EinschluRrohre wurden aufje 4 g 3/?-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat, in 20 ccm Dimethyl- formamid gelost, 20 ccm Dimethylamin bei -60" einkondensiert. Nach 19stdg. Erhitzen auf 100" wurden die klaren, hellgelben Losungen, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. a) Aufarbeitung des Niederschlags: Es fielen 5.3 g rohes Hydrochlorid-Gemisch an. Drei- maliges Umkristallisieren aus Methanol lieferte 1.13 g 3u-Dimethylamino-pregnen-(5)-hydro- chlorid vom Schmp. 245". Samtliche Mutterlaugen wurden eingeengt und, wie beim voran- stehenden Versuch beschrieben, weiter behandelt : 3.1 g Basen-Gemisch. Dieses wurde an Aluminiumoxyd (125 g, MERCK) chromatographiert, wobei jeweils 50-ccm-Fraktionen aufge- fangen wurden. Fraktion Nr. Losungsmittel 1-3 4 5-13 14-20 21 22 23-29 30 Pentan/Benzol (1 : 1) Pentan/Benzol (1 : 1) Pentan/Benzol (1 : 1) Benzol Benzol Benzol/Ather (1 : 1) Benzol/Ather ( I : 1) Benzol/Ather (1 : 1) Riickstand . __ 01 Schmp. 123 - 127" + 81 Schmp. 132" Schmp. 132" Schmp. 95 - 105" Schmp. 11 5" Schmp. 119" fest und zahes 0 1 Neben 3 B-Diniethylamino-pregnen-(5) (Schmp. 1 19") wurden 3a-Dimethylamino-pregnen- (5) (Schmp. 132") und 6~-Dimethylamino-3.S-cyclo-pregnai1 (81) gewonnen. - Die Hydrojodide der erhaltenen Basen wurden wie folgt dargestellt: Eine Losung der betreffenden Base in warmer 2n Essigsaure wurde mit einer konz. wanrigen KJ-Losung versetzt. Der sofort aus- fallende amorphe Niederschlag wurde nach Trocknen iiber P205 umkristallisiert. 3a-Dimethylamino-pregnen-(5)-hydrojodid. - Aus Aceton Nadeln vom Schmp. 283" (Zers., Sintern und Braunfarbung a b 275"). C Z ~ H ~ ~ N . H J . I / ~ H ~ O (466.5) Ber. C 59.15 H 8.85 N 3.00 Gef. C 59.31 H 8.83 N 2.57 1963 Zur Reaktion von 3P-Hydroxy-A5-steroid-tosylaten mit Aminen 141 3/3-Dimefhylamino-pregnen-(5)-hydrojodid. - Aus Aceton Nadeln vom Schmp. 320" (Zers., a b 300" Braunfarbung, ab 315" Sintern). Cr3H39N.HJ (457.5) Ber. C 60.37 H 8.81 N 3.06 Gef. C 59.93 H 8.91 N 3.71 6/3-Dimethylamino-3.5-c)~clo-pregnan-hydrojodid. - Aus wasserhaltigem Methanol Plattchen vom Schmp. 210" (Zers.). C23H39N.HJ (457.5) Ber. C 60.37 H 8.81 N 3.06 Gef. C 60.59 H 8.67 N 2.76 b) Aujarbeifung des Fillrafs: Dieses wurde i. Vak. zur Trockne gebracht, der Ruckstand in Petrolather (40-60") gelost und an Aluminiumoxyd (75 g, MERCK) chromatographiert. Es konnten 0.41 3 g Pregnadien-(3.5) vom Schmp. 87" (Sintern a b 80") isoliert werden. Umsetzung von 3B-Hydroxy-pregnen-(5) -tosylat rnit Dicithylamin Ohne Zusafz In 2 EinschluBrohren wurden je 4 g des Tosylafs mit jeweils 26 ccm Diafhybmin 6 Stdn. auf 115' erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte, wie auf S. 145 fur die analoge Umsetzung mit Dimethylamin beschrieben. Das erhaltene klebrige Hydrochlorid-Gemisch wurde rnit Aceton behandelt. Letzteres wurde mit dem ather. Filtrat vereinigt. a) Aufarbeifung des Niederschlags: Das Hydrochlorid-Gemisch, mit 2n NaOH und k h e r behandelt, lieferte 3.61 g Easen-Gemisch, das in Pentan aufgenommen und an Aluminium- oxyd (100 g, MERCK) chromatographiert wurde. Es wurden 50-ccm-Fraktionen aufgefangen. Fraktion Nr. ______ 1-10 11 12 13-14 15-26 27-42 43 -49 Losungsmittel Pentan Pentan/Benzol (1 : 1) Pentan/Benzol (1 : 1) Pentan/Benzol (I : 1) Pentan/Benzol (1 : 1) Benzol Ather/Benzol (1 : 1) Ruckstand *) 81 feste Substanz + 81 Schmp. 80-86" Schmp. 91 -96" Schmp. 94-96" Schmp. 94-96" Schmp. 94-96" * J Die angegebenen Schmelzpunkte gelten fur aus Aceton umkristallisierte Produkie. Ein Teil des farblosen 81s der Frakfionen Nr. I- I0 wurde in warmer 2n Essigslure gelbst und mit einer konz. waBrigen KJ-Losutrg versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde nach 12stdg. Stehenlassen im Kuhlschrank abfiltriert und mit dest. Wasser gewaschen. Aus k h a n 0 1 kristallisierte 6/3-Diafhylamino-3.5-cyclo-pregnan-hydrojodid in Nadeln vom Schmp. 172" (Zers.). C Z ~ H ~ ~ N . H J . H ~ O (503.4) Ber. C 59.64 H 9.21 N 2.78 Gef. C 60.17 H 9.24 N 2.65 Der andere Teil der Frakfionen Nr. 1-10 wurde in warmer 2 n Essigsaure gelost und mit einer waRrigen NaCIO4-LOsung versetzt. Der sofort ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol um kristallisiert : 4/3-Diafhylamino-3.5-cyclo-pregnan-hydroperchloraf in Nadeln vom Schmp. 185- 186" (Zers.). C ~ S H ~ ~ N . H C ~ O ~ . ~ / ~ H ~ O (467.3) Ber. C 64.29 H 9.71 N 2.99 Gef. C 63.80 H 9.63 N 2.99 Aus dem Hydroperchlorat wurde die Ease als zahes 81 erhalten, das in1 Exsikkator uber PzOs getrocknet wurde. = $60.6 f 2" (c = 4.07, in CHCl3). CzsH43N (357.6) Ber. C83.96 H 12.12 N 3.92 Gef. C84.02 H 12.02 N4.01 10' 148 A. BERTHO und I. VON TESSIN Bd. 663 Die Riickstande der Fraktionen Nr. 12-49 wurden gemeinsam aus Aceton umkristallisiert : 0.89 g 3a-Diathylumino-pregnen-(5) vom Schmp. 96" (Sintern ab 94"). [a]2,2.' = - 39 i 3" (c = 1.62, in CHCI3). - Mit Digitonin (s. S. 146) keine Fallung. 3a-Diathylamino-pregnen-(5)-hydrochlorid. - Eine Probe der Base in Ather wurde mit ather. HCI versetzt; Nadeln vom Schmp. 293 -295" (Zers.). C2SH43N.HC1.1.5 H 2 0 (421.1) Ber. C 71.30 H 11.25 N 3.33 Gef. C 71.59 H 10.52 N 3.35 3a-Diathylamino-pregnen-(5)-hydrojodid. - Aus einer Losung der Base in warmer 2 n Essig- saure durch Zugabe einer konz. KJ-Losung; aus Aceton Nadeln vom Schmp. 283" (Zers., Sintern und Braunfarbung a b 275"). C Z S H ~ ~ N (357.6) Ber. C 83.96 H 12.12 N 3.92 Gef. C 83.83 H 12.03 N 3.92 C25H43N.HJ (485.5) Ber. C61.84 H9.13 N2.89 Gef. C62.05 H9.19 N 3.10 b) Aufarbeitung des Filtrars: Das ather. Filtrat wurde i. Vak. eingedampft, das zuriick- bleibende gelbe 81 (2.49 g) mit 2n NaOH und Ather behandelt und die schlieBlich erhaltene freie Base (2.15 g) an Aluminiumoxyd (60 g) chromatographiert. Es wurden 50-ccm-Fraktionen aufgefangen. Die farblose Fraktion Nr. I (Pentan) lieferte ein 81 (Hauptmenge), das in warmer 2n Essigsaure gelost und mit konz. KJ-Losung gefallt wurde. Aus Athano1 6/?-Diuthyl- amino-3.5-cyclo-pregnan-hydrojodid in Nadeln vom Schmp. 172" (Zers.) (Mischprobe). - Die Riickstande der Fraktionen Nr. 2-4 (Pentan) gaben aus Aceton Nadeln vom Schmp. 128". Die 0-haltige, N-freie Substanz wurde nicht weiter untersucht. I n Gegenwart von Dimethyl/ormamid 38.4 g 3/?-Hydroxy-pregnen-(5)-tosylat wurden in Portionen von ca. 5 g jeweils mit 15 ccm Diathylamin und 10 ccm Dimethylformamid im EinschluBrohr 6-7 Stdn. auf 115" erhitzt. Die klare hellgelbe Losung wurde, wie S. I45 beschrieben, aufgearbeitet. a) Aufarbeirung des Niederschlags: Das Hydrochlorid-Gemisch (7.5 g), mit 2n NaOH und Ather behandelt, lieferte 6.64 g freie Basen. Bei der Chromatographie an Aluminiumoxyd (200 g, MERCK) wurden 100-ccm-Fraktionen aufgefangen. Fraktion Nr. 2-5 6-7 8 -- - __ - __ 9-42 43 -78 79 ~ 80 84 - 89 Losungsmittel - ___ ~. - Pentan Pentan Pentan/Benzol ( I : 1) Pentan/Benzol (1 : 1) Benzol Benzol/Ather (1 : 1) Benzol/Ather (1 : 1) Riickstand h a1 bfes t Schmp. 89-93" Schmp. 94-96" Schmp. 94-96" Schmp. 91 -95" halbfest 81 Das farblose 0 1 aus den Fruktionen Nr. 2--5 ergab ein Hydrojodid, das sich als 6/?-Diarhyl- amino-3.5-cyclo-pregnan-hydrojodid erwies. Schmp. 172" (aus Athanol). Die Riickstande der Fraktionen Nr . 8-80 wurden aus Aceton umkristallisiert : 4.07 g 3a-Diiithylamino-pregnen-(5) vom Schmp. 96" (Sintern a b 94"). Die Riickstande der Fraktionen Nr. 84-89 wurden in 2n Essigsaure gelost und die Losung geteilt: Die eine Halfte wurde mit konz. KJ-Losung versetzt und der Niederschlag nach 1 Zstdg. Stehenlassen im Eisschrank abfiltriert und getrocknet (P205, KOH). Aus Athanol 3~-Diathylumino-pregnen-(5)-hydrojodid in Nadeln vom Schmp. 313" (Zers.; Sintern, Braunfarbung ab 290"). C25H43N.HJ.1.5 H20 (512.6) Ber. C 58.58 H 9.24 Gef. C 58.86 H 9.43 1963 Zur Reaktion von 3P-Hydroxy-As-steroid-tosylaten mit Aminen 149 Die andere Halfte der Losung wurde rnit einer waDr. NaCIO4-Losung versetzt. Der Nieder- schlag lieferte aus Athanol 3,L%Diathylamino-pregnen-(5)-hydroperchlorat in Nadeln vom Schmp. 234" (Zers., Braunfarbung ab 222'). C25H43N 'HC104.HzO (476.1) Ber. C 63.07 H 9.74 Gef. C 63.28 H 9.57 3,8-Diarhylamino-pregnen-(5/. - Aus dem Hydrojodid rnit 2 n NaOH und Ather; Nadeln vom Schmp. I17-Il8" (aus Aceton). [a]h* = -32.3 f 4" (c = 0.65, in CHC13). C25H43N (357.6) Ber. C 83.96 H 12.12 Gef. C 83.80 H 11.94 Digitoninfahng: 3.4 mg 3,8-Diathylamino-pregnen-(5) in 3.4 ccm absol. Athanol wurden rnit 34 mg Digifonin in 3.4 ccm heiRem Wasser versetzt. Es trat sofort Opaleszenz auf, die beim Erkalten erst in eine milchige Triibung, dann in eine kolloidale Fallung iiberging, die sehr langsam sedimentierte. Die Steroidbase kann demnach rnit Digitonin gefallt werden. b) Aufarbeitung des Filtrats: Diese erfolgte, wie oben fur den Versuch ohne Dimethyl- formamid-Zusatz beschrieben. Umsetzung von 3~-Hydroxy-cholesten-(S) -tosylat rnit Dimethylamin in Gegenwart von Dimethy[forrnamid In 2 EinschluDrohre wurden auf je 10.5 g 3~-Hydroxy-~holesten-(5)-fosylar, in jeweils 20 ccm Dimethylformamid gelost, je 25 ccm Dimefhylamin bei -60" einkondensiert. Nach 19stdg. Erhitzen auf 100" wurden die vereinigten Losungen i. Vak. eingeengt und der Riick- stand mit 2 n NaOH und Ather behandelt. Die getrockneten und eingeengten AtherlBsungen wurden rnit ather. HCI versetzt. a) Aufarbeitung des Niederschlags: Das Hydrochlorid-Gemisch lieferte 7.04 g freie Basen, die an Aluminiumoxyd (230 g, MERCK) chromatographiert wurden, wobei 100-ccm-Fraktio- nen aufgefangen wurden. Fraktion Nr. Losungsmit tel Riickstand 2-6 Pentan 81 -______ ___- ____ ._ 10-13 Pentan Schmp. 68-70" + halbfeste Substanz 14-15 Pentan Schmp. 68-70" 16-36 Pentan/Benzol (1 : 1) Schmp. 68-70" 31-45 Benzol Schmp. 68 -70" 47 - 80 Benzol/kher (1 : 1) Schmp. 146"; 149' Die Ruckstande der Frakrionen Nr. 2-6 wurden in 2 n Essigsaure gelost und rnit KJ-Liisung versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert : 6p-Dimethyl- amino-3.5-cyclo-cholestan-hydrojodid in Nadeln vom Schmp. 199.5" (Zers.). Die Riickstande der Frakrionen Nr. 10-45 lieferten aus Aceton 3a-Dimethylamino- cholesten-(5/ 15,16, I*) vom Schmp. 70-71", die der Fraktionen Nr. 47-80 3~-Dimefhylarnino- cholesten-(S) 15-18) vom Schmp. 151 -152". b) Aufarbeitung des Filfrats: Es wurde i. Vak. zur Trockne gebracht und der kristalline Riickstand aus Methanol/Ather (1 : 1 ) umkristallisiert: Cholesfadien-(3.5) 17.18) in feinen Nadeln vom Schmp. 81 -82".

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