ANOMALII HEMATOLOGICE N BOLILE GENETICE DE METABOLISM

  • Published on
    31-Jan-2017

  • View
    222

  • Download
    0

Transcript

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 20108Referate generale2ANOMALII HEMATOLOGICE N BOLILE GENETICE DE METABOLISMHematologic abnormalities in inborn errors of metabolismProf. Dr. Valeriu Popescu, Dr. Andrei ZamfirescuClinica de Pediatrie i Neurologie Pediatric, Spitalul Clinic de copii Dr. Victor Gomoiu, BucuretiREZUMATAnomaliile privind una sau mai multe componente ale sistemului hematopoietic sunt prezente n variate boli genetice de metabolism.n unele dintre acestea, anomalia hematologic poate constitui un semnal care orienteaz clinicianul ctre boala metabolic de fond.n altele, cum ar fi enzimopatiile nsoite de anemie hemolitic, anomalia hematologic este nsi boala de fond. n anumite situaii, ca n hipersplenismul din boala Gaucher, acestea reprezint o complicaie important care trebuie monitorizat i tratat adecvat, la un pacient al crui diagnostic a fost stabilit deja pe baza altor manifestri clinice.n lucrare sunt prezentate diversele anomalii hematologice care sugereaz anumite boli genetice de metabolism; astfel: neutropenia poate sugera o serie de acidurii organice (aciduria propionic, aciduria metilmalonic, aciduria izovaleric), glicogenoza 1b, intolerana la proteine cu lizinurie, aspartilglucozaminuria; neutropenia asociat cu trombocitopenie poate sugera o acidurie organic la sugar; trombocitopenia poate sugera boala cauzat de defi ciena de cobalamin C; pancitopenia poate sugera: aciduria organic neonatal, defi ciena de transcobalamina II; deleia ADN n sindromul Pearson, aciduria mevalonic, boala Gaucher, boala metilcobalamin-CblE+G; anemia megaloblastic poate sugera o serie de boli metabolice: aciduria orotic, defi ciena de transcobalamin II, boala cobalamin C, anemia pernicioas, defi ciena factorului intrinsec, boala Immerslund (malabsorbia vitaminei B12), defi ciena de metionin sintaz, boala cobalaminei E i G; malabsorbia folailor, defi ciena de glutamat forimino transferaz, defi ciena de dihidrofolat reductaz, boala Lesch-Nyhan; anemia hemolitic poate sugera diverse enzimopatii eritrocitare (a se vede tabelul 3) sau boli moleculare (hemoglobinopatii, porfi rii eritropoietice congenitale, hemocromatoz neonatal, boala Wilson, abeta-lipoproteinemia, boala Wolman, defi ciena de LCAT); limfocitele vacuolate i celulele anormale n mduva osoas pot fi ntlnite n bolile de tezaurizare lizozomal, incluznd anomaliile catabolismului lipidelor complexe, mucopolizaharidoze .a.Cuvinte cheie: anomalii hematologice, boli genetice de metabolism, copilABSTRACTAbnormalities in one or more components of the hematologic system are present in a variety of inborn errors of metabolism. In some they may serve as signals to alert the clinician to the presence of an undelzing metabolic disease. In others, such as the enzymopathies that produce hemolytic anemia, the abnormal hematologic is the disease. In some, as in hypersplenism of Gaucher disease, they represent an important complication that must be monitored and treated appropriately in a patient whose diagnosis had been made earlier on the basis of other manifestations.In this paper the authors presents the hematologic abnormalities in inborn errors of metabolism: neutropenia, thrombocytopenia or pancytopenia in severe metabolic disorders (table 1); megaloblastic anemia in some metabolic disorders (table 2); hemolitic anemia in some metabolic or molecular disease (table 3); vacuolated lymphocytes and abnormal storage cells in the bone marrow in lysosomal storage disease, including disorders of complex lipid catabolism and the mucopolysaccharidoses.Key words: hematologic abnormalities; inborn errors of metabolism; childAdres de coresponden:Prof. Dr. Valeriu Popescu, Spitalul Clinic de Copii Victor Gomoiu, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, BucuretiREVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010 9Anomaliile uneia sau mai multor componente ale sistemului hematopoietic apar ntr-o varietate de boli genetice de metabolism.n unele cazuri, aceste anomalii pot constitui un semnal care orienteaz clinicianul ctre prezena unei boli metabolice subiacente.n altele, cum ar fi enzimopatiile care produc ane mie hemolitic, anomalia hematologic este en-zi mopatia nsi.n rare cazuri, cum ar fi hipersplenismul din boala Gaucher, anomaliile hematologice reprezint o com-plicaie important care trebuie monitorizat i tratat adecvat, la un pacient al crui diagnostic a fost efectuat anterior pe baza altor manifestri clinice.Mecanismele prin care boala metabolic deter-min o anomalie hematologic sunt variate.Tezaurizarea de lipide n boala Gaucher duce la hipertrofi a splinei i la pancitopenie prin hiper-splenism.Anomaliile intrinseci ale enzimelor eritrocitare ca, de exemplu, defi citul de glucozo-6-fosfat dehi-drogenaz, determin anemie hemolitic.Aciduriile organice, n care acumularea de esteri ai CoA este prezent, inhib maturaia elementelor mduvei osoase, n principal a leucocitelor poli-morfo nucleare; ele pot produce, de asemenea, trom-bocitopenie sau pancitopenie.Anemia megaloblastic este rezultatul unor boli n care absorbia sau transportul cobalaminei sau con versia sa n metilcobalamin sunt ntrerupte; anemia megaloblastic poate fi , de asemenea, rezul-tatul unor anomalii ale metabolismului folailor.NEUTROPENIA, TROMBOCITOPENIA, ANEMIA, PANCITOPENIAEfectele importante ale anomaliilor metabolice din aciduriile organice, asupra funciei hematologice sunt ntlnite n special n aciduria propionic, aci-duria metilmalonic i aciduria izovaleric (tab. 1).Astfel, nou-nscuii pn la vrsta de 4-6 sp-tmni, pot prezenta pancitopenie, copiii sub vrsta de 1 an pot avea att neutropenie ct i trombo cito-penie, iar neutropenia poate fi ntlnit la orice grup de vrst la cei cu acidurii organice. Alte tulburri concomitente ale anomaliilor metabolice din aciduriile organice sunt ceto-acidoza i boli cu rapid ameninare a vieii. Pacienii pot fi hipotoni i prezint o insufi cien a procesului de cretrere i dezvoltare. Orice pacient cu o boal acut amenin-toare de via i tablou hematologic de neutropenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie trebuie testat prin efectuarea unui examen de urin pentru o acidurie organic sau prin efectuarea unui profi l al acylcarnitinei n snge, pentru stabilirea tipului specifi c de acidurie organic. Rar, pancitopenia poate fi prezent n absena ceto-acidozei acute (n special n perioada neonatal). Un pacient la care aciduria organic este sub un control metabolic bun i care brusc prezint neutropenie trebuie investigat Manifestri hematologice Anomalii/maladii metabolice Test diagnosticNeutropenieAcidurii organiceAciduria propionicAciduria metilmalonicAciduria izovalericGlicogenoza IbIntolerana proteic cu lizinurieAspartilglucozaminuriaAcizi organici urinariAcizi organici urinariAcizi organici urinariTestul cu glucagon, evaluarea enzimei n esut hepatic,analiza mutaiilorAnaliza aminoacizilor n urin i plasmCromatografi e lichid cu nalt performan, cromatografi e pe hrtie, cromatografi e n strat subireNeutropenie i trombocitopenie Aciduriile organice la sugar Acizii organici urinariTrombocitopenie Boala prin anomalii ale cobalaminei CMetilmalonatul urinar;Homocisteina n snge sau urinPancitopenieAciduria organic urinarDefi ciena n transcobalamina IIMaladia Pearson (deleia ADN mitocondrial)Aciduria mevalonicMaladia GaucherBoala prin anomalii ale metilcobalaminei E + GAcizii organici urinariMetilmalonatul urinar; homocisteina n snge sau urinADN mitocondrialAcizii organici urinariEvaluarea enzimei lizozomaleHomocisteina n snge sau urin; metionina n plasmTABELUL 1. Maladii metabolice cu neutropenie, trombocitopenie sau pancitopenieREVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 201010pentru o septicemie; clinicianul trebuie s ia n con-sideraie c neutropenia nu este totdeauna rezul tatul unei anomalii metabolice.Neutropenia este, de asemenea, observat n glico genoza tip Ib. Aceti pacieni sunt dioagnosti-cai precoce datorit hipoglicemiei. Tabloul meta-bolic caracterizat prin hipoglicemie (care la 3-4 ore dup mas este sub 40 mg/dl), nsoit de hiper-lactacidemie, piruvicemie crescut, hiperlipemie (fosfolipide, colesterol, acizi organici liberi) i hiper uricemie constituie un element esenial pentru diagnostic. Tabloul clinic al bolii tradus prin hepato-megalie proeminent (atingnd uneori creasta iliac) i lipsa de rspuns a glicemiei la stimularea cu glucagon sunt, de asemenea, importante. Varianta I b a glicogenozei este, n mod curent, diagnosticat prin evaluarea activitii enzimei glucozo-6-fos-fataz n fragmentul de fi cat obinut prin biopsie he-patic. Activitatea glucozo-6-fosfatazei este defi -cient n evaluarea uzual, dar este normal cnd pre paratul histologic este ngheat, apoi dezgheat sau cnd este tratat cu detergeni.Anomalia fundamental se gsete la nivelul glucozo-6-fosfat translocazei (Hoffmann i colab, 2002). S-a demonstrat, de asemenea, c neutrofi lele sunt anor male la absorbia pe glucoz; acest test este impor tant n tipul I b de glicogenoz. Aceti pacieni pre zint repetate infecii i, n evoluie, pot dezvolta o boal intestinal infl amatorie (Hoffmann i colab, 2002).Anomalii hematologice de tipul leuco-neutro-peniei au fost, de asemenea, raportate la un grup de pacieni cu consaguinitate important, care pre-zentau intoleran proteic cu lizinurie.Un aspect al mduvei osoase apropiat de cel din boala Niemann-Pick, dar cu sfi ngomielinaza nor-mal, este cel al histiocitelor albastre ca marea (boala Neville); se constat prezena unor histiocite spumoase, voluminoase, ce conin n citoplasm nu-meroase precipitate granulare, cu diametrul de 3-4 m, care la coloraia Giemsa-Wright au nuan albastru ca marea.Neutropenia asociat cu infecii repetate poate fi vazut n aspartil-glucozaminurie. n sngele peri-feric se constat limfocite cu vacuole intracito-plasmatice, celulele medulare i hepatocitele pre-zint, de asemenea, vacuole n citoplasm.Di ag nosticul, de obicei, se bazeaz pe demonstrarea prin cromatografi e lichid cu nalt performan, cromatografi e pe hrtie sau cromatografi a n strat subire a unui compus cheie n urin.Trombocitopenia izolat poate fi prezent n boala prin defi cit de cobalamina C, n care este des-cris o simptomatologie ce debuteaz mai trziu, n adolescen, dominat de tulburri psihiatrice (epi-soade delirante, tulburri psihotice) asociate cu sin-drom piramidal i retinopatie pigmentar. Testul diagnostic n boala prion defi cit n cobalamina C const n evidenierea aciduriei metilmalonice, ho-mo cistinuriei i homocistinemiei. n toate cazurile, copiii afectai au anemie megaloblastic (tab. 2).Aceste aspecte sunt prezente i n defi citul de transcobalamin II i n boala prin anomalia co-balaminelor E i G; n forma avansat a acestor entiti n care poate fi observat pancitopenie i aplazie medular, transfuziile de concentrate pla-chetare sunt necesare pentru susinerea vieii.Anomalii/boli metabolice Testul diagnosticAciduria orotic Acidul orotic urinar, acizi organiciDefi ciena de transcobalamin II Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urinBoala prin anomalii ale cobalaminei C Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urinAnemia pernicioas, defi ciena factorului intrinsecMetilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urin, B12, testul SchillingBoala/sindromul Imerslund (malabsorbia viraminei B12Metilmalonatul urinar, homocisteina n snge i urin, B12, testul SchillingBoala prin anomalii ale cobalaminei E, G Homocisteina n snge i urinMalabsorbia folailor FolaiDefi ciena de glutamat formiminotransferaz FIGLU n urinDefi ciena de hidrofolat reductaz Dihidrofosfat reductaza n fi catBoala Lesch-Nyhan HPRT n eritrociteTABELUL 2. Anomalii metabolice nsoite de anemie megaloblasticAbrevieri: FIGLU acidul formiminoglutamicHPRT hipoxantin fosforibozil transferazREVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 2010 11Siondromul Pearson, cu depleia ADN-ului mio-tocondrial, se prezint cu o anemie sever, de-pendent de transfuzii, i o mduv osoas carac-teristic cu prezena de precursori ai eritrocitelor vacuolate i de sideroblati, pui n eviden prin coloraia cu albastru de Prusia. Trombocitopenia i neutropenia sunt variabile. n boala Gaucher efectele asupra mduvei osoase sunt datorate hipersplenismului, iar diagnosticul este stabilit cu mult naintea apariiei pancitopeniei. Monitorizarea hematologic este obligatorie, deoa-rece poate fi necesar splenectomia pentru trombo-citopenie. Terapia substitutiv cu enzima defi citar, posibil n prezent, trebuie s se fac precoce, pentru a elimina splenectomia din planul terapeutic.ANEMIA MEGALOBLASTICAnemia megaloblastic (a se vedea tab. 2), ne-utro penia i hipersegmentarea leucocitelor poli-morfonucleare sunt caracteristici precoce ale aci-duriei orotice. Mduva osoas este hipercelular, cu megalo-blastoz i sideroblastoz excesiv. Nivelurile plasmatice ale vitaminei B12 i acidului folic sunt normale.Complicaiile infecioase sunt comune i variaz larg. Imunitatea celular poate fi afectat. Prul rar, subire, unghiile hipoplastice, pigmentaia anormal a sclerelor sunt comune, ca i insufi ciena procesului de cretere. Manifestrile de urolitiaz sunt legate de precipitarea n urin a acidului orotic. ntrzierea psihomotorie este, de asemenea, prezent.Anemia megaloblastic, determinat de anomalii ale transportului sau metabolismului vitaminei B12, este prezent n boala prin defi cit de transco-balamin II, n boala cobalaminei C (cbl C), anemia pernicioas i malabsorbia vitaminei B12 (boala Immerslund). n toate aceste entiti, cu excepia bolii cblC, nivelurile vitaminei B12 n snge sunt sczute. n toate aceste afeciuni sunt defi citare for-marea metilcobalaminei i adenozilcobalaminei i sunt prezente aciduria metilmalonic i homo-cistinuria/homocistinemia. Pacienii cu boala cblC au, de asemenea, o ntrziere global a dezvoltrii i tulburri neurologice.Homocistinemia fr acidurie metilmalonic este constatat n defi ciena de metionin sintetaz i n boala prin anomalii ale cbl E i G. Anemia me-galoblastic este, de asemenea, prezent n ano-maliile metabolismului acidului folic, n care activitatea dehidrolat reductazei sau glutamat formi-minotransferazei sunt defi citare. n defi ciena de formiminotransferaz, excreia acidului formi-minoglutamic (FIGLU) este crescut. Pacienii prez int, de asemenea, disfuncie neurologic i ntrziere n dezvoltare. Pacienii cu malabsorbia acidului folic au ulceraii n cavitatea bucal.n maladia Lesch-Nyhan, anemia megaloblas-tic, prezent la unii bolnavi, este, de obicei, uoar i autolimitat. n cazuri excepionale, anemia megalo blastic poate fi sever i necesit tratament; la aceti pacieni, metabolismul anormal al purinelor determin manifestri neurologice: regres psiho-motor, tulburri de comportament (automutilare i autoagresiune) i manifestri cauzate de hiperuri-cemie (litiaz uric, nefropatie uric, artropatie gutoas, tofi gutoi).ANEMIA HEMOLITICAnemia hemolitic i consecinele imediate ale distrugerii eritrocitelor, ca hiperbilirubinemia, sple-nomegalia i litiaza biliar sunt cele mai frecvente manifestri ale unui numr de afeciuni cu defi cit al enzimelor glicolitice eritrocitare.Afeciunea clasic din acest grup este repre-zentat de defi ciena de glucozo-6-fosfat dehi dro-genaz (tab. 3), dar o serie de alte enzime cu acti-vitate defi citar pot determina hemoliz.Hemoliza este, de asemenea, o manifestare ma-jor a hemoglobinopatiilor. n plus, se observ manifestri neurologice n defi ciena de triozofosfat izomeraz i n defi ciena de fosfoglicerolkinaz, n care crizele de hemoliz apar n asociere cu crize neurologice, cum ar fi hemiplegia sau coma. Hemoliza este caracteristic, de asemenea, n porfi ria eritropoietic congenital.Entiti ca hemocromatoza neonatal i maladia Wilson, n care manifestrile hepatice precoce con-stituie caracteristica major, prezint adesea he-moliz precoce.n abetalipoproteinemia congenital (maladia Bassen-Kornzweig), anemia hemolitic se asociaz cu ataxie, neuropatie periferic, retinit pigmentar, sindrom de malabsorbie, acantocitoz.Acantocitoza i anemia hemolitic sunt, de ase-menea, semne precoce n maladia Wolman. n aceast entitate, insufi ciena procesului de cretere se asociaz cu vrsturi, diaree, distensie abdomi-nal, calcifi cri pulverulente n suprarenale (la radiografi a abdominal pe gol); defi citul enzi-matic intereseaz lipaza lizozomal. n defi ciena de lecitin colesterol acyltransferaza (LCTA) anemia hemolitic se asociaz cu proteineurie i opaciti corneene.Prezena de limfocite cu vacuole n citoplasm i de celule anormale n mduva osoas.REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOLUMUL LIX, NR. 1, AN 201012Examenul frotiului sanguin pentru studiul lim-focitelor cu vacuole intracitoplasmatice de ctre un hematolog cu experien sau examinarea mduvei osoase pentru cercetarea celulelor de tezaurizare tipice sau celulelor spumoase procur de la nceput diagnosticul real al unei boli de tezaurizare lizo-zomal, incluznd anomaliile catabolismului lipi-delor complexe i mucopolizaharidozele.Mucopolizaharidozele sunt, de asemenea, de pistate n acelai mod. Termenul de boal celular T, care este utilizat pentru mucolipidoza II sau de fi ciena de N-acetylglucozaminil (Glu Nac) fosfo transfera, semni-fi c faptul c boala aceasta a fost prima recunoscut ca o anomalie n care incluziile citoplasmatice erau observate n culturi de fi bro blati.n cadrul bolilor de tezaurizare lipidic, lim-focitele cu vacuole intracitoplasmatice sunt vzute n toate subtipurile de boal Niemann-Pick, n gangliozidoza GM1, boala Wolman, cero-idlipofuscinoze, galactosialidoz i aspartylgluco-zaminurie; ele sunt prezente, de asemenea, n maladia Salla, tulburare de transport lizozomal, n care tezaurizarea lizozomal cu acid sialic apare din cauza unei defi ciene a transportorului respon-sabil pentru deplasarea acidului sialic din lizozomi. Aceti pacieni prezint hipotonie, nistagmus i ataxie ca i o ntrziere n dezvoltare; trsturile grosolane nu apar pn la vrsta de adult. Datele clinice iniiale sunt destul de nespecifi ce, astfel c prezena n sngele periferic a limfocitelor cu va-cuole intracitoplasmatice poate fi prima cheie real a diagnosticului.Limfocitele cu vacuole intracitoplasmatice din bolile de tezaurizare a glicogenului pot fi vzute n boala Pompe (glicogenoza tip II); diagnosticul acestei entiti este realizat, de obicei, prin evaluarea enzimei defi citare glucozidaza acid la un copil care are ca manifestare principal o boal cardiac major. n mucopolizaharidoze, examenul sngelui pe-riferic i al aspiratului medular evideniaz patru tipuri celulare anormale, sugestive pentru diag nostic:celula Gasser limfocit cu vacuole intra cito-plasmatice, care la coloraia May-Grunwald-Giemsa (MGG) conine o punctaie bazofi l central (metacromatic cu albastru de tolui-din);celule polimorfonucleare neutrofi le ce conin granule metacromatice cunoscute sub numele de granulaiile Alder-Reilly sau corpii Reilly;celula Buhot (celulele Griffi th-Findlay), care sunt plasmocite cu numeroase incluzii cito-plasmatice vacuolare coninnd o granulaie central de form diferit (rou nchis la coloraia MGG i metacromatic cu albastru de toluidin);celula Gasser II, celule reticulare mari, cu numeroase granulaii mari azuro-bazofi le, violet nchis la coloraia MGG i metacro-matice cu albastru de toluidin.Afeciunea Testul diagnosticDefi ciena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena de hexokinaz Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena de glucoz fosfat izomeraz Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n fosfofructokinaz (PFK) Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n 2-3 difosfoglicerat mutaz Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n triozofosfat izomeraz Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n fosfoglicerat kinaz (PGK) Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n piruvat kinaz (PK) Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n glutation sintetaz Evaluarea enzimei n eritrociteDefi ciena n gamma-glutamilcistein sintetaz Evaluarea enzimei n eritrociteHemoglobinopatii Electroforeza hemoglobinei din eritrocite, diagnostic ADNPorfi ria eritropoietic congenital Uroporfi rina urinarHemocromatoza neonatal Fierul hepatic sau bucalBoala Wilson Ceruloplasmina plasmatic, cuprul plasmaticAbetalipoproteinemia Acantocite, VSH joas, electroforeza lipoproteinelorMaladia Wolman Limfocite vacuolate, evaluarea enzimeiDefi ciena n lecitin colesterol acyltrasnferaz (LCAT) Electroforeza lipoproteinelor, evaluarea enzimeiTABELUL 3. Boli metabolice sau moleculare n care se constat anemie hemolitic