39. Cancerul Bronho Pulmonar

  • Published on
    11-Jan-2016

  • View
    30

  • Download
    2

DESCRIPTION

m

Transcript

5

142CANCERELE TORACICE

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular29

39. Cancerul bronho-pulmonar epidemiologie

istorie natural

clasificare TNM si histopatologica,

simptomatologie,

diagnostic

evoluie

indicaie terapeutic

principalele asocieri de chimioterapie.

Epidemiologie

Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezint cea mai important neoplazie uman n termenii incidenei i mortalitii.Incidena CBP n Uniunea European este de 52.5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48.7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri noi i 347.000 decese n 2000). La sexul masculin incidena este de 82,5/100.000 brbai/an, i mortalitatea de 77,0/100.000 brbai/an, iar la sexul feminin de 23,9/100.000 femei/an, i respectiv 22.3 cazuri/100.000 femei/an [1].

Aproximativ 90% din mortalitatea produs de CBP la brbai i 80% la femei, este atribuit fumatului. n Europa, ratele de mortalitate sunt n cretere accentuat la sexul feminin, datorit numrului din ce n ce mai mare de femei fumtoare. Supravieuirea la 5 ani a crescut modest n ultimii 25 ani, rmnnd de aproximativ 14% [2,3].

n Romania, n aceeai perioad, CBP nregistreaz o mortalitate de 59.29/100.000 locuitori/an la brbai i respectiv 12.4/100.000 locuitori/an la femei. n cadrul mortalitii specifice prin cancer, CBP ocup locul I la brbai i locul III la femei.

CBP prezint dou tipuri majore clinice, histologice i terapeutice: cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) i cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell, cu celule mici, n bob de ovz, CBPCM) [4].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

Histologie

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele pulmonare) reprezint un ansamblu heterogen format din cel puin 3 tipuri histologice distincte, incluznd carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul i carcinomul cu celule mari (nedifereniat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate mpreun deoarece prezint aspecte biologice, clinice i terapeutice similare.

Tabel 1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5]

I. Carcinom scuamocelular (50%)

epidermoid

cu celule fusiforme

II. Adenocarcinom (15%)

acinar

papilar

mucinos

bronhiolo-alveolar

III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)

cu celule mari

cu celule mici

cu celule clare

IV. Adenoscuamos

Diagnostic

Examen clinic

O minoritate de pacieni se prezint cu leziune pulmonar asimptomatic.

Semnele clinice i simptomele CBP pot fi mprite n 4 categorii, n funcie de origine:

creterea tumoral local: tuse, sput, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing, pneumonit cu febr i tuse productiv etc.

extensia regional: disfonie, obstrucie traheal, disfagie, dispnee, parez de nerv frenic, pleurezie, pericardit, sindrom de compresiune de ven cav superioar etc.

diseminarea metastatic: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter, deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.

sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie, dermatomiozit, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].

Investigaii de stadializare i apreciere a factorilor de risc

radiografie toracic

examen CT toracic i abdominal superior

examen neurologic i examene imagistice cerebrale (CT, IRM)

doar n cazuri simptomatice

scintigrama osoas

n prezena durerilor osoase i/sau creterii fosfatazei alcaline/ calciului seric

bronhoscopie (evaluare endoscopic a extensiei tumorale, prelevare de aspirat pentru citologie, biopsie endobronic).

examen anatomo-patologic al aspiratului bronic i/sau al fragmentului bioptic mediastinoscopie cu biopsie ganglionar:

pacieni operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm n diametrul cel mai mic (examen CT) biopsia endobronic este negativ sau nu s-a putut efectua

biopsie pleural/ citologie din lichidul pleural

n cazul pleureziilor asociate unor opaciti pulmonare

biopsie (ghidat CT) pentru a exclude boala metastatic la pacieni operabili cu leziuni izolate evideniate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic

statusul funcional respirator pentru pacienii cu indicaie chirurgical

determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabil (sunt nespecifici i nu au valoare diagnostic i n urmrire) [8].

Stadializare

Pacienii cu CBPNM trebuie stadializai conform sistemului TNM (ediia a 7-a) adoptat de AJCC/UICC n 2009 [8].

Tabel 2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare

T (tumora primar)

Txtumora primar nu poate fi evaluat; sau

tumor dovedit prin prezena celulelor maligne n sput sau lavaj bronic, dar care nu

poate fi vizualizat prin imagistic sau bronhoscopie

Tofr evidena tumorii primare

Tiscarcinom in situT1tumor 3 cm, nconjurat de parenchim pulmonar sau pleur visceral i fr invazie,

(demonstrat bronhoscopic), proximal de bronhia lobar (ex. nu n bronhia principal)* T1a tumoare de maxim 2cm n dimensiunile maxime

T1b tumoare mai mare fe 2cm dar nu mai mare de 3cm n dimensiunile maximeT2tumor mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din urmtoarele trsturi::

- invadeaz bronhia principal, la 2 cm de carin

- invadeaz pleura visceral

- este asociat cu atelectazie/ pneumonit obstructiv, care se extinde pn n regiunea

hilar, dar nu cuprinde ntregul plmn T2a tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm n dimensiunile maxime

T2b tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm n dimensiunile maximeT3tumor mai mare de 7cm sau una care invadeaz direct una din urmtoarele structuri: peretele toracic (inclusiv tumorile de sulcus superior), diafragm, nervul frenic, pleura mediastinal, pericardul parietal: sau tumorile n bronhia principal la mai puin de 2cm distal de caren dar fr invazia carenei: sau asociat cu atelectazie sau pneumonita obstructiv a ntregului plmn sau noduli tumorali separai n acelai lob ca tumora primar. T4tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: mediastinul,

inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;

sau noduli tumorali separai n lobi pulmonari controlateral de tumora primar.

sau tumora cu pleurezie malign**

N (adenopatiile loco-regionale)

Nxganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai

Nofr metastaze n ganglionii limfatici regionali

N1metastaze n ganglionii peribronici ipsilaterali i/sau hilari ipsilaterali i ganglionii

intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie direct a tumorii primare

N2metastaze n ganglionii mediastinali ipsilaterali i/sau subcarinali

N3metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau

controlaterali scalenici, sau supraclaviculari

M (metastazele la distan)

MxMetastazele la distan nu pot fi evaluate

MoMetastaze la distan absente

M1 Metastaze la distan prezente M1a noduli tumorali separai n lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau pleurezie malign sau pericardit.

M1b metastaze la distan

pTNM Clasificarea patologic

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.

pNo Examinarea histologic dup limfadenectomie va include 6 ganglioni hilari i mediastinali

Gruparea pe stadii

Cancer ocultTxNoMo

Stadiul 0 TisNoMo

Stadiul IA

T1a,bNoMo

Stadiul IB

T2aNoMo

Stadiul IIAT2bN1Mo T1a,b N1 Mo

T2a N1 MoStadiul IIBT2bN1Mo

T3NoMo

Stadiul IIIATT1a,bN2Mo

T3N1, N2Mo T4 N2 Mo

Stadiul IIIB T4N2Mo

Orice TN3Mo

Stadiul IV

Orice TOrice NM1

Prognostic

Factorii de prognostic favorabil n stadiile iniiale (I, II i III rezecabile)

mrimea tumorii

prezena sau absena metastazelor n ganglionii regionali

vrsta > 60 ani

sexul masculin

posibilitatea practicrii unei rezecii radicale (pneumectomie, lobectomie, segmentectomie)Factorii de prognostic nefavorabil n stadiile avansate (III nerezecabile i IV)

statusul de performan depreciat

pierderea ponderal > 10% n 6 luni naintea diagnosticului

prezena simptomelor sistemice

valorile crescute ale LDH seric i sczute ale hemoglobinei

sexul masculin

histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, fa de carcinoamele epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3].

Factorii corelai cu un prognostic nefavorabil n general

prezena simptomelor pulmonare

dimensiunile tumorii > 3 cm

histologia non-epidermoid

metastazele multiple ganglionare

invazia vascular

numrul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].Principii de tratament

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

n majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obinut numai printr-o rezecie chirurgical complet, dar aceasta este posibil numai n 15-20% din cazuri.

Stadiile localizate (I, II i IIIA) sunt considerate ca operabile i trebuie tratate cu chirurgie n prim intenie. Procedura chirurgical standard este lobectomia sau bilobectomia (rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecia segmentar prezint un risc substanial de recidiv local).

Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) toracic, considerat ca tratament standard pentru CBP local avansate inoperabile, determin un impact limitat asupra supravieuirii, i obine remisiuni pe termen lung n numai 10% din cazuri [2].

RT postoperatorie amelioreaz supravieuirea la pacienii n stadiile II i III de CBPNM supui chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezint efect detrimental la pacienii cu boal No i N1 rezecat. RT poate fi benefic la pacienii cu N2 i detrimental la pacienii cu status N1 i cnd se asociaz cu chimioterapia.

Rezultatele obinute de RT singur n formele local avansate sunt nesatisfctoare: supravieuire medie 9-13 luni, supravieuire la 2 ani 15-20% i supravieuire la 5 ani 3-5% [7].

Asocierea concomitent a chimioterapiei (CHT) la RT crete supravieuirea n formele local avansate de CBP [11,12].

Dou studii randomizate au demonstrat c chirurgia nu amelioreaz suravieuirea n comparaie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenial sau concomitent definitiv la pacienii cu CBPNM n stadiul III.

O meta-analiz concluzioneaz c administrarea concomitent a CHT-RT amelioreaz supravieuirea, dar cu preul unei toxiciti importante (esofagita acut); n ciuda riscului crescut de spitalizare, CHT-RT concomitent nu este o strategie mai costisitoare.

La pacienii n stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT concomitent, se va utiliza secvenial CHT urmat de RT accelerat (poate obine rezultate favorabile).

RT de tip involved field reprezint standardul actual la pacienii cu CBPNM n stadiul III (inciden sczut a pneumonitei, ameliorarea supravieuirii). Dei dozele mai mari de RT sunt fezabile la pacienii n stadiul III selectai, nu exist dovezi pentru a susine utilizarea de rutin a dozelor mai mari de de 64-66 Gy n CHT-RT concomitent.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia a devenit n ultima decad un tratament-cheie al CBPNM avansate.

Chimioterapia primar

Chimioterapia (CHT) bazat pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieuirii, controlul simptomelor i o calitate a vieii superioar comparativ cu tratamentul simptomatic (best supportive care) la pacienii cu boal avansat; dei ameliorarea supravieuirii este semnificativ statistic, acest avantaj este mic i este limitat numai la pacienii cu stare general bun (IK >70%, ECOG PS 0-2). Cisplatin prezint un discret avantaj fa de carboplatin n termenii supravieuirii i ratelor de rpuns, fr o cretere a incidenei efectelor toxice severe [15,35].

Asociaiile citostatice cu cisplatin determin rezultate mai bune dect monoterapia n termenii ratelor de rspuns (RR), timpului pn la progresie (TTP) i supravieuirii generale [13].

risc de deces redus cu 26% n stadiile IIIB i IV

supravieuire median crescut cu 6-9 luni n stadiul IV (supravieuire la 1 an 20-30%)

Datele disponibile actual indic c sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT pentru a obine supravieuirea optimal, cu o toxicitate minim.

Noile asociaii citostatice (cu gemcitabin, taxani i vinorelbin) sunt mai bine tolerate, determin RR i supravieuire cel puin similare sau mai bune n CBPNM avansate dect monoterapia/ asociaiile de cisplatin cu citostatice de generaia I. Dubletele de sruri de platin cu citostatice de generaia III sunt regimurile de referin actuale, cel puin la pacienii cu status bun de performan selectai, att n stadiile avansate ct i n cele precoce [14,22].

ntr-un studiu pe 1725 pacieni (Scagliotti G, 2007), asociaia pemetrexed i cisplatin n linia I de tratament a pacienilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat supravieuire general, rate de supravieuire fr progresie i de rspuns similare cu asociaia gemcitabin i cisplatin (GC), ns cu tolerabilitate mai bun i administrare mai convenabil [38] . La pacienii cu stadiul IV CBPNM, prima linie de chimioterapie va fi oprit la momentul progresiei bolii sau dup patru cicluri de chimioterapie.la pacienii cu boal staionar (BS) dar neresponsiv la tratament. Chimioterapia cu dubl asociere (dublet) trebuie administrat nu mai mult de 6 cure. La pacienii cu boal staionar sau cu rspuns dup patru cicluri de chimioterapie, tratamentul imediat cu un citostaic alternativ n monoterapie precum. pemetrexed la pacienii cu histologie non-epidermoid sau docetaxel sau erlotinib la pacienii neselectai poate fi considerat.Este de asemenea acceptabil iniierea chimioterapiei de linia II-a la momentul progresei bolii dup o pauz dup un numr fix de cure de chimioterapie.( recomandri ASCO (2011).

Tabel 3. Citostatice active n CBPNM [9]

CitostaticCategoria

Vinorelbin Gemcitabin

Docetaxel Paclitaxel

PemetrexedGeneraia III

Cisplatin Carboplatin

Etoposid Ifosfamid

Vinblastin Vindesin

Generaiile I i II (clasice)

Nici una dintre asociaiile cu derivai de platin i noii ageni nu pare semnificativ superioar celorlalte n studiile mari randomizate.

Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabin [DG], paclitaxel-gemcitabin [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleran mai bun, reprezentnd o alternativ viabil la pacienii care prezint contraindicaii pentru administrarea cisplatin [16].

Un singur studiu mare de faz III (TAX 326), din cele 4 ntreprinse pn n prezent, a demonstrat un beneficiu n termenii supravieuirii, ratei de rspuns i calitii vieii pentru regimul docetaxel-cisplatin fa de vinorelbin-cisplatin n linia I de tratament pentru CBPNM avansate.

Monoterapia cu docetaxel reprezint o opiune adecvat la pacienii vrstnici, fragili sau la cei cu status de performan nefavorabil [36].

Asociaiile de trei citostatice (triplete) nu confer un beneficiu de supravieuire fa de dubletele cu derivai de platin i sunt mai toxice.

Costul ridicat al noilor combinaii impune o evaluare critic a utilizrii acestora.Terapia standard actual a CBPNM avansate trebuie s fie o asociaie de 2 citostatice, iar selecia acestora trebuie s fie bazat pe toxicitate, cost, disponibilitate i experien. Pacienii vrstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu i cei cu status de performan nefavorabil (ECOG PS >1). Acetia pot fi candidai pentru monoterapie cu citostatice de generaia III sau posibil cu noii ageni intii (ex. erlotinib), inhibitorii de tirozinkinaz EGFR fiind la fel de activi ca i CHT la pacienii cu vrste >70 de ani.

Supravieuirea reprezint un parametru mai adecvat de msur a eficacitii tratamentului dect rspunsurile obiective.

Factorii prognostici corelai favorabil cu rspunsul la CHT i supravieuirea sunt: ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vrsta > 70 ani, terapia cu cisplatin; vrsta nu este un factor prognostic pentru supravieuire! [17,18,19].

Chimioterapia adjuvant

Tratamentul primar al stadiilor II i stadiul IIIA (cN0-1) este rezecia chirurgical. Totui, chiar dup o rezecie complet, ratele de vindecare sunt dezamgitoare, fcnd necesar CHT i RT adjuvant.

Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) n formele rezecabile de CBPNM, n termenii supravieuirii generale i supravieuirii fr boal, sunt clar dovedite, i sunt independente de ali factori prognostici [20].

Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieuire general de la 5% la 15% la 5 ani, i CHT adjuvant este recomandat actual la pacienii cu ECOG PS bun cu CBPNM n stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu i n stadiul I).

Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m) i vinorelbin pare cea mai activ n adjuvan.

Chimioterapia de ntreinere (meninere) nu confer un avantaj de supravieuire.

TABEL 3. Protocoale de chimioterapie recomandate n CBPNM [8]Linia I de tratament

PG / CG

Cisplatin

100 mg/m I.V.

ziua 1

sauCarboplatinAUC 5

I.V.

ziua 1

Gemcitabin1000 mg/mI.V.

zilele 1,8,(15)

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

RR 30-54%, supravieuire median 8-14 luni

VLB + C-DDP

Cisplatin

80-120 mg/m I.V.

ziua 1

Vinorelbin 30 mg/m

I.V. (perfuzie 10)zilele 1,(8),(15)

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

RR i supravieuire crescute (35-51% vs. 14%, 9.3 luni vs. 7.2 luni) fa de vinorelbina singur

PV

Cisplatin

120 mg/mI.V.

ziua 1

Vinblastin

6 mg/m

I.V.

zilele 1,8

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

RR 20-25%, supravieuire median 6.5 luni

PC

Paclitaxel

225 mg/mI.V.

ziua 1

CarboplatinAUC 5-7

I.V. (perfuzie 30)ziua 1

Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 27-63%, supravieuire median 9-13 luni

PP

Paclitaxel

135 mg/m I.V. (perfuzie 24h)ziua 1

Cisplatin

75 mg/m I.V.

ziua 1

Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 27-52%, supravieuire median 9.6-10 luni

EP

Cisplatin

60-100 mg/m I.V.

ziua 1

Etoposid

120 mg/m I.V.

zilele 1-3

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

RR 20-30%, supravieuire median 6.5 luni

CE

Carboplatin300 -375 mg/m I.V.

ziua 1

Etoposid

100-130 mg/m I.V.

zilele 1-3

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

RR 10-30%

PCis

Pemetrexed*500 mg/m2I.V.

ziua 1

Cisplatin

75 mg/m2

I.V.

ziua 1

Se repet la fiecare 3 sptmni, 6 cicluri.

DOC + C-DDP

Docetaxel

75 mg/m I.V.

ziua 1

Cisplatin

75 mg/m I.V.

ziua 1

Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 35-51%, supravieuire median 8-13 luni

Pacieni cu indice de performan sczutVinorelbin monoterapie

Vinorelbin30 mg/m I.V. (perfuzie 10)zilele 1,8

Se repet la fiecare 3 sptmni.

Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (supravieuire median 28 luni vs. 21 sptmni, amelioreaz calitatea vieii)

Gemcitabin monoterapie

Gemcitabin1000-1250 mg/mI.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,(15)

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor n 70% i a statusului de performan n 44% din cazuri, reducerea numrului de zile de spitalizare, scderea necesitii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).

Linia a II-a de tratament

Docetaxel monoterapie

Docetaxel

75 mg/m2

I.V.

ziua 1

Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).

RR 15%, supravieuire median 7.5 vs. 4.6 luni, supravieuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)

Pemetrexed monoterapie

Pemetrexed*500 mg/m2P.O.

ziua 1

Se repet sptmnal.

Supravieuire median 8.3 luni

*Necesit suplimentare de acid folic 350-1.000 g/zi P.O. zilnic i vitamina B12 1000 g/zi I.M. la fiecare 9 sptmni, precednd cu 1-2 sptmni debutul terapiei i continund pn la 3 sptmni dup terminarea ei.

Chimioterapia de linia a II-a

Dac boala progreseaz dup sau n cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a doua linie de CHT, dar numai dac statusul de performan al pacientului rmne bun (ECOG PS 0-2); aceasta amelioreaz boala simptomatic i crete supravieuirea la anumii pacieni [21].

Puine citostatice pot fi considerate eficiente n linia a II-a [21]. Docetaxel (Taxotere) 75 mg/m la fiecare 3 sptmni este recomandat la pacieni cu CBPNM recidivat/progresiv (rezisten la cisplatin), cu status de performan adecvat (ECOG PS 5 zile, neutropenie febril, infecii, anemie, trombocitopenie, astenie, greuri, vrsturi, diaree, tulburri neurosenzoriale) [7,37].

Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de cretere epidermal (EGFR) au prezentat rezultate destul de ncurajatoare, n special la femei, nefumtori, asiatici i n adenocarcinoame.

Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 i 2 au demonstrat c asocierea terapiei anti-EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabin-cisplatin) nu amelioreaz supravieuirea dect la nefumtori. Erlotinib (Tarceva) 150 mg/zi P.O. determin RR 12%, creterea supravieuirii (6.7 luni vs. 4.7 luni) i a calitii vieii; este bine tolerat i uor de administrat (studiul BR21) i reprezint o alternativ mai puin toxic i eficient, eventual n asociere cu docetaxel sau pemetrexed.

Tabel 4. Criterii de eligibilitate pentru includerea n tratament cu erlotinibCriterii de includere:

- documentare histopatologic a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar

- nefumtori

- status de performa ECOG 0-2

- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puin 1 linie cu derivai de platin)

- documentarea prin examen CT a rspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)

Criterii de excludere:

- metastaze cerebrale simptomatice

- pacieni cu progresie n timpul CHT

Nu se administreaz concomitent cu CHT sau ca tratament de ntreinere dup CHT!

- progresia bolii

- toxicitate inacceptabil

Monitorizarea tratamentului:

Examen CT la interval de 2 luni. n caz de progresie tumoral, tratamentul va fi ntrerupt.

Gefitinib (Iressa) 250 mg/zi P.O. determin RR 10-20% i ameliorarea simptomelor la 43% din pacienii cu CBPNM tratai cu multiple linii de CHT, dar nu i un beneficiu de supravieuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat i diaree [24].

Recentul studiu randomizat de faz III INTEREST (1466 de pacieni), care a comparat gefitinib cu docetaxel la pacienii cu CBPNM local avansat/metastatic pretratai cu derivai de platin, a demonstrat non-inferioritatea gefitinib n supravieuirea general, i n acelai timp o toxicitate mai redus i o calitate a vieii mai bun (scderea numrului de transfuzii de snge/trombocite). De asemenea, n acest studiu s-a constatat c numrul de cpii genice (testul FISH) nu este predictiv pentru rspunsul la gefitinib sau docetaxel (39).

Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacieni simptomatici selecionai care nu sunt candidai la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil.

ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK n curs de studiu, care determin rezultate superioare fa de gefitinib.

Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin) a fost evaluat n CBPNM avansate n asociere cu CHT (studiu ECOG n curs); rezultatele preliminarii indic rspunsuri obiective i supravieuire median mai crescute n braul tratat cu bevacizumab vs. cel tratat numai cu CHT [31].

Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 sptmni este recomandat actual ca tratament de linia I la pacienii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1, care nu prezint invazie vascular, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburri de coagulare.

Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabin-cisplatin) amelioreaz supravieuirea fa de CHT singur i tinde s devin un nou standard terapeutic n CBPNM de tip epidermoid.

Scopul tratamentului n stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calitii vieii i paliaia simptomelor; n acest scop se vor recomanda i alte mijloace de tratament paliativ potenial benefice, cum ar fi radioterapia i chirurgia [29].

Tratamentul simptomatic

Administrarea tratamentelor oncologice trebuie s in seama de pstrarea calitii vieii la nivelul maxim posibil.

Pacienii cu status de performan depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderal i comorbiditi asociate la momentul diagnosticului, prezint un prognostic nefavorabil, cu o speran de via de 5 pn la 7 luni, ce nu poate fi prelungit prin chimioterapie sau radioterapie; n aceste situaii se recomand tratamentul simptomatic i/sau antalgic (best supportive care, BSC).

Combaterea simptomelor este important n toate stadiile bolii; acestea includ simptomele secundare terapiilor oncologice (greaa, vrsturile, astenia etc.) i cele n relaie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia (afectare cerebral, neuropatia periferic) i confuzia mental (efecte metabolice).

Tratamentul antiemetic este esenial la pacienii care primesc CHT i trebuie administrat n funcie de potenialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazeaz n principal pe medicaia antiserotoninergic (ondansetron, granisetron).

Anxietatea este o problem frecvent la pacienii cu cancer, fiind amplificat n cazul CBP de senzaia de lips de aer; se vor administra anxiolitice i/sau sedative.

StrategiE terapeutic

Evoluia pacienilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibil, cu o supravieuire median de 4 luni i o rat de supravieuire la 1 an de 10-15% [25].

TABEL 5. Recomandrile NCCN de tratament n CBPNM

Stadiile I i II

Chirurgia rmne tratamentul standard n stadiile iniiale ale CBPNM.

CHT adjuvant trebuie luat n considerare (II,A).

RT postoperatorie (adjuvant) nu se recomand (I,A) [25].

Iradierea curativ ca singur modalitate de tratament poate induce o supravieuire la 5 ani de pn la 40% la pacieni selectionai n stadiul I de boal, i trebuie luat n considerare pentru pacienii inoperabili pe criterii medicale, aflai n stadiul I-II.

Stadiul III

Stadiul IIIA rezecabil

CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).

Intervenia chirurgical iniial, urmat de tratament adjuvant (CHT/RT) este o opiune recomandabil.

CHT adjuvant a crescut semnificativ supravieuirea fa de chirurgia singur.

RT postoperatorie (pentru pacienii pN2) previne apariia recidivei locale, dar fr impact evident asupra supravieuirii [26].

Stadiul IIIA nerezecabil i stadiul IIIB fr pleurezie

CHT pe baz de derivai de platin i RT toracic (DT 60-65 Gy) reprezint standardul actual (I,A). CHT neoadjuvant urmata de iradiere a crescut supravieuirea fa de RT singur. CHT concomitent cu RT este mai eficient dect tratamentul secvenial, dar cu preul unei toxiciti mai mari, de aceea se va administra pacienilor selectionai. CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmat de intervenie chirurgical pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacieni selecionai. Stadiul IIIB cu pleurezie

CHT similar cu cea recomandat n stadiile IV

Pleurodez chimic, n cazuri selecionate.

Stadiul IV

Tratamentul de linia I

Monoterapia cu vinorelbin, gemcitabin, taxani este recomandat pentru pacienii vrstnici i/sau cu status de performan ECOG 2 [24].

Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienilor cu status de performan ECOG > 2. RT cu intentie paliativ poate fi recomandat pentru anumote localizri metastatice (III,C).Tratamentul de linia a II-a

Gefitinib vs. placebo ca tratament de ntreinere dup chimio-radioterapie (SWOG 0023) determin un efect detrimental asupra supravieurii (23 vs. 35 luni).Stadiul III nerezecabil

Chimioterapia (CHT) n asociaie cu RT definitiv este recomandat la pacieni selectai (status de performan 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).

CHT de linia I trebuie s fie o asociaie de 2 citostatice, bazat pe sruri de platin. Asociaiile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie de tratament.

La pacienii vrstnici, sau la pacienii cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele actuale susin administrarea monoterapiei.

Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt recomandate dup eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel.

n absena datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienii candidai la CHT-RT, stabilete durata CHT (asociaii pe baz de platin) la 2 pn la maxim 4 cicluri.

CHT este cel mai bine s fie nceput imediat dup stabilirea diagnosticului de CBPNM nerezecabil. Amnarea CHT pn la deteriorarea statusului de performan sau apariia pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieuire ale tratamentului.

Stadiul IV

CHT este recomandat la pacieni selectai; prelungete supravieuirea i este mai adecvat la pacienii cu status bun de performan (0, 1, i posibil 2 ECOG/Zubrod).

Chimioterapia administrat n stadiul IV trebuie s fie o asociaie de 2 citostatice bazat pe sruri de platin. Asociaiile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie de tratament.

La pacienii vrstnici, sau la cei cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele actuale susin administrarea monoterapiei.

CHT de linia a I-a trebuie limitat la 4 cicluri la pacienii neresponsivi la tratament; nu pot fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.

Dac se opteaz pentru CHT, aceasta trebuie iniiat atta timp ct pacientul prezint nc un status bun de performan.

Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat dup eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel. [23].

Urmrire

Urmrirea postterapeutic optim a pacienilor cu CBP utiliznd mijloace imagistice este controversat.

Bibliografie

1. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.2. Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:753-769.3. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos, 2005:182-217.4. Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477. 5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.6. Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.7. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii i practic. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu, 2003.8. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:925-982.9. American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:167-181.10. Horvat T, Dediu M, rlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000.11. Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra: Harwood Academic Publications, 1996.12. Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practic clinic i tratament. Iai: EditDan, 2002.13. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq14. Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.15. Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.16. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94. 17. Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 35-51.18. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.19. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.20. Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.21. Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv81-iv83.22. Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer update 2004. Lung Cancer 2005;50:129-137.23. Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353. 24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9.25. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24(1):3-9. 26. Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x101-x107.27. Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.28. Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.29. Bdulescu F. Recomandri pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In: Bdulescu F. Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:108.30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22. 31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144. 32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007; 2(suppl.1):S4-S6.34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol 2007;2(suppl.1):S7-S8.35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer Instit 2007;99(11):847-857.36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(6):S86-S91.37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006;1(9):1042-1057.38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonave patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007; 2(8):abstract PRS-03:S306.39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.

Cancerul bronho-pulmonar microcelular

Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se distinge net din punct de vedere clinic, biologic i terapeutic fa de celelalte subtipuri histologice de CBP [1].

Epidemiologie

CBPCM reprezint aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidena bolii fiind n scdere cu 2-5% din anii 80 (de la 17.4% n 1986 la 13,8% n 1998).

Histopatologie

The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus n 1988 o nou clasificare patologic a CBPCM, considernd 3 categorii diferite;aceast clasificare patologic a fost recunoscut i de ctre OMS:

forma pur cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) peste 90% din cazuri

forma intermediar (cu celule mici i variante de celule mari) 4-6% din cazuri

forma combinat (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau adenocarcinom) 1-3% din cazuri

Subtipurile histologice de CBPCM nu prezint diferene clinice sau prognostice importante.

Tumorile carcinoide atipice i CBPCM cu difereniere neuroendocrin prezint caracteristici genetice i o evoluie clinic distincte de celelalte forme de CBPCM [3].Diagnostic

Majoritatea pacienilor cu CBPCM prezint o leziune pulmonar identificabil, dei n aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate n sedii extrapulmonare (cap i gt, esofag, colon, col uterin i altele).

Semnele i simptomele frecvente n CBPCM sunt datorate:

tumorii primare i extensiei locale:

tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie

pneumonit obstructiv

adenopatie hilar

sindromul de compresiune de ven cav superioar (SCVCS) 10% dintre pacieni

compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul (disfagie)

metastazelor la distan:

cefalee, tulburri de echilibru, perturbri vizuale

icter, creteri ale enzimelor hepatice

invazie medular cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie

pierdere ponderal, anorexie

sindroamelor paraneoplazice:

hiponatremie (sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA)

sindromul Cushing, datorat secreiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH)

ataxie cerebeloas, neuropatie subacut senzorial, alte sindroame neurologice

sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].

Aproximativ 2/3 dintre pacieni prezint metastaze la distan la diagnostic. Sediile cele mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) i mduva osoas; un numr semnificativ de metastaze se poate observa n organele endocrine. Din aceste motive, examenele complete pentru stadializare trebuie s includ [2,10]:

anamnez detaliat i examinarea fizic complet

radiografie toracic, examen CT toraco-abdominal (mai ales dac se va propune RT)

bronhoscopia (pentru confirmare histologic, i/sau dac examenele imagistice nu au identificat tumora pulmonar)

hemoleucogram, evaluarea funciei hepatice i renale, dozarea LDH, Na+ plasmatic

StadializareDei CBPCM prezint o tendin de metastazare rapid, iar micrometastazele sunt de presupus a exista la toi pacienii n momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca boal localizat (40%) i extins (60%) [7].

Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group (VALG), conform cruia CBPCM prezint urmtoarele forme anatomo-clinice [8]:

boala limitat(BL) extensie tumoral limitat numai la un hemitorace ganglionii regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari i supraclaviculari homolaterali), putnd fi cuprins ntr-un cmp de iradiere toracic tolerabil.

la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienii cu CBPCM au BL

supravieuirea median este de 16-24 luni, pacienii prezentnd un prognostic mai bun.

boala extins (BE) extensie tumoral n afara regiunii supraclaviculare, incluznd ganglionii la distan i oricare alt metastaz: creier, os, mduv osoas etc.

supravieuirea median este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieuirea fr boal pe termen lung este rar.

O alt clasificare mai puin utilizat este clasificarea Marburg:

boal foarte limitat (stadiul I TNM) tumor fr afectarea unui hemitorace ntreg, cu sau fr adenopatii homolaterale

boal limitat (stadiul I-III TNM) afectarea unui hemitorace ntreg, cu sau fr: adenopatii metastatice hilare homolaterale/ subclaviculare homolaterale/ mediastinale homo-/controlaterale, pleurezie (cu sau fr citologie malign)

boal extins tip I (stadiul III-IV TNM) afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea inimii, esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie i/sau pericardit malign, parez de nerv recurent (disfonie) i/sau frenic (relaxare diafragmatic obiectivat radiologic), SCVCS, adenopatii supraclavicular homo-/controlateral boal extins tip II (stadiul IV TNM) toi pacienii cu metastaze hematogene [9]Prognostic

CBPCM prezint o evoluie clinic rapid, cu apariia brusc a simptomelor i metastazelor, i deces rapid.

Cei mai importani factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieuire prelungit sunt: stadiul limitat de boal, sexul feminin, statusul bun de performan, o funcie bun cardio-pulmonar, hepatic i renal.

Metastazele hepatice i afectarea SNC la momentul diagnosticului confer un prognostic nefavorabil. n general, pacienii care tolereaz dificil tratamentul agresiv prezint o morbiditate crescut i rareori ating 2 ani de supravieuire fr boal; totui, pacienii cu un status de performan sczut pot prezenta un beneficiu dup tratamentul paliativ i o prelungire a supravieuirii dup tratament [11].

Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaionale (3270 pacieni) identific ca principale variabile cu impact prognostic n CBPCM netratai anterior stadiul iniial al bolii (limitat vs. extins), statusul de performan i valorile LDH seric.Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescut [12].

Principii de tratament

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

O perioad ndelungat de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiie de excludere de la intervenia chirurgical. n ultimii ani, numrul indicaiilor chirurgicale a crescut progresiv, de la abordul formelor periferice pn la acela al formelor local avansate cu restan tumoral dup chimioterapie.

Alegerea tipului de intervenie chirurgical se face dup criterii similare cu cele aplicate n formele non-microcelulare.

n rare circumstane (mai puin de 10% dintre pacienii cu CBPCM), chirurgia primar poate juca un rol n tratamentul pacienilor cu boal foarte limitat (stadii I-II confirmate prin mediastinoscopie); n aceste situaii, la intervenia chirurgical se va asocia CHT [14].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

CBPCM este radiosensibil; RT determin regresia tumorii primare i a adenopatiilor n 90% din cazuri.

Iradierea i gsete indicaii la marea majoritate a pacienilor, att ca radioterapie toracic (RTT) n formele localizate de boal (DT 50-60 Gy), ct i ca iradiere profilactic a encefalului (IPC) [13].

n prezent, asocierea concomitent precoce a RTT n cursul chimioterapiei (CHT) (dup 1-2 cicluri) reprezint standardul pentru majoritatea pacienilor cu CBPCM cu boal limitat la un hemitorace [18].

n boala limitat, meta-analize recente (2100 pacieni) au indicat c RTT cu CHT concomitent crete cu 25% controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%, amelioreaz supravieuirea la 3 ani cu 5.4% (14.3% vs. 8.9%) i pe cea la 5 ani cu 20% fa de CHT singur, dar nu aduce nici un beneficiu la pacieni > 65 ani [15,23].

Rezultatele diminu dac RTT concomitent se amn cu > 9 sptmni.

Totui, amnarea RTT dup al II-lea ciclu de CHT este justificat la pacienii cu tumori mari i/sau funcie pulmonar afectat, cnd un rspuns la primele dou cicluri de CHT ar permite administrarea RTT pe un cmp mai redus [16,17,18]. Iradierea profilactic cranian (IPC) este indicat la pacienii cu remisiune complet (RC) dup tratament n boala limitat de CBPCM (reduce riscul de apariie a metastazelor cerebrale i amelioreaz supravieuirea)

Doza optim i timpul de administrare a IPC rmn incerte; mai frecvent doza total nu depete 30 Gy (fracii 2.5 Gy).

Efectul IPC la pacienii cu BE i la cei fr RC la chimioterapie este nc neclar [19].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Datorit indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la CHT. Numeroase citostatice s-au dovedit active n CBPCM (Tabel 5 i 6).

Chimioterapia (CHT) reprezint principala modalitate terapeutic n toate stadiile de CBPCM, dar, dei adesea tumora este teoretic vindecabil prin CHT (rspuns favorabil n 80% din cazuri), recidiva este foarte frecvent (mai puin de 10% din cazuri supravieuiesc dup 2 ani) [2].

Un numr redus de pacieni rmn n remisiune complet la 3 ani de la debutul tratamentului i pot fi considerai vindecai. n studiile recente, rata de vindecare este apreciat la 3% pentru toate stadiile.

Tabel 6. Ageni chimioterapici activi n CBPCMCitostatic Rate de rspuns (%)Citostatic Rate de rspuns (%)Ifosfamid

50

Metotrexat

35

Teniposid

50

Doxorubicin

30

Etoposid

40

Hexametilmelamin

30

Carboplatin

40

Vindesin

30

Ciclofosfamid

40

Cisplatin

15Vincristin

35

Lomustin

15______________________________________________________________________________

Mai multe asociaii chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fr a exista, pn recent, diferene semnificative ntre un protocol i altul. Cel mai frecvent utilizat protocol este etoposid-cisplatin (EP), datorit eficienei i profilului su toxic favorabil. Asociaia carboplatin-etoposid prezint o activitate probabil echivalent, dar este cu certitudine mai bine tolerat (indice terapeutic mai bun).

Noi citostatice s-au impus recent n tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina, vinorelbina i derivaii de camptotecin (irinotecan i topotecan) [16].

Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieuire dect ntr-un singur studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lun, dar cu toxicitate secundar important) [24].

Intensitatea iniial a dozei de CHT este important Durata optim a CHT este de 4-6 cicluri (sau nc 2 cicluri din momentul obinerii celui mai bun rspuns tumoral); o durat mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici un beneficiu! n boala limitat, tratamentul de ntreinere dup terminarea chimioterapiei nu a ameliorat supravieuirea fr progresie (vandetanib vs. placebo, n studiul de faz II randomizat NCICCTG BR20).

Tabel 7. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate n CBPCM [17]

EP

Etoposid

100-120 mg/m/zi

I.V.

zilele 1-3

Cisplatin

75- 80 mg/m

I.V.

ziua 1

sauEtoposid

100 mg/m/zi

I.V.

zilele 1-3

Cisplatin

25 mg/m/zi

I.V.

zilele 1-3

Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).

CE

CarboplatinAUC 5-6

I.V.

ziua 1

Etoposid

100 mg/m/zi

I.V.

zilele 1-3

Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 60-80% (RC 10-15%), supravieuire median 10-12 luni

IP

Irinotecan

60 mg/m2

I.V.

zilele 1,8,15

Cisplatin

60 mg/m2

I.V.

ziua 1

Se repet la fiecare 4 sptmni.

CAV

Ciclofosfamid1000 mg/m

I.V.

ziua 1

Doxorubicin45 mg/m

I.V.

ziua 1

Vincristin

1.4 mg/m (Dmax 2 mg/ciclu)I.V.

ziua 1

Se repet la fiecare 3 sptmni.

CAV alternativ cu EP

Se repet cte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 sptmni.

ACE (AIE)

Ciclofosfamid750 mg/m

I.V.

ziua 1

sau

Ifosfamid

2000 mg/m

I.V. (perfuzie 30) zilele 1-5

Doxorubicin40-50 mg/m

I.V.

ziua 1

Etoposid

100-120 mg/m

I.V.

ziua 1-3

Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).

RR 70-80% (RC 40%), supravieuire median 14 luni (BL) i respectiv 9 luni (BE).

CAVE

Ciclofosfamid1000 mg/m

I.V.

ziua 1

Doxorubicin50 mg/m

I.V.

ziua 1

Vincristin

1.5 mg/m I.V.

ziua 1

Etoposid

60 mg/m

I.V.

zilele 1-5

Se repet la fiecare 4 sptmni.

ICE

Ifosfamid

5.000 mg/m

I.V.

ziua 1

MESNA

40-60% din doza de ifosfamidI.V.

ziua 1

Carboplatin300- 400 mg/m

I.V.

ziua 1

Etoposid

100-120 mg/m

I.V.

zilele 1 -3

Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

VIP

Etoposid

75 mg/m2

I.V. (perfuzie 1h)zilele 1-4

Ifosfamid

1200 mg/m

I.V. (perfuzie 1h)zilele 1-4

Cisplatin

20 mg/m

I.V. (perfuzie 1h)zilele 1-4

Se repet la fiecare 3 sptmni.

Topotecan monoterapie

Topotecan100 mg/m

I.V. (perfuzie 30) zilele 1-3

Se repet la fiecare 4 sptmni.

Etoposid oral (terapie paliativ sau de salvare)

Etoposid

50 mg x 2/zi

P.O.

zilele:1-5

Se repet la fiecare 3 sptmni (3-6 cicluri, n funcie de rspuns).

RR 85% (RC 10%) la pacienii netratai; RR 47% (RC 12%) la pacienii prealabil tratai Strategie terapeutic

Boala limitat

Se prefer asociaiile cu cisplatin fa de cele cu carboplatin, deoarece nu exist certitudinea eficacitii similare a celor dou sruri de platin n CBPCM-BL. Se vor administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri n caz de rspuns). Impactul intensificrii dozei (terapia high-dose) este incert, dei unele studii relev supravieuiri medii mai lungi.

RTT crete controlul local i supravieuirea i trebuie administrat tuturor pacienilor cu boal limitat [22].

Asocierea chimio-radioterapiei se poate face n urmtoarele moduri:

concomitent (concurent) 3 din 4 studii: ameliorarea supravieuirii

secvenial 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieuirii

alternant (tehnica sandwich: CHT-CHT-RT-CHT-RT-CHT-CHT-CHT) - supravieuire la 3 ani 20-30% Actual, rezultatele cele mai bune se obin prin asocierea concomitent precoce de CHT (protocol EP) i RT n regim hiperfracionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].

Boala extins

Tratamentul CBPCM-BE se bazeaz aproape exclusiv pe CHT.

Opiunile terapeutice standard (rezultate aproximativ similare) sunt urmtoarele [24]: EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin) CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid) ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid) IP (cisplatin-irinotecan)

carboplatin-irinotecan RR mai bune (34% vs. 24%) i prelungire semnificativ a supravieuirii fa de regimul EP [Hermes et al., ASCO 2007] Alte regimuri determin rezultate similare, dar au fost mai puin studiate sau mai puin utilizate [25]: CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin) CEV (ciclofosfamid, etoposid, vincristin) etoposid monoterapie PET (cisplatin, etoposid, paclitaxel) Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile s fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale, osoase) [26].Recomandri ESMO 2005/2007:

Chimioterapia cu aceleai regimuri ca n boala limitat (BL), 4-6 cicluri, amelioreaz supravieuirea la pacienii cu boal extensiv i reprezint cea mai eficace cale de ameliorare a simptomelor clinice (II,A).

n Europa, asociaiile cu doxorubicin (CAV) au fost pn de curnd standard n boala extins, dar regimul etoposid-cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la aceti pacieni (II,A) [20].Boala recidivat

Pacienii cu CBPCM tratai prealabil care recidiveaz prezint un prognostic particular nefavorabil, cu supravieuiri de aproximativ 3 luni.

Recidiva local la pacienii fr iradiere toracic prealabil este cel mai bine tratat prin RTT paliativ.

Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienii cu CBPCM recidivat. Monoterapia cu noii ageni chimioterapici n linia a II-a poate obine rspunsuri n > 30% din cazuri.

Practic, n faa recidivei de CBPCM se vor diferenia pacienii [26,27]:

refractari (fr rspuns sau cu recidiv la un interval < 3 luni de la CHT de linia I)

non-refractari (cu recidiv la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I) La pacieni refractari, opiunile terapeutice sunt:

tratament simptomatic (best supportive care, BSC)

noi ageni, n curs de studiu sau aprobai n practica curent

La pacienii non-refractari pot fi aplicate urmtoarele variante de tratament al bolii recidivate [28,29]:

reinducie cu terapia de linia I (pacienii cu rspuns iniial la CHT bazat pe cisplatin)

etoposid P.O.

protocolul CAV

topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual nregistrat pretutindeni n CBPCM recidivat)

Topotecan a demonstrat ameliorarea supravieuirii vs. best supportive care, chiar i la subgrupele de prognostic nefavorabil, cu status de performan slab i n boala refractar. Prezint o activitate echivalent cu protocolul CAV (supravieuire median 25 sptmni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie, astenie etc.); ambele sunt ns asociate cu toxicitate hematologic substanial. gemcitabina I.V.

Gemcitabina a demonstrat, att n CBPCM chimiosensibil, ct i n formele rezistente, o activitate similar cu topotecan (boal sensibil, RR 16.7%; boal rezistent, RR 5.6%, supravieuire median 5.6 luni), i un profil toxic mai favorabil. noi ageni

Urmrire

Recomandri ESMO 2005/2007:

Evaluarea rspunsului post-terapeutic este recomandat cel puin la finalul tratamentului, prin repetarea explorrilor imagistice radiografice iniiale.

Nu exist nici o eviden c urmrirea pacienilor asimptomatici cu cancere bronho-pulmonare small cell este necesar. La pacienii care supravieuiesc pe termen lung monitorizarea pe durat mai lung este justificat de riscul de apariie a celei de-a doua localizri. O examinare specific este indicat numai cnd situaia clinic o impune [20,32].

Strategiile terapeutice din CBPCM tind s convearg cu cele din CBPNM:

asociaia chimio-radioterapie reprezint standardul n formele localizate

n boala avansat, metastatic, asociaiile de dou citostatice sunt relativ similare

exist o asemnare remarcabil n termenii supravieuirii [30].

Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) i pstreaz caracteristica de neoplazie de extrem interes clinic, datorit numeroaselor probleme biologice i terapeutice pe care le suscit.

Tratamentul CBPCM tinde s se apropie de cel al formelor non-microcelulare: n boala limitat, CHT iniial (3-4 cicluri) i RT concomitent n boala extins, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conine cisplatinCHT este rar curativ, cu excepia pacienilor cu stadii limitate de boal, ce sunt candidai la asocierea CHT cu RT toracic; numai o minoritate dintre pacieni pot beneficia de CHT de salvare. Dei supravieuirea este ameliorat semnificativ prin administrarea chimioterapiei, majoritatea pacienilor decedeaz n decurs de 1 an de la momentul diagnosticului. Datorit acestui fapt, n CBPCM, chimioterapia este n primul rnd un tratament cu scop paliativ.

Bibliografie

42. Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104.

43. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:595-603.44. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer. Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62(5):973-7.45. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.46. Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918.47. Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:105-122.48. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21. 49. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17.50. Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:216-230.51. Horvat T, Dediu M, Trlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000:377-386.52. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer (SCLC): the role of sex as a predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992. 53. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the subcommittee for the management of lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604.54. Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846.55. Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice i de tratament. Iai: EditDan 2002.56. Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838.57. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:182-217.58. Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic, Iai: Editura Egal, 2001:695-679.59. Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions. Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-S21.60. Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74.61. Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of small cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31.62. Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58.63. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: Editura ETP Tehnopress, 2003:86-94.64. Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer 1994;10(suppl.2):25-30.65. Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin Oncol 2004;16:136-140.66. National Cancer Institute Small Cell Lung Cancer (PDQ): Treatment. Health Professional Version 2006, available at www.cancer.gov/pdq/treatment67. Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78.68. Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491.69. Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119

70. Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454.71. Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259.72. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):764-772. 73. Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii32-ii33.

Cancerul pulmonar non-microcelular

Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

G. DAddario1 & E. Felip2Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland;

2Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39ii40.

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132

Inciden

n Uniunea European incidena anual a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar mortalitatea anual este 48,7/100.000. Valorile pentru brbai sunt 82,5 i respectiv 77/100.000, iar pentru femei 23,9 i respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezint 80% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuit fumatului n 90% din cazurile care afecteaz sexul masculin i n 80% din cazurile care afecteaz sexul feminin.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO. Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu celule scuamoase) i carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau citologice pot fi obinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomand alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mic.

Stadializare i evaluarea riscului

Anamnez i examinare fizic complete; TC torace i abdomen superior.

n caz de manifestri neurologice sugestive se recomand IRM cerebral (dac IRM nu este disponibil se poate face TC cerebral).

n caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creterea fosfatazei alcaline se recomand scintigrafie osoas.

Recomandri n caz de tumor potenial curabil

PET/TC, dac este disponibil. n caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor mediastinali se recomand biopsierea unui limfoganglion anormal (manevra este obligatorie n cazul n care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N3).

Dac PET/TC nu este disponibil, sau rezultatul este neconcludent, se recomand biopsierea limfoganglionilor mediastinali al cror diametru minim este 1 cm.

Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza prin mediastinoscopie, aspiraie transbronic, aspiraie cu ac subire prin bronhoscopie efectuat sub ghidaj ecografic i/sau endoscopie i aspiraie cu ac subire ghidat prin ecografie esofagian.

La pacienii cu boal stadiul III, la care se dorete efectuarea unui tratament local definitiv, se recomand IRM cerebral (dac IRM nu este disponibil, n locul acesteia se poate face TC cerebral).

La pacienii cu boal stadiul III, la care se dorete efectuarea unui tratament local definitiv, se recomand efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dac PET/TC nu este disponibil).

Dac tumora primar este potenial curabil, dar studiile imagistice pun n eviden o leziune secundar unic, este indicat biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul metastatic.

La pacienii cu efuziuni pleurale/pericardice i tumor primar potenial curabil se recomand examinarea citologic a lichidului.

Stadializarea NSCLC se realizeaz n conformitate cu sistemul UICC 6, pacienii fiind inclui n categoriile de risc prezentate n Tabelul 1.

Tabelul 1.

Carcinom ocult TxN0M0

Stadiul 0 Tis N0 M0

Stadiul IA T1 N0 M0

Stadiul IB T2 N0 M0

Stadiul IIA T1 N1 M0

Stadiul IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0

Stadiul IIIA T1/T2 N2 M0

T3 N1/N2 M0

Stadiul IIIB Orice T, N3, M0

T4, Orice N, M0

Stadiul IV Orice T, orice N, M1

Tratamentul bolii locoregionale

Tratament chirurgical la pacienii cu status de performan bun (lobectomie / pneumectomie + biopsiere sistematic a limfoganglionilor mediastinali / limfadenectomie mediastinal).

Chimioterapia adjuvant pe baz de cisplatin este indicat la pacienii cu boal stadiul II sau IIIA [I, A] i poate fi luat n considerare la anumii pacieni cu boal stadiul IB (T > 4 cm).

La pacienii cu boal stadiul IIIA (N2) poate fi luat n considerare chimioterapia neoadjuvant pe baz de cisplatin [II, B].

Cnd nu se realizeaz rezecie radical poate fi luat n considerare radioterapia postoperatorie.

Nu se recomand radioterapie postoperatorie la pacienii cu boal stadiul I sau II i rezecie radical [I, A], dar aceasta poate fi luat n considerare la pacienii cu boal stadiul IIIA operat.

Radioterapia conformaional cu intenie curativ poate fi luat n considerare ca modalitate terapeutic local unic la pacienii care nu pot fi operai standard.

Tratamentul standard pentru anumii pacieni cu boal local-avansat nerezecabil (stadiul III) i funcie pulmonar normal este reprezentat de chimioterapia pe baz de sruri de platin, preferabil administrat concomitent cu radioterapia toracic.

Tratamentul bolii metastatice

Tratamentul standard de prim linie pentru pacienii cu status de performan bun este chimioterapia de asociere care include sruri de platin i un alt agent citostatic ci eficacitate dovedit (vinorelbin, gemcitabin, taxani, sau pemetrexed la pacienii cu tumori al cror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Ca tratamente alternative pot fi luate n considerare combinaii de medicamente cu eficacitate dovedit, dar care nu includ sruri de platin.

Un studiul clinic randomizat n care au fost inclui pacieni selectai cu NSCLC non-epidermoid avansat a artat c asocierea bevacizumabului la combinaia paclitaxel-carboplatin conduce la creterea supravieuirii fr progresia bolii (PFS) i a supravieuirii globale (OS) comparativ cu chimioterapia singur. Un alt studiu clinic randomizat a art c asocierea gemcitabin-cisplatin-bevacizumab conduce la creterea PFS, dar fr creterea supravieuirii mediane (MS), comparativ cu asocierea gemcitabin-cisplatin.

Un studiu clinic randomizat n care au fost inclui pacieni cu tumori EGFR pozitive (IHC) a artat c adugarea cetuximabului la combinaia cisplatin-vinorelbin ca tratament de prim linie conduce la creterea uoar a OS, ns nu i a PFS.

La pacienii cu tumori care prezint mutaii ale genei EGFR poate fi luat n considerare tratamentul cu inhibitori ai domeniului tirozin-kinazic al EGFR (utilitatea acestei abordri va fi clarificat n momentul finalizrii studiilor clinice care evalueaz acest aspect).

n cazul pacienilor cu stare general alterat i la cei cu status de performan 2 poate fi luat n considerare monochimioterapia [II, B].

Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de prim linie: chimioterapia ar trebui iniiat cnd pacientul are nc status de performan bun. n prezent nu este stabilit utilitatea efecturii chimioterapiei pentru mai mult de patru-ase cicluri.

n cazuri selectate poate fi luat n considerare posibilitatea de rezecie a leziunilor metastatice unice [III, B].

Ca tratament paliativ al metastazelor cerebrale multiple se recomand iradierea ntregului creier (en. whole brain radiotherapy).

Tratamentul de linia a doua

La pacieni bine selecionai ar trebui luat n considerare tratamentul sistemic de linia a doua (docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienii cu tumori al cror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A].

Evaluarea rspunsului la tratament

Se recomand ca evaluarea rspunsului s se realizeze dup administrarea de dou sau trei cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigaiilor imagistice care au evideniat iniial leziunile tumorale.

Monitorizare

Abordarea optim n ceea ce privete urmrirea pacienilor cu NSCLC dup finalizarea tratamentului, inclusiv rolul evalurilor imagistice, rmne controversat. La pacienii tratai cu intenie curativ ar trebui s se efectueze anamnez, examinare fizic i evaluare imagistic la intervale de 3-6 luni n primii 2 ani i de 6-12 luni ulterior.

Not

n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1. Travis WD, Brambilla E, Mller-Hermelink HK et al. World Health OrganizationClassification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart, 4th edition. Geneva: WHO, 2004, p1.

2. Mountain CF. Revisions in the International System for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 14861487.

3. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. American College of Chest Physicians. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 Jan; 123: 147S156S.

4. Stewart LA, Pignon JP. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899909.

5. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 247253.

6. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351360.

7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 352. 2005; 25892597.

8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7: 71927. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 7:797.

9. Burdett S. Stewart L on behalf of the PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer 2005; 47: 8183.

10. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 20952103.

11. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 15891597.

12. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123132.

13. Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Meta-analysis of Cisplatin/carboplatin based Concomitant Chemotherapy in non-small cell Lung Cancer (MAC3-LC) Group. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17: 473483.

14. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 26922699.

15. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 25422550.

16. Reck M, von Paul J, Zatloukal P et al. Phase III study of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009; 27: 12271234.

17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial. Lancet 2009; 373: 15251531.

Cancerul pulmonar microcelular

Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

M. Srensen1 & E. Felip2Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatment, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark;

2Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii41ii42.

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133

Inciden

n anul 2002, incidena global a cancerului pulmonar n Uniunea European a fost 55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru brbai sunt 87,7 i respectiv 80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 i respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002, http://www-dep.iarc.fr). SCLC reprezint 15-18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. n ultimii ani incidena SCLC a sczut. Exist o puternic asociere ntre SCLC i fumat.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO. n funcie de localizarea tumorii, pot fi obinute biopsii prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncie sub ghidaj ecografic, aspiraie transtoracic, sau toracoscopie. n locul biopsierii tumorii primare se poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomand alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mic.

Stadializare i evaluarea riscului

Procedurile de stadializare ar trebui s includ anamnez, examinare fizic, radiografie toracic, hemogram complet (inclusiv formul leucocitar), teste funcionale hepatice, pulmonare i renale, dozarea LDH i a natremiei, precum i TC toracic i de abdomen superior (care s includ ficatul i glandele suprarenale).

La pacienii cu manifestri sugestive pentru existena leziunilor secundare se pot recomanda investigaii suplimentare, precum scintigrafie osoas, TC/IRM cerebral cu substan de contrast, sau aspirat/biopsiere a mduvei hematogene. Cnd prin una din aceste metode se pune n eviden prezena bolii extinse, se poate renuna la efectuarea celorlalte investigaii [V, D].

Cnd se ia n considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenie curativ se recomand efectuarea unei TC/IRM cerebrale cu substan de contrast. Rolul PET/TC n acest context nu este clar definit.

Stadializarea se efectueaz n conformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins) dezvoltat de Veterans Administration Lung Cancer Study Group (US), sau n conformitate cu sistemul TNM.

Stadiul limitat

Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu limitat dac pot fi incluse complet ntr-un cmp de iradiere. Din aceast categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace, chiar dac acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali, mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali).

Stadiul extins

Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu extins dac nu pot fi incluse complet ntr-un singur cmp de iradiere. Din aceast categorie fac parte pacienii cu metastaze pulmonare ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic, sau metastaze la distan.

Tratamentul bolii limitate

Pacienii cu boal limitat ar trebui tratai prin administrarea a patru-ase cicluri tip etoposid/derivat de platin (preferabil etoposid/cisplatin), n combinaie cu radioterapie toracic [I, A].

La aceast categorie de pacieni radioterapia toracic amelioreaz controlul local al bolii i crete supravieuirea [I, A]. O metaanaliz sugereaz c cele mai bune rezultate se obin atunci cnd radioterapia toracic se administreaz devreme n cursul tratamentului, concomitent cu chimioterapia. Nu au fost stabilite nc dozele optime i modalitile optime de fracionare a radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul standard pentru pacienii cu boal limitat care pot tolera aceast abordare este reprezentat de combinaia etoposid/cisplatin administrat concomitent cu radioterapia precoce [II, B].

Pacienilor cu boal limitat la care se obine rspuns clinic major ar trebui s li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul de apariie a metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [I, A].

La pacienii cu boal foarte limitat (T1-2, N0) poate fi luat n considerare tratamentul chirurgical urmat de chimioterapie adjuvant i iradiere cranian profilactic [III, D].

Tratamentul bolii extinse

La pacienii cu boal extins se recomand administrarea a patru-ase cicluri de chimioterapie tip cisplatin/carboplatin n asociere cu etoposid [II, A].

Pacienilor la care se obine rspuns dup chimioterapie ar trebui s li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul de apariie a metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [II, B].

Chimioterapia de linia a doua

Pacienii cu status de performan bun care prezint recidiv dup obinerea rspunsului la chimioterapia de prim linie ar trebui considerai candidai pentru chimioterapia de linia a doua, deoarece acest tratament conduce la creterea supravieuirii [II, B]. Pentru linia a doua nici un regim de chimioterapie nu s-a dovedit superior celorlalte.

Evaluarea rspunsului la tratament

Se recomand ca rspunsul la tratament s fie evaluat n timpul i dup finalizarea tratamentului. Ar trebui utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticat tumora iniial.

Monitorizare

Dei modalitatea optim de urmrire este controversat, aceast abordare ar trebui luat n considerare deoarece astfel pot fi identificai pacienii crora li se poate oferi linia a doua de chimioterapie. n cazul pacienilor care supravieuiesc timp ndelungat poate fi avut n vedere monitorizarea pentru depistarea unei a doua tumori primare. Se recomand renunarea la fumat.

Not

n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1. Shepherd FA, Crowley J, van Houtte P et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the Tumor, Node, Metastasis Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2007; 3: 10671077.

2. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasas S et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphanide, epirubicin, and vincristine regimen in small cell lung cancer: results form a randomized phase III trial with 5 years follow-up.J Clin Oncol 2002; 20: 46654672.

3. Pujol JL, Carestia L, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: 815.

4. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis. European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Lung Cancer 2000; 30: 2326.

5. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 16181624.

6. Spiro SG, James LE, Rudd RM et al. Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: A London Lung Cancer Group Multicenter Randomized Clinical Trials and Metaanalysis. J Clin Oncol 2006; 24: 38233830.

7. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 10571063.

8. Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004700.

9. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 48374845.

10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: 476484.

11. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664672.

12. Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16 (suppl 2): 235239.

13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study. Semin Oncol 1994; 21 (suppl 6): 2330.

14. OBrien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 54415447.

STADIUL IIIA

Boala nerezecabil

RT CHT

RT singur (cazuri selecionate)

Boala rezecabil

Chirurgie RT/ CHT

Chirurgie singur (cazuri selecionate)

Trialuri clinice

(Tratament multimodal

STADIUL IIIB

Boala nerezecabil

CHT + RT

RT (pacieni cu IK redus)

CHT (pacieni cu pleurezie malign)

Boala rezecabil

CHT + RT rezecie chirurgical extins

Trialuri clinice

(Diferite tipuri de fracionare a RT

(Radiosensibilizatori

(Anticorpi monoclonali

(Tratament multimodal

STADIUL IV

RT paliativ

CHT pe baz de sruri de platin

Chirurgie CHT RT (tumori rezecabile, MTS cerebral unic)

Terapie laser endobronic brahiterapie (leziuni obstructive)

Trialuri clinice

(Noi regimuri de CHT

STADIUL I

Chirurgie ( RT adjuvant)

RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)

Trialuri clinice

(CHT adjuvant dup chirurgie

(Chemoprevenie n adjuvan

(Terapie fotodinamic endoscopic

STADIUL II

Chirurgie ( RT adjuvant)

RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)

Trialuri clinice

(CHT neoadjuvant nainte de chirurgie

(CHT adjuvant alte terapii dup chirurgie

(RT adjuvant dup chirurgie

Recommended

View more >